DD293499A5 - Verfahren zur herstellung cyclosporinhaltiger galenischer formulierungen - Google Patents

Abstract

Das arzneimitteltechnologische Verfahren zur Herstellung Cyclosporin enthaltender Arzneiformen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften ist dadurch gekennzeichnet, dasz das Cyclosporin in * geloest und in der Loesung ein hochmolekulares Polysaccharid suspendiert wird. Die Suspension kann auf ein Gemisch aus hochdispersen Siliciumdioxid und weiteren festen galenischen Hilfsstoffen aufgebracht werden.{Cyclosporin; Bioverfuegbarkeit; Verzoegerungsformen; hochmolekulare Polysaccharide; Kapseln; Tabletten; Pellets}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formen schwer resorbierbarer und/oder lipophiler cyclischer Peptide, insbesondere Cyclosporine. Die Erfindung kann in der pharmazeutischen Industrie Anwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die orale Applikation hydrophober und/oder lipophiler Peptide ist mit zahlreichen Problemen behaftet.

Ihre geringe Löslichkeit in Wasser bedingt eine ungenügende Resorption und somit eine ungenügende Bioverfügbarkeit des applizierten Wirkstoffes.

Es wurden deshalb zahlreiche Versuche unternommen, die Bioverfügbarkeit von solchen Problemarzneistoffen zu verbessern.

So wird in der DD-PS 142149 beschrieben Ciclisporin, ein cyclisches Peptid, mit mindestens einer der nachfolgenden Komponenten zu vermischen:

a) einem nichtionischen Ester eines Triglycerides mit einem Polyalkylenglycol

b) einem gesättigten Fettsäuretriglycerid

c) einem Mono-oder Diglycerid.

In der CH-PS 375828 sind ebenfalls zur oralen oder parenteralen Verabreichung galenische Cyclosporin-Kompositionen beschrieben, bei denen Cyclosporin mit einem Träger enthaltend die Bestandteile wie a), b) ein pflanzliches Öl und c) Ethanol vermischt wird. Nach der JP-OS 1280-435 ist eine Dispersion von Cyclosporin in Wasser, die ein Surfactant, wie Glycerinfettsäureester, Sucrosefettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sojabohnenphospholipid oder Propylenglycolfettsäureester enthält, vorgeschlagen worden. Nach der WO 8706463 ist bekannt, daß durch Cyclosporin-Kompositionen mit -3-Fettsäureestern unter Verwendung von Fischöl eine Reduzierung der nephrotoxischen Effekte erzielt werden kann.

Weiterhin wird in der WO-PS 8702 219 beschrieben, Cyclosporin in Form von Tokopherol-Vesikeln zu verabreichen. Die bisher beschriebenen Möglichkeiten zur Herstellung von Cyclosporin-Kompositionen zeichnen sich jedoch noch durch zahlreiche Nachteile aus, wie eine ungenügende Bioverfügbarkeit, Eigenwirkung der zugesetzten Hilfsstoffe, unzureichende Stabilität der Arzneiform und hohe Herstellungskosten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die industriell einfache, kostengünstige Herstellung einer oral applizierbaren Cyclosporin-Arnznaiform mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften und ausreichender Stabilität.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem es möglich ist, hydrophobe, lipophile Peptide, wie Cyclosporine, oral zu verabreichen, so daß diese eine gute Bioverfügbarkeit zeigen und durch langanhaltende Blutspiegelwerte die Eigenschaften von Verzögerungsformen besitzen.

Die Aufgabe wird erfindimgsgemäß dadurch gelöst, daß das cyclische Peptid in Propan-1,2-diol gelöst wird. Dabei wird ein Teil Wirkstoff, insbesondere Cyclosporin A, in 2 bis 8 Teilen Propylenglycol, vorzugsweise in 4 bis 6 Teilen gelöst. Zur Verbesserung der Resorptionseigenschaften und Erzielung einer Wirkungsverzögerung wird in dieser Lösung ein hochmolekulares Polysaccharid, wie Agar, Dextran, Alginsäure, Pektin, vorzugsweise Xanthan, suspendiert. Diese Suspension kann auf feste

galenische Trägerstoffe aufgebracht werden. Vorteilhaft erfolgt dies durch Aufsprühen auf ein Gemisch aus hochdispersem Siliciumdioxid und anderen Trägerstoffen, wie Laktose, Stärkederivate, Zellulosederivate, Calciumhydrogenphosphat. Weitere Zusätze, wie Lösungsvermittler, beispielsweise Partialfettsäureester des Sorbitans, Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, Natriumlaurylsulfat, sind vorteilhaft

Der Wirkstoff kann verabreicht werden in der Formulierung

- als Lösung in Propan-1,2-diol, in der das hochmolekulare Polysaccharid suspendiert ist,

- als Granulat,

- als Tablette oder Kapsel,

- als Pellets.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

25g Cyclosporin werden in 150g Propylenglykol unter Erwärmen gelöst. In der Lösung werden 7,5g Xanthan suspendiert. Die Suspension wird auf 8 )g Suprasil·* aufgesprüht. Das Granulat wird mit 26g Suprasil·* gemischt. Das so erhaltene rieselfähige Granulat wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 2

25g Cyclosporin A werden in 150g Propylenglykol unter Erwärmen gelöst. In der Lösung werden 7,5g Xanthan suspendiert. Die

Suspension wird auf ein Gemisch aus 55g Suprasil® und 75g Heweten® aufgesprüht. Das Granulat wird in Hartgelatinekapseln

abgefüllt.

Beispiel 3

25g Cyclosporin A werden in 100g Propylenglykol unter Erwärmen gelöst. In der Lösung werden 7,5g Xanthan suspendiert. Die Suspension wird auf 5g Suprasil⁹ aufgesprüht. Das Granulat wird mit 94g eines Neutralgranulates aus einem Teil Maisstärke und 4,5 Teilen Calciumhydrogenphosphat und mit 19g Suprasil' gemischt. Das so erhaltene rieselfähige Granulat wird zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 4 Das Granulat wird so hergestellt wie im Ausführungsbeispiel 3. Zusätzlich werden 0,625g Natriumlaurylsulfat untergemischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims (7)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung galenischer Formen für cyclische Peptide, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Propan-1,2-diol gelöst wird, ein hochmolekulares Polysaccharid zugesetzt und alles auf einen üblichen festen galenischen Trägerstoff aufgebracht wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch pekennzeichnet, daß ein Teil des cyclischen Peptides vorzugsweise Cyclosporin A - in 2 bis 8 Teilen, vorzugsweise in 4 bis 6 Teilen des Propan-1,2-diols gelöst wird.
3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Propan-1,2-diollösung solche hochmolekularen Polysaccharide, wie Agar, Dextran, Alginsäure, Pektin, Xanthan suspendiert werden.
4. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension in der Wirbelschicht auf feste Trägerstoffe, wie hochdisperses Siliciumdioxid, Zellulose- oder Stärkederivate und/oder Calciumhydrogenphosphat, aufgesprüht wird oder die Suspension nach dem Knetverfahren mit den anderen Hilfsstoffen vereinigt oder in gleicher Weise zu Pellets verarbeitet wird.
5. 5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat wiederholt mit den Hilfsstoffen nach Anspruch 3 gemischt wird.
6. 6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösung ein geeigneter Lösungsvermittler zugesetzt wird.
7. 7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das fertige Granulat oder die Pellets in Kapseln oder Beuteln abgefüllt oder das Granulat zu Tabletten verpreßt wird.