DE69821984T2 - Zubereitung enthaltend eine molekulardispersion mit erhöhter bioverfügbarkeit - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen mit verstärkter oder verbesserter biologischer Verfügbarkeit für eine neue tricyclische Amidverbindung.
  • WO 97/23478, veröffentlicht am 03. Juli 1997, offenbart tricyclische Amide, welche für die Inhibition von G-Protein-Funktion und zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen nützlich sind. Es wurde festgestellt, dass eine spezielle Verbindung, (+)-4-[4-(8-Chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxamid (Verbindung I)
    Figure 00010001
    (+) -Enantiomer starke Aktivität hinsichtlich der Inhibition der abnormalen Vermehrung von Zellen und hinsichtlich der Inhibition der Farnesylproteintransferase aufwies.
  • WO 97/23478 offenbart, dass Beispiele von geeigneten Zusammensetzungen von dieser Verbindung feste Zusammensetzungen, wie Tabletten und Kapseln, umfassen.
  • Bei der Entwicklung einer festen Dosierungsform, z. B. einer Tablette oder Kapsel, ist beobachtet worden, dass die kristalline Verbindung I eine sehr schlechte biologische Verfügbarkeit aufwies und für eine Formulierung als Tablette oder Kapsel nicht geeignet schien.
  • Die orale biologische Verfügbarkeit von Wirkstoffen kann mit der Dosierungsform des Wirkstoffs variieren. Es ist beispielsweise bekannt, dass Dosierungsformen in Form einer Lösung und Suspensionen im allgemeinen eine höhere biologische Verfügbarkeit bedingen als Kapseln oder Tabletten (siehe Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monographie 185, Kapitel 5, Seite 57 (1986) und J. G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage (1990)). Tabletten und Kapseln sind jedoch angenehmere Dosierungsformen und es wäre vorzuziehen, über eine Dosierungsform eines Wirkstoffs in Form einer Tablette oder Kapsel, welche vergleichbare biologische Verfügbarkeit wie jene einer Lösung oder Suspension aufweist, zu verfügen.
  • Eine Formulierung von Verbindung I, welche eine verbesserte biologische Verfügbarkeit der Verbindung ermöglicht, wäre ein willkommener Beitrag zu diesem Fachgebiet. Eine Formulierung der obigen Verbindung, die in einer Tabletten- oder Kapselform, die eine größere biologische Verfügbarkeit oder vergleichbar mit jener einer Suspension aufweist, hergestellt werden kann, wäre ebenfalls ein willkommener Beitrag zu diesem Fachgebiet. Die Erfindung liefert diese Beiträge zu diesem Fachgebiet. Dementsprechend überwindet diese Erfindung das Problem der Überführung von Wirkstoffen, die eine sehr geringe biologische Verfügbarkeit aufweisen, in eine biologisch besser verfügbare Form.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Formulierung bereit, umfassend von 15 bis 60% einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    (+)-Enantiomer (I), worin die Verbindung der Formel I in Form einer molekularen Dispersion vorliegt, in der die Verbindung molekular in einer Polymermatrix dispergiert ist und in der das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist und das Verhältnis der Verbindung der Formel I zu dem Polymer von 1 : 0,5 bis 1 : 4 beträgt.
  • Diese Erfindung stellt auch feste Dosierungsformen bereit, welche die oben beschriebene molekulare Dispersion umfassen. Feste Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln und kaubare Tabletten. Mit der molekularen Dispersion können bekannte Arzneimittelträger oder Vehikel gemischt werden, um die gewünschte Dosierungsform bereitzustellen. Beispielsweise kann eine Kapsel die molekulare Dispersion gemischt mit (a) einem Aufschlussmittel und einem Schmiermittel oder (b) einem Aufschlussmittel, einem Schmiermittel und einem Tensid enthalten. Eine Tablette kann die molekulare Dispersion gemischt mit wenigstens einem Aufschlussmittel, einem Schmiermittel, einem Tensid und einem Gleitmittel enthalten. Die kaubare Tablette kann die molekulare Dispersion gemischt mit einem Füllmaterial ("bulking agent"), einem Schmiermittel und, sofern gewünscht, einem zusätzlichen Süßungsmittel (wie einem künstlichen Süßstoff) und geeigneten Geschmack- oder Aromastoffen enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindung der Formel I ist eine tricyclische Amidverbindung, die in WO 97/23478, veröffentlicht am 03. Juli 1997, beschrieben worden ist.
  • Eine Bezugnahme auf die "Verbindung der Formel I" umfasst auch eine Bezugnahme auf die Enantiomere der Verbindung.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "molekular dispergiert" oder "molekulare Dispersion" auf einen Zustand, in welchem: (a) die Verbindung (I) in einer im wesentlichen amorphen Form vorliegt und in einer Polymermatrix dispergiert ist (auch bekannt als eine "feste Lösung") oder (b) die Verbindung (I) in kristalliner Form vorliegt und in einer Polymermatrix dispergiert ist, wobei die Kristalle so fein sind, dass sie durch eine Röntgenbeugungsanalyse nicht detektiert werden können.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "im wesentlichen amorph" auf einen Zustand, in welchem mehr als 90% der Verbindung (I) in amorpher Form vorliegen.
  • Wenn die molekulare Dispersion eine Dispersion der Verbindung (I) in im wesentlichen amorpher Form ist, können solche molekularen Dispersionen hergestellt werden, indem die Verbindung und ein Polymer in einem geeigneten organischen Lösemittel oder einer Mischung von organischen Lösemitteln gelöst werden und das Lösemittel dann entfernt wird, um eine molekulare Dispersion zu erzeugen. Die auf diese Weise gebildeten molekularen Dispersionen sind derart, dass Verbindung (I) in im wesentlichen amorpher Form vorliegt und homogen in der Polymermatrix dispergiert ist. Das Polymer ist vorzugsweise ein wasserlösliches Polymer. Wenn in Wasser unlösliche Polymere anstelle von wasserlöslichen Polymeren eingesetzt werden, haben die resultierenden molekularen Dispersionen eine verbesserte biologische Verfügbarkeit, werden aber ein zeitlich länger andauerndes Freisetzungsprofil zeigen.
  • Alternativ können die molekularen Dispersionen hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel (I) in einem organischen Lösemittel, in dem eine Polymermatrix quellen wird, anstelle das Polymer zu lösen, gelöst wird. Die Polymermatrix wird die Wirkstofflösung absorbieren, was die Verbindung (I) nach nachfolgender Verdampfung des Lösemittels in einen feinen kristallinen oder amorphen Zustand dispergiert innerhalb der Matrix überführen wird.
  • Die Herstellung von festen Lösungen ausgehend von löslichen Polymeren ist in diesem Fachgebiet wohlbekannt – siehe beispielsweise Seite 173 in "Kollidon – polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry" (Kollidon – Polyvinylpyrrolidon für die pharmazeutische Industrie) von der BASF. Die Herstellung von festen Lösungen ausgehend von unlöslichen Polymermatrices ist ebenfalls in diesem Fachgebiet bekannt und solche Herstellungsverfahren sind ähnlich zu jenen für eine Beladung von vernetzten Hydrogelen mit Arzneimitteln – siehe beispielsweise U.S. 4,624,848 und Lee, P. I., Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices, Journal of Controlled Release, Band II, Seiten 277 bis 288 (1985).
  • Alle der vorangegangenen Polymere sind in diesem Fachgebiet wohlbekannt.
  • Polyvinylpyrrolidon repräsentiert Polymere von 1-Vinyl-2-pyrrolidon. Es ist kommerziell als Povidone oder Kollidon mit einem Gewichtsmittel, welches von 12000 bis 150000 reicht, erhältlich. Im allgemeinen hat das verwendete Polyvinylpyrrolidon ein Gewichtsmittel im Bereich von 7000 bis 54000, wobei 28000 bis 54000 bevorzugt ist und 29000 bis 44000 mehr bevorzugt ist.
  • Das Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zu dem Polymer beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 3 und am meisten bevorzugt ungefähr 1 : 1.
  • Wenn die molekularen Dispersionen der Erfindung hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel I und das Polymer in einem organischen Lösemittel oder einer Mischung von organischen Lösemitteln gelöst werden, umfassen geeignete organische Lösemittel Methylenchlorid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon.
  • Das Lösemittel kann durch herkömmliche Mittel oder Maßnahmen entfernt werden: z. B. Verdampfung des Lösemittels unter einem Abzug; Verwendung eines Zweiwalzentrockners oder Sprühtrockners oder eines überkritischen Fluidextraktionsverfahrens.
  • Die die molekulare Dispersion umfassende Zusammensetzung kann gegebenenfalls des weiteren Arzneimittelträger oder Vehikel, welche aus: Aufschlussmitteln, Schmiermitteln, Tensiden, Gleitmitteln, künstlichen Süßstoffen, Füllmaterialien ("bulking agents"), Färbemitteln und einem oder mehreren Geschmack- oder Aromastoffen ausgewählt werden, umfassen.
  • Wie angegeben, liegt die Verbindung I in den Formulierungen (Tabletten, Kapseln oder Pulver) in einem Anteil von 15 bis 60% vor.
  • Im allgemeinen kann die die molekulare Dispersion umfassende Zusammensetzung gegebenenfalls des weiteren umfassen: 5 bis 40 Gew.-% von einem oder mehreren Aufschlussmitteln, 0,1 bis 1 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln, 3 bis 15 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden, 0,1 bis 5 Gew.-% von einem oder mehreren Gleitmitteln, 0,1 bis 1 Gew.-% von einem oder meh reren künstlichen Süßstoffen, 25 bis 75 Gew.-% von einem oder mehreren Füllmaterialien, 0,1 bis 1 Gew.-% von einem oder mehreren Farbstoffen (Färbemitteln) und/oder 0,1 bis 1 Gew.-% von einem oder mehreren Geschmack- oder Aromastoffen (Aromatisierungsmittel).
  • Geeignete Aufschlussmittel werden ausgewählt aus: Natriumcroscarmellose (ein vernetztes Polymer von Natriumcarboxymethylcellulose, siehe NF XVII, Seite 1922 (1990)), Crospovidon, Stärke NF; Natriumpolyacrilin oder Kalium- und Natriumstärkeglycolat. Die Aufschlussmittel werden vorzugsweise aus Natriumcroscarmellose oder Crospovidon ausgewählt. In Zusammensetzungen für Kapseln wird vorzugsweise Natriumcroscarmellose als Aufschlussmittel verwendet. In verdichtbaren Tabletten wird vorzugsweise Crospovidon als Aufschlussmittel verwendet. Die Fachleute auf diesem Gebiet werden verstehen, dass es wünschenswert ist, dass verdichtbare Tabletten innerhalb von 30 min zerfallen; dementsprechend führt das verwendete Aufschlussmittel vorzugsweise zu dem Zerfall der Tablette innerhalb von 30 min. Es ist festgestellt worden, dass Aufschlussmittel, wie Natriumcroscarmellose und Crospovidon, die in Mengen von weniger als 30 Gew.-% verwendet werden, keine Tabletten erzeugten, die innerhalb von 30 min zerfielen. Es wird angenommen, dass deutlich höhere Mengen von solchen Aufschlussmitteln zu einer Tablette führen würden, welche innerhalb von 30 min zerfällt.
  • Geeignete Schmiermittel umfassen Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierte pflanzliche Öle und dergleichen. Es wird vorzugsweise Magnesiumstearat verwendet.
  • Geeignete Tenside umfassen Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, wie Pluronic® F-68 (Poloxamer 188), Pluronic® F87 (Poloxamer 237), Pluronic® F108 (Poloxamer 338), Pluronic® F127 (Poloxamer 407) und dergleichen. Es wird vorzugsweise Pluronic® F-68 verwendet. Gemäß dem Technical Bulletin der BASF Corporation (1995) ist Pluronic® eine eingetragene Marke für Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid, welche durch die chemische Struktur HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH repräsentiert werden, in der für: (a) Pluronic® F-68 a 80 ist und b 27 ist; (b) Pluronic® F87 a 64 ist und b 37 ist; (c) Pluronic® F-108 a 141 ist und b 44 ist; und Pluronic® F127 a 101 ist und b 56 ist. Die durchschnittlichen Molekulargewichte von diesen Blockcopolymeren betragen 8400, 7700, 14600 und 12600 für Pluronic® F-68, Pluronic® F-87, Pluronic® F108 bzw. Pluronic® F127.
  • Geeignete Gleitmittel umfassen Siliciumdioxid und Talkum. Es wird vorzugsweise Siliciumdioxid verwendet.
  • Geeignete Füllmaterialien ("bulking agents") umfassen Xylitol, Mannitol, verdichtbare Zucker, Lactose und mikrokristalline Cellulosen. Für kaubare Tabletten wird vorzugsweise Xylitol verwendet.
  • Geeignete künstliche Süßstoffe umfassen Saccharin, Cyclamate und Aspartam.
  • Sofern gewünscht, können bekannte Geschmack- oder Aromastoffe und bekannte FD & C-Färbemittel zu der Zusammensetzung hinzugesetzt werden.
  • Die die molekulare Dispersion umfassende Zusammensetzung kann in festen Dosierungsformen hergestellt werden. Feste Dosierungsformen umfassen Kapseln (z. B. Weichgelatinekapseln und Hartgelatinekapseln), Tabletten (einschließlich beispielsweise überzogenen Tableten, mit Gel überzogenen Tabletten und enterischen überzogenen Tabletten) und kaubare Tabletten. Diese Dosierungsformen können durch Methoden, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind – siehe beispielsweise Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Auflage, Lea & Febiger, Philadelphia, Seiten 321–344 und Seiten 389–404 (1976), hergestellt werden.
  • Für Kapsel-Dosierungsformen umfasst die die molekulare Dispersion umfassende Zusammensetzung im allgemeinen des weiteren Aufschlussmittel, Schmiermittel und gegebenenfalls Tenside. Dementsprechend kann eine Zusammensetzung für eine Verwendung in Kapseln 65 bis 90 Gew.-% der molekularen Dispersion, 5 bis 20 Gew.-% von einem oder mehreren Aufschlussmitteln, 0,2 bis 1 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln, 1–3% Gleitmittel und gegebenenfalls 3 bis 15 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden umfassen.
  • Eine Zusammensetzung für eine Verwendung in einer Kapsel-Dosierungsform umfasst beispielsweise: 80 bis 85 Gew.-% der molekularen Dispersion, 5 bis 10 Gew.-% von einem oder mehreren Aufschlussmitteln, 0,5 bis 1 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln, 0,5 bis 1,5% Gleitmittel und 3 bis 10% Tensid.
  • Ein anderes Beispiel einer Zusammensetzung für eine Verwendung in einer Kapsel-Dosierungsform ist eine Zusammensetzung, welche 70 bis 85 Gew.-% der molekularen Dispersion, 5 bis 20 Gew.-% von einem oder mehreren Aufschlussmitteln, 0,3 bis 1 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln und 5 bis 15 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden und 1–3% Gleitmittel umfasst. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen für Kapsel-Dosierungsformen die molekulare Dispersion, ein Aufschlussmittel, ein Schmiermittel, ein Gleitmittel und gegebenenfalls ein Tensid. In Kapsel-Zusammensetzungen ist das Aufschlussmittel vorzugsweise Natriumcroscarmellose.
  • Für eine verdichtbare Tabletten-Dosierungsform enthält die die molekulare Dispersion umfassende Zusammensetzung im allgemeinen des weiteren Aufschlussmittel, Schmiermittel, Tenside und Gleit mittel. Dementsprechend kann eine Zusammensetzung für eine Verwendung in verdichtbaren Tabletten 50 bis 75 Gew.-% der molekularen Dispersion, 20 bis 45 Gew.-% von einem oder mehreren Aufschlussmitteln, wobei 28 bis 35 Gew.-% von einem oder mehreren Aufschlussmitteln bevorzugt sind, 0,2 bis 1 Gew.-% von einem oder mehreren Schmiermitteln, 4 bis 10 Gew.-% von einem oder mehreren Tensiden und 0,2 bis 0,6 Gew.-% von einem oder mehreren Gleitmitteln umfassen. Das Aufschlussmittel ist vorzugsweise Crospovidon. Mehr bevorzugt ist das Aufschlussmittel Crospovidon in einer Menge von 8 bis 40 Gew.-%. Am meisten bevorzugt ist das Aufschlussmittel Crospovidon in einer Menge von 25 bis 35 Gew.-% und ein anderes Aufschlussmittel (vorzugsweise Natriumcroscarmellose) wird in Mengen von 8 bis 25 Gew.-% verwendet.
  • Bei einer Verwendung als Aufschlussmittel weist das Crospovidon im allgemeinen eine Teilchengröße von 20 μM bis 250 μM, wobei 50 μM bis 250 μM bevorzugt ist, auf.
  • Zusätzlich zu dem Aufschlussmittel umfasst die verdichtbare Tablette vorzugsweise auch ein Schmiermittel, ein Tensid und ein Gleitmittel.
  • Für kaubare Tabletten umfasst die Zusammensetzung im allgemeinen 20 bis 50 Gew.-% der molekularen Dispersion, 78 bis 98 Gew.-% eines Füllmaterials (z. B. eines Zuckers, wie Xylitol) und 0,2 bis 1 Gew.-% eines Schmiermittels, gegebenenfalls ungefähr 0,2 bis 1 Gew.-% eines künstlichen Süßstoffs (z. B. Natriumsaccharin oder Aspartam) und gegebenenfalls 0,2 bis 1 Gew.-% eines Färbemittels.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung für Tabletten umfasst: (1) ungefähr 58,8 Gew.-% einer molekularen Dispersion, umfassend (a) eine Verbindung der Formel I und (b) Povidone, wobei das Verhältnis von der Verbindung zu dem Polymer ungefähr 1 : 1 beträgt; (2) ungefähr 32,6 Gew.-% Natriumcroscarmellose (Aufschlussmittel); (3) oder ungefähr 32,6 Gew.-% Crospovidin (Aufschlussmittel); (4) ungefähr 0,3 Gew.-% Magnesiumstearat (Schmiermittel); (5) ungefähr 7,4 Gew.-% Pluronic® F-68 (Tensid); und ungefähr 0,9 Gew.-% Siliciumdioxid (Gleitmittel). Mehr bevorzugt weist das Povidone ein Molekulargewicht von 29000 bis 44000 auf. Eine bevorzugte Zusammensetzung ist in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht.
  • DOSIERUNGSPROTOKOLL FÜR AFFEN
  • Die zu testende Formulierung wurde oral an männliche Cynomolgus-Affen in einer einzelnen Dosis (PO, einmalig) verabreicht. Die Anzahl von Affen für jeden Test wird durch den Buchstaben "N", gefolgt von einem Gleichheitszeichen und einer Zahl angegeben. Dementsprechend bedeutet "(N = 6)", dass die Formulierung an sechs Affen verabreicht worden ist. Die gesamte verabreichte Menge der Verbindung der Formel I betrug 100 oder 200 mg, gegeben als eine Kapsel oder Tablette, welche jeweils 100 oder 200 mg enthält. Die verabreichte Dosis (Tablette, Kapsel oder Kontrollsuspension) wurde langsam mit 10 ml Wasser heruntergespült. Blutproben wurden nach 15, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h und 48 h in heparinisierte Spritzen abgenommen. Plasma für eine Analyse wurde durch Zentrifugation bei 4°C erhalten. Plasmaproben (eine pro Zeitpunkt) wurden aufgeteilt und bei –20°C bis zur Bestimmung, wie nachfolgend beschrieben, aufbewahrt.
  • Die zu testenden Affen wurden mit zwei Keksen am Morgen an dem Tag der Arzneimittelverabreichung gefüttert.
  • Affen, die fasten mussten, erhielten keinerlei Futter über Nacht vor der Arzneimittelverabreichung und wurden nach dem Zeitpunkt 4 h nach der Arzneimittelverabreichung normal gefüttert.
  • ASSAY AUF BIOLOGISCHE VERFÜGBARKEIT
  • Proben von Affenplasma wurden in ausgewählten Zeitabständen gesammelt. Das Plasma wurde durch eine Hochdruckflüssigkeitschromatographen (HPLC)-Prozedur mit Ultraviolett-Detektion analysiert. Die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve, 0–72 h)-Werte wurden unter Verwendung von Standardprozeduren berechnet, um die relative biologische Verfügbarkeit der Verbindung in den getesteten Formulierungen zu bestimmen. Je höher der AUC-Wert ist, um so höher ist die biologische Verfügbarkeit.
  • Eine Suspension der Verbindung der Formel I wurde als Kontrolle verwendet. Die Kontrolle wurde durch Suspendieren von ausreichend Verbindung der Formel I in Methylcellulose-Lösung, so dass eine Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht der Affen bereitgestellt wurde, hergestellt. Die 0,4%-ige Methylcellulose-Lösung wurde hergestellt, indem 4 g Methylcellulose zu einem Liter destilliertem Wasser hinzugesetzt wurden und bei ungefähr 80°C ungefähr 1½ h unter Rühren erwärmt wurde.
  • Die Ergebnisse des Assays auf biologische Verfügbarkeit sind als prozentuale relative biologische Verfügbarkeit (AUC-Verhältnis) verglichen mit einer amorphen Suspension von Verbindung I in 0,4 Methylcellulose-Lösung angegeben.
  • BEISPIEL 1 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00120001
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in Methylenchlorid gelöst. Das Lösemittel wurde unter einem Abzug ver dampft und der Rückstand wurde dann unter einem geeigneten Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 2 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00140001
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in Methylenchlorid gelöst. Das Lösemittel wurde unter einem Abzug verdampft und der Rückstand wurde dann unter einem geeigneten Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 3 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00140002
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in Methylenchlorid gelöst. Das Lösemittel wurde unter einem Abzug verdampft und der Rückstand wurde dann unter einem geeigneten Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 4 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00150001
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol gelöst. Das Lösemittel wurde unter einem Abzug verdampft und der Rückstand wurde dann unter einem geeigneten Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 5 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00150002
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol gelöst. Das Lösemittel wurde unter einem Abzug verdampft und der Rückstand wurde dann unter einem geeigneten Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 6 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00160001
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol gelöst. Das Lösemittel wurde unter einem Abzug verdampft und der Rückstand wurde dann unter einem geeigneten Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 7 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00160002
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in Methylenchlorid gelöst. Das Lösemittel wurde unter Verwendung eines Zweiwalzentrockners entfernt. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 8 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00170001
  • Die kristalline Verbindung I und das Povidone wurden in Methylenchlorid gelöst. Das Lösemittel wurde unter Verwendung eines geeigneten Vakuum-Zweiwalzentrockners entfernt. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung einer molekularen Dispersion
  • Die Lösung aus Beispiel 7 wurde unter Verwendung eines geeigneten Lösemittelsprühtrockners getrocknet.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung einer molekularen Dispersion
  • Die Lösung aus Beispiel 8 wurde unter Verwendung eines geeigneten Lösemittelsprühtrockners getrocknet.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung einer molekularen Dispersion
  • Die Lösung aus Beispiel 6 wurde unter Verwendung eines geeigneten Lösemittelsprühtrockners getrocknet.
  • BEISPIEL 12 Kapselformulierung
    Figure 00180001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 1, das Pluronic, die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die Mischung wurde in hartschalige Gelatinekapseln der Größe Nr. 0 verkapselt.
  • BEISPIEL 13 Kapselformulierung
    Figure 00180002
  • Figure 00190001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 6, das Pluronic, die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die Mischung wurde in hartschalige Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 verkapselt.
  • BEISPIEL 14 Kapselformulierung
    Figure 00190002
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 6, das Pluronic, die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die Mischung wurde in hartschalige Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 verkapselt.
  • BEISPIEL 15 Kapselformulierung
    Figure 00200001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 6, das Pluronic, die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die Mischung wurde in hartschalige Gelatinekapseln der Größe Nr. 0 verkapselt.
  • BEISPIEL 16 Tablettenformulierung
    Figure 00210001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 4, das Pluronic, die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde dann unter Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verdichtet.
  • BEISPIEL 17 Tablettenformulierung
    Figure 00210002
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 5, das Pluronic, das Crospovidon und die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde dann unter Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verdichtet.
  • BEISPIEL 18 Tablettenformulierung
    Figure 00220001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 6, das Pluronic, das Crospovidon und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde dann unter Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verdichtet.
  • BEISPIEL 19 Tablettenformulierung
    Figure 00230001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 6, das Pluronic, die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde dann unter Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verdichtet.
  • BEISPIEL 20 und 21 Kapselformulierung
    Figure 00240001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion aus Beispiel 9, Siliciumdioxid(1) und Magnesiumstearat(2) in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Die Mischung wird unter Verwendung einer geeigneten Walze verdichtet verdichtet und unter Verwendung einer geeigneten Mühle, welche mit einem 30 mesh-Sieb ausgestattet ist, gemahlen. Natriumcroscarmellose, Pluronic F68 und Siliciumdioxid(3) werden zu der gemahlenen Mischung hinzugesetzt und 10 min weiter gemischt. Aus dem Magnesiumstearat(4) und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") hergestellt. Die Vormischung wurde zu dem Rest der Mischung hinzugesetzt und 5 min gemischt. Die Mischung wurde in hartschalige Gelatinekapseln verkapselt.
  • BEISPIEL 22 und 23 Kapselformulierung
    Figure 00250001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion aus Beispiel 11, Siliciumdioxid(1) und Magnesiumstearat(2) in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Die Mischung wird unter Verwendung eines geeigneten Walzenverdichtungsgeräts verdichtet und unter Verwendung einer geeigneten Mühle, welche mit einem 30 mesh-Sieb ausgestattet ist, gemahlen. Natriumcroscarmellose, Pluronic F68 und Siliciumdioxid(3) werden zu der gemahlenen Mischung hinzugesetzt und 10 min weiter gemischt. Aus dem Magnesiumstearat(4) und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu dem Rest der Mischung hinzugesetzt und 5 min gemischt. Die Mischung wurde in hartschalige Gelatinekapseln verkapselt.
  • BEISPIEL 24 und 25 Kaubare Tablette
    Figure 00260001
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion aus Beispiel 11, Xylitol in einem geeigneten Mischer 10 min mischen. Eine Vormischung ("premix") aus Geschmackstoff, Farbe und einem Teil der Mischung herstellen, durch ein 30 mesh-Sieb sieben. Die Vormischung zu dem Rest der Mischung hinzugeben und weitere 10 min mischen. Eine Vormischung aus dem Anteil der obigen Mischung und Magnesiumstearat herstellen. Durch ein 30 mesh-Sieb sieben. Die Vormischung zu dem Rest der Mischung hinzugeben und 5 min mischen. Die resultierende Mischung unter Verwendung einer Tablettiermaschine zu Tabletten verdichtet.
  • BEISPIEL 26 Herstellung einer molekularen Dispersion
    Figure 00270001
  • Die kristalline Verbindung I und das Polyethylenglycol 8000 wurden in Methylenchlorid gelöst und das Lösemittel wurde unter dem Abzug entfernt und dann wurde der Rückstand unter einem geeigneten Vakuum weiter getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch Mahlen zu feinen Teilchen zerkleinert. Das Pulver wurde dann durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt. Es wurde durch Röntgenanalyse festgestellt, dass das Pulver amorph war.
  • BEISPIEL 27 Kapselformulierung
    Figure 00270002
  • VERFAHREN
  • Die molekulare Dispersion von Beispiel 26, das Pluronic F68, die Natriumcroscarmellose und das Siliciumdioxid wurden in einem geeigneten Mischer 10 min gemischt. Aus dem Magnesiumstearat und einem gleichen Anteil der Mischung wurde eine Vormischung ("premix") gebildet. Die Vormischung wurde zu der Mischung hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde weitere 5 min gemischt. Die Mischung wurde in hartschalige Gelatinekapseln der Größe Nr. 0 verkapselt.
  • Die biologische Verfügbarkeit der Verbindung der Formel I war extrem schlecht und die Entwicklung einer festen Dosierungsform durch Verwendung von herkömmlichen Arzneimittelträgern oder Vehikeln war nicht erfolgreich. Es wurden Formulierungen, die die molekularen Dispersionen dieser Erfindung enthalten, hergestellt und mit einer Kontrollzusammensetzung, welche aus einer Suspension der Verbindung der Formel I bestand, verglichen.
  • Die relative biologische Verfügbarkeit von Suspensionen der kristallinen Form der Verbindung I wurde ermittelt und mit einer Suspension der amorphen Form von Verbindung I sowohl bei fastenden als auch gefütterten Cynomolgus-Affen verglichen.
  • Die relative biologische Verfügbarkeit von Suspensionen, welche die kristalline Verbindung I enthalten, betrug 1,3% der AUC und 2,7% der Cmax der Suspensionen, welche die amorphe Form von Verbindung I enthielten. Bei gefütterten Affen betrug die relative biologische Verfügbarkeit von Suspensionen der kristallinen Verbindung I 3,6% der AUC und 5,2% der C max von Suspensionen, welche die amorphe Form von Verbindung I enthielten.
  • Die relative biologische Verfügbarkeit von Formulierungen, welche molekulare Dispersionen dieser Erfindung enthalten, wurde bei gefütterten Affen im Vergleich zu Suspensionen, welche die amorphe Verbindung I enthielten, bestimmt.
    Formulierungsbeispiel Biologische Verfügbarkeit %
    Nr. 12 82
    Nr. 13 70
    Nr. 15 87
    Nr. 16 65
    Nr. 17 59
    Nr. 18 58
    Nr. 19 58

Claims (8)

  1. Pharmazeutische Formulierung, umfassend von 15 bis 60 einer Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    (+)-Enantiomer (I), worin die Verbindung der Formel (I) in Form einer molekularen Dispersion vorliegt, in der die Verbindung molekular in einer Polymermatrix dispergiert ist und in der das Polymer Polyvinylpyrrolidon ist und das Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zu dem Polymer von 1 : 0,5 bis 1 : 4 beträgt.
  2. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, in der das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer von 1 : 1 bis 1 3 beträgt.
  3. Pharmazeutische Formulierung des Anspruchs 3, in der das Verhältnis der Verbindung zu dem Polymer etwa 1 : 1 ist.
  4. Formulierung gemäß Anspruch 1 in Form einer Tablette, umfassend: (A) 50 bis 75 Gew.-% der molekularen Dispersion; (B) 5 bis 40 Gew.-% eines Aufschlußmittels; (C) 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmiermittels; (D) 3 bis 15 Gew.-% eines Tensides; und (E) 0,1 bis 1 Gew.-% eines Gleitmittels.
  5. Formulierung gemäß Anspruch 1 in Form einer Kapsel, umfassend: (A) 65 bis 90 Gew.-% der molekularen Dispersion; (B) 5 bis 20 Gew.-% eines Aufschlußmittels; (C) 0,2 bis 1 Gew.-% eines Schmiermittels; (D) 3 bis 15 Gew.-% eines Tensides; und (E) 1 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels.
  6. Formulierung gemäß Anspruch 1, in der die molekulare Dispersion eine Verbindung der Formel (I) und Polyvinylpyrrolidon in einem Verhältnis von 1 : 1 umfasst.
  7. Formulierung gemäß Anspruch 6, umfassend die folgenden Bestandteile: Bestandteil % Zusammensetzung Molekulare Dispersion umfassend die Verbindung der Formel I und Polyvinylpyrrolidon in einem Verhältnis von 1 : 1 80 Pluronic F68 NF 10 Natriumcroscarmellose NF 8 Siliciumdioxid NF 1,5 Magnesiumstearat NF 0,5
  8. Formulierung gemäß Anspruch 7 in Form einer Kapsel, welche die folgende Zusammensetzung aufweist: Bestandteil mg/Kapsel Molekulare Dispersion umfassend die Verbindung der Formel I und Polyvinylpyrrolidon in einem Verhältnis von 1 : 1 200 Pluronic F68 NF 25 Natriumcroscarmellose NF 20 Siliciumdioxid NF 3,75 Magnesiumstearat NF 1,25
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