HU229052B1 - Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability - Google Patents

Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability Download PDF

Info

Publication number
HU229052B1
HU229052B1 HU0100850A HUP0100850A HU229052B1 HU 229052 B1 HU229052 B1 HU 229052B1 HU 0100850 A HU0100850 A HU 0100850A HU P0100850 A HUP0100850 A HU P0100850A HU 229052 B1 HU229052 B1 HU 229052B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
compound
molecular dispersion
composition
formula
Prior art date
Application number
HU0100850A
Other languages
English (en)
Inventor
Surendra A Sangekar
Ping I Lee
Amin A Nomeir
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HUP0100850A2 publication Critical patent/HUP0100850A2/hu
Publication of HUP0100850A3 publication Critical patent/HUP0100850A3/hu
Publication of HU229052B1 publication Critical patent/HU229052B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A .találmány tárgyát egy áj triclklikus amidvegyület fokozott vagy javított biológiai hasznosulássá készítményei képezik.
A WO 97/23478 számú szabadalmi iratban ismertetnek olyan triciklikos amidokat, amelyek alkalmasak a G-protein funkció gátlására és a sejtburjánzásos betegségek kezelésére.
Sgy speciális vegyületröl, a (+)-4-(2-[4-(3#18~dibr6m~6,11™dihidro~8-klör-5H.~benzo[5,6]oiklohepta[1, 2-b]piridin-ll-il5-1-piperidinil] ~2~oxo-et.il} ~l~piperidink.arboxamid.r61 as:
képletü vegyületröl azt találták# hogy hatásos aktivitással rendelkezik sejtek abnormális növekedésének gátlására éa a farnezil-protein-transzferáz gátlására.
A WO 97/23478 számú szabadalmi iratban közük# hogy e vegyület alkalmas készítményeinek példái közé tartoznak a szilárd készítmények, igy a tabletták és kapszulák.
A szilárd adagolási forma# így a tabletta vagy kapszula kidolgozásakor azt észlelték# hogy az (I.) képletö vegyületnek naAAA gyón csekély a biológiai hasznosulása (bioavaiiability), és nem tűnt alkalmasnak tabletta vagy kapszula kifejlesztésére.
A hatóanyag·vegyületek orális biológiai hasznosulása változhat az aktiv vegyüiet adagolási formájával. így például ismeretes, hogy az oldatos adagolási formák és a szuszpenziők általában nagyobb biológiai hasznosulást eredményezhetnek, mint a kapszulák vagy tabletták [lásd Pharmacokinetícs Process and Máthematics, ÁCS Monograph 185, Chapter 5, page 5? (1986) , és J.G.
Nairn, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 edition (1990)]. A tabletták és kapszulák azonban kényelmesebb adagolási formák és előnyös volna a hatóanyag-vegyületek olyan tabletta vagy kapszula adagolási formájával rendelkezni, amelynek az oldathoz vagy szuszpenzíóhoz hasonló biológiai hasznosulása van.
Az (I) képietü vegyüietnek egy olyan készítménye, amely a vegyüiet fokozott biológiai hasznosulását szolgáltatná, a szakterülethez való örvendetes hozzájárulás volna. A fenti vegyülétnek egy olyan tabletta vagy kapszula formában készíthető formuláciőja, amelynek a biológiai hasznosulása a szuszpenziöénái nagyobb vagy ahhoz hasonló, szintén örvendetes hozzájárulás volna a szakterülethez. Ez a találmány rendelkezésre bocsátja a szakterülethez való ezeket a hozzájárulásokat. így, ez a találmány kiküszöböli a nagyon alacsony biológiai hasznosulású hatóanyag-vegyüiet nagyobb biológiai hasznosulású formába való vitelének problémái át.
A találmány rendelkezésre bocsát egy olyan gyógyszer formuládét, amely tartalmas 15-60 % mennyiségben * ft ft ftftftft ftft Xft ftftftft ftft ftft
XX X X ft ft ft ** ft ft ^ftftftft ft ftft ftftftft ft ft ft ft ftft ft X ftft ft X ftft* ftft ftft ftft ftX ftft *ft
képlető vegyületet, amelybén a vegyület egy olyan .molekuláris diszperzió formájában van jelen, amelyben a vegyület egy polimer mátrixban, molekulárisán diszpergált, ahol a polimer a polí(vinil-pirrolidon), és a vegyület és a polimer aránya 1:0,5 és 1:4 között van.
A találmány ugyancsak rendelkezésre bocsátja a. fent leírt molekuláris diszperziót tartalmazó szilárd adagolási formákat. A szilárd adagolási formák közé tartoznak a tabletták, kapszulák és rágható tabletták. A kívánt adagolási forma készítéséhez inért segédanyagokat keverhetünk össze a molekuláris diszperzióval. így például egy kapszula tartalmazhatja a molekuláris diszperziót Összekeverve (a) egy szétesést elősegítő anyaggal és egy sikosítószerrel, vagy (b) egy szétesést elősegítő anyaggal, egy sikosítószerrel és egy felületaktív anyaggal. Egy tabletta tartalmazhatja a molekuláris diszperziót elkeverve legalább egy szétesést elősegítő anyaggal, egy sikosítószerrel, egy felületaktív anyaggal és egy síklatóval< A rágható tabletta tartalmazhatja a molekuláris diszperziót, összekeverve egy tömegnövelő ágenssel, egy sikosítószerrel és, kívánt esetben, továbbá egy
70.5-7a/’SS:
φ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ -φ φφ φ φ φ φ ·$ φφ φφ φφ édesítőszerrel (így egy mesterséges édesítőszerrel)' és alkalmas faanyagokkal.
Az (X) képletö vegyület a WO 97/23476 számú szabadalmi iratban ismertetett tríciklusos emidvegyület.
Az „(X) képletö vegyületre* való hivatkozás vonatkozik a vegyület enantiomerjelre is,
A „molekulárison diszpergált vagy „molekuláris diszperzió kifejezések az itt használt értelemben olyan állapotot jelentenek, amelyben: (a) az (X) képletű vegyület lényegileg amorf formában és polimer mátrixban diszpergélva van (amely állapot „szilárd oldatként le ismert); vagy (b) az (1) képleté vegyület kristályos formában van# polimer mátrixban diszpérgálva# ahol a kristályok olyan, finomak# hogy rőntgendíffrakciós vizsgálattal nem detektálhaték.
A „lényegileg amorf kifejezés az itt használt érdelemben olyan állapotot jelent# amelyben as (I) képletű vegyöletnek több mint 90 %-a amorf formában van.
Amennyiben a molekuláris diszperzió a lényegileg amorf forrná jö (1) képletö vegyület diszperzióié, úgy es ilyen molekuláris diszperziót úgy készíthetjük# hegy a vegyöietet és egy polimert feloldunk megfelelő szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében# és azután az oldószert eltávolítjuk# hogy igy molekuláris diszperziót kapjunk. Az ilyen módon képezett molekuláris diszperziók olyanok# amelyekben az (!) képletű vegyület lényegileg amorf formában van és a polimer mátrixban homogénen van diszpérgálva. A polimer előnyösen valamely vizoldható polimer. Amennyiben vizoldható polimerek helyett vízben oldhatatlan poli'wn/sz marékét alkalmazunk# úgy as így keletkező molekuláris diszperzióknak fokozott a biológiai hasznosulása, de a hatóanyag hosszabb ideig tartó felszabadulási profilját mutatja.
Más módszer szerint a molekuláris diszperziókat úgy is elkészíthetjük# hogy az (I) képletö vegyületet olyan szerves oldószerben oldjuk, amely a polimer mátrixot oldás helyett duzzasztja, A polimer mátrix abszorbeálja a hatóanyag oldatát# az (I) képietű vegyületet az oldószer azt követő lepárlásával a mátrix minden részében finom kristályos vagy amorf állapotba víve.
Szilárd oldatoknak oldható polimerekből való készítése a szakterületen jól ismert; lásd például a Koiiidon - poiiíviníl-pirrolidon) BASF általi előállítását a gyógyszeripar részére (1.73« oldal). Szilárd oldatoknak oldhatatlan polimer mátrixból való készítése is ismert a szakterületen# és az ilyen készítmények hasonlók a gyógyszernek térhálós hidrogélekbe való beviteléhez - lásd például az ü.S. 4,624,848 számú szabadalmi iratot, valamint P.I.Lee cikkét [Kineties ot Drng Release from Hydrogei
Matricás# Journak of Controlled Release# II, 277-288 (1985)j .
Valamennyi fonti polimer jöl ismert a szakterületen.
A poli(vinii-pirrolidon) az l-vinil-2-pirrolidon polimerjelt képviseli, A kereskedelemben povidon vagy koiiidon néven kapható# amelynek átlagos tömege 12.000 és 150.000 között van. Az alkalmazott poli(vinil-pirrolidou) átlagos tömege általában a 7,000 és 54.000 közötti tartományban van, ahol a 28,000 és 54,000 közötti az előnyős# és a 29,000 és 44,000 közötti még előnyösebb.
Az (I) képietű vegyület és a polimer aránya előnyösen 1:1 nxwas
Φ X φ φ 0 φ * «φφ ΧΦΦ * Φ Φ ίί Φ X ΦΦ » * Φ' * *
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ* ** ** ** és 1:3 között van, a legelőnyösebben körülbelül 1:1,
Amikor a találmány szerinti molekuláris diszperziókat az (I) képletü vegyületnek és a polimernek egy szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében való 'feloldásával készítjük, az alkalmas szerves oldószerek közé tartozik a métilén-diklorid, metanol, etanol, izopropil- -alkohol, tetrahidrofurán, vagy ezek elegyes,
Az oldószert a szokásos módszerekkel távolíthatjuk el, Így az oldószernek elszívöfülke alatti lepárlásával, kettes szárítódob, porlasztva szárító, folyadékextrakolős eljárás alkalmazásával ,
A molekuláris diszperziót tartalmazó készítmény adott esetben tartalmazhat továbbá a szétesést elősegítő anyagok, sikosítő anyagok, felületaktív anyagok# siklatok, mesterséges édesítőszerek, tömeget növelő szerek, színezékek és egy vagy több izanyag közülválasztott segédanyagot is.
A közöltek szerint az (1) képletü vegyület a formulációkban (tabletták, kapszulák vagy porok) 15 és €0 % közötti mennyiségben van jelen.
A molekuláris diszperziót tartalmazó készítmény adott esetben általában tartalmazhat továbbá 5 és 40 tömeg % közötti menynyiségben egy vagy több szétesést elősegítő anyagot; 0,1 és 1 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több slkosltó anyagot; 3 és 15 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több felületaktív anyagot; 0,1 és 5 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több siklatót; 0,1 és 1 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több mesterséges édesítőszert; 25 és 75 tömeg % közötti mennyiségben
70,57 :./&8 egy vagy több tömegnövelő szert; 0,1 és 1 tömeg % közötti menynyiségben egy vagy több színezéket {színező anyagot), és/vagy 0,1 és 1 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több ízanyagot (ízesítőszert).
A szétesést elősegítő alkalmas anyagokat a kroszkarmellóz™ -nátrium (a (karboxí-metii)-cellulóz-nátrium egy térhálós polimer je; lásd az NE XVII. 1922. oldalán (1990)], .kroszpovidon, az NE szerinti keményítő, a poiakrilín-nátrium vagy -kálium és a nátrium-keményítő-glíkolát közül választjuk. A szétesést elősegítő anyagokat előnyösen a kroszkarmeliőz-nátrium vagy a kroszpcvidon közül választjuk. A kapszulák céljára szolgáló készítményekben szétesést elősegítő anyagként előnyösen a kroszkarmellóz-nátriumot alkalmazzuk. Az összepréselhető tablettákban szétesést elősegítő anyagként előnyösen a kroszpovidont alkalmazzuk. A szakterületen jártasak számára nyilvánvaló, hogy ez összepréselhefcő tabletták esetében kívánatos a 30 percen belüli szétesés; ezért az alkalmazott szétesést elősegítő anyag előnyösen a tabletta 30 percen belüli szétesését eredményezi. Azt találtuk, hogy az olyan szétesést elősegítő anyagok, mint a kroszkarmel™ lóz-nátrium és a kroszpovidon 30 tömeg % alatti mennyiségben alkalmazva 'nem. képeznek 30 percen belül széteső tablettákat. Úgy véljük, hogy az ilyen szétesést elősegítő anyagoknak lényegesen nagyobb mennyiségei eredményeznek 30 percen, belül széteső tablettákat.
Az alkalmas síkosító anyagok közé tartozik a tslkum, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, sztearínsav, hidrogénezett növényi olajok és hasonlók. Előnyösen magnézíum-sztearátot alkal70 „=>73./SS ftft ft ft ftftft ftftftft ftft ftft ftftftft ftft ftft ft ft ft- ft ft ft x ft χ ft ft ftft « ftftft ftftft ft «ft ftft ftft ftft ft * ft ftft ftft «ft ftft ftft ftft mázunk
Az alkalmas felületaktív anyagok közé tartoznak az etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjei, Így a Fluronic^B F88 (Foloxamer IBS), Pluxonle# F87 (Foloxamer 237), Fluroníc^ F108 (Foloxamer 338), Fluronlc^ F127 (Foloxamer 407) és hasonlók. Előnyösen a Fiuronic^ E88-at alkalmazzuk. A BASF Corporation 1835-évi Technics1 BulXet.in~je szerint a Fluroníc> az etilénoxid és propilén-oxid. blokk-kopoli-merjelnek bejegyzett kereskedelmi neve, amelyeket a
HO ÍC^O) a (CH3H5O) b (C2H«O) «Β kémiai szerkezet képvisel, amelyben (a) a Pluronicd» FF8 esetében a értéke 80 és b értéke 27; (b) Fluronic^ F87 esetében a értéke és b értéke 37; (c) a FiuronicS F108 esetében a értéke 142 és b értéke 44; és a Pluroníc® F127 esetében e értéke löl és b értéke 58. Ezeknek a blokk-kopolimereknek az átlagos molekulatömege 8.400, 7.700, 14.800 és 12.800 a Fluroníc® F68-ra, Fluronic^ F87-re, Fluronío^ F!08-ra, illetve a Fluronio® F127-re.
Az alkalmas siklatok közé tartozik a szílícíum-dioxid és a taikum. Előnyösen szilícium-díoxidot alkalmazunk,
A tömeget növelő alkalmas szerek közé tartoznak a xilit, mannit, az ősszepréselhető cukrok, laktóz és a mikrokristályos cellulózok, A rágható tabletták számára előnyösen a xilítet alkalmazzuk.
Az alkalmas mesterséges édesítőszerek közé soroljuk a szacharint, a clklamátokát és az aszpartámot.
Kívánt esetben ismert ízanyagokat és ismert FDéC színezékeket is adhatunk a készítményhez.
70,su/s.r φλΧ» »«
A molekuláris diszperziót tartalmazó készítmény elkészíthető szilárd adagolási formákban, a szilárd adagolási formák közé tartoznak a kapszulák (például a lágyzselatin kapszulák .és a keményzselatin kapszulák), a tabletták (köztük például a bevont tabletták, a gélbevonatos tabletták és a bélben oldódó bevonatos tabletták), valamint a rágható tabletták. Ezek as adagolási formák készíthetők a szakterületen jól ismert eljárásokkal - lásd például Lachman és munkatársai cikkét: The Theory end Practice of Industx'ial Pharmacy, 2{Sd Sdition, Lea & Febiger, Philadelphia, 321 - 344 és 389 - 404 (1976).
Kapszula adagolási formákhoz a molekuláris diszperziót tartalmazó készítmény általában tartalmaz továbbá szétesést elősegítő anyagokat, síkosítő szereket és adott esetben felületaktív anyagokat. így, kapszulákban való alkalmazáshoz egy készítmény tartalmazhatja 65 és 90 tömeg % közötti mennyiségben a molekuláris diszperziót; 5 és 20 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több szétesést elősegítő anyagot; 0,2 és 1 tömeg % közötti menynyiségben egy vagy több síkosítő anyagot; 1 és 3 % közötti menynyiségben sikiatót, és adott esetben 3 és 15 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több felületaktív anyagot.
így például kapszula adagolási formában való alkalmazáshoz egy készítmény tartalmaz: 60 és 65 tömeg % közötti mennyiségű molekuláris diszperziót; 5 és 10 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több szétesést elősegítő anyagot; Ö,5 és 1. tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több síkbsító anyagot; 0,5 és 1,5 % közötti mennyiségben sikiatót és 3 és 10 % közötti, mennyiségben valamilyen felületaktív anyagot.
7ΰ ,573./:8-5
A készítmény egy másik példája a kapszula adagolási formában való alkalmazásra tartalmaz 70 és 85 tömeg % közötti mennyiségben molekuláris diszperziót; 5 és 20 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több szétesést elősegítő anyagot; 0,3 és 1 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több sikosító anyagot; 5 és 15 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több felületaktív anyagot# és 1-3 % siklatót. A kapszula adagolási formához szolgáló készítmények általában tartalmazzák a molekuláris diszperziót, tartalmaznak egy szétesést elősegítő anyagot, egy sikosító anyagot, egy siklatót és adott esetben egy felületaktív anyagot. A kapszula készítményekben a szétesést elősegítő anyag előnyösen a k r o s z ka. rme 116 z ·· ná br ium.
összepréselhető tablettában való adagolási formához a molekuláris diszperziót tartalmazó készítmény továbbá általában, tartalmaz szétesést elősegítő anyagokat.# síkosítő anyagokat# felületaktív anyagokat és síklatókat. így# összepréseihető tablettákban való alkalmazáshoz a készítmény tartalmazhat 50 és 75 tömeg % közötti mennyiségben molekuláris diszperziót; 20 és 45 tömeg % közötti mennyiségben, egy vagy több szétesést elősegítő anyagot# ahol a 28 és 35 tömeg % közötti mennyiségű egy vagy több szétesést elősegítő anyag az előnyös; 0,2 és 1 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több síkosítő anyagot; 4 és 10 tömeg % közötti mennyiségben egy vagy több felületaktív anyagot# és 0,2 és 0#6 tömeg '% közötti mennyiségben egy vagy több siklatót. A szétesést elősegítő anyag előnyösén a kroszpovídon. Még előnyösebb, ha a szétesést elősegítő anyag a kroszpovídon, 8 és 40 tömeg % közötti mennyiségben. A legelőnyösebb# ha a szétesést •?o.5n/w elősegítő anyag a kroszpovídon 25 és 35 tömeg % közötti, mennyiségben, és egy másik szétesést elősegítő anyagot (előnyösen kroszkarmellöz-nátriumot) is alkalmazunk 8 és 25 tömeg % közötti mennyiségben.
Szétesést elősegítő anyagként alkalmazva a kroszpovídon részecskemérete általában 20 pm és 250 pm. között van, ahol a 50 pm és 250 pm közötti az előnyös.
A szétesést elősegítő anyagon kívül az összepréseihető tabletta előnyösen tartalmaz egy sikositö anyagot, egy felületaktív anyagot és egy siklatőt is.
Rágható tablettákhoz a készítmény általában, tartalmaz 20 és 50 tömeg % közötti mennyiségben molekuláris diszperziót; 78 és 08 tömeg % közötti mennyiségben egy tömegnövelö anyagot (például egy cukrot, így xilitet); 0,2 és 1 tömeg % közötti mennyiségben egy sikosíte anyagot; adott esetben 0,2 és 1 tömeg % közötti mennyiségben egy mesterséges édesítőszert (így szacharinnátriumot vagy aszpartámot), és adott esetben 0,2 és 1. tömeg % közötti mennyiségben egy színezéket.
Egy, e tabletták számára előnyös készítmény tartalmaz: (1) körülbelül 58,8 tömeg % molekuláris diszperziót, amely tartalmaz: a) egy (I) képletű vegyületet; fo) povidont; ahol az említett vegyüiet és az említett polimer aránya körülbelül .1:1; (2) körülbelül 32,6' tömeg % kroszkarmellöz-nátriumot (szétesést elősegítő anyagot); (3) vagy körülbelül 32,6 tömeg % kroszpovidont (szétesést elősegítő anyagot); (4) körülbelül 0,3 tömeg % magnézium-sztearátot (síkesitö anyagot); (5) körülbelül 7,4 tömeg % Plnronic® E68-at (felületaktív anyagot); és körülbelül 0,9 tömeg ?(),nw
φ.φφ d Ϊ, « *
ΦΦ «
φ«β * s φφ ’? /
A » * % szllídum-dioxidot (síklatót). Előnyösebben a povidon molekulatömege 29.000 és 44.000 közölt van. Az előnyös készítményt sz alábbi példák szemléltetik.
A vizsgálandó formuládét orálisan alkalmazzuk hím cynomoigus majmokra egyetlen adagban (PC, egyetlen). Minden egyes tesztre a majmok számát az ,,d betű és azt követő egyenlőségjel és egy szám jelzi. így „ {N™6)#' azt jelenti, hogy a formuládét hat majomnál alkalmazzuk. Az (I) képletü vegyület alkalmazott összes mennyisége 100 vagy 200 mg, 100 vagy 200 mg~ot egyenként tartalmazó egy kapszulaként vagy tablettaként adva. Az alkalmazott adagot {tablettát, kapszulát vagy kontroll szuszpenzíőt) lassan lemossuk 10 ml viszel. Vérmintákat 15,30 perc, 1 óra, 2 óra, 4 óra, 6 óra, 8 óra, 12 éra, 24 óra és 48 óra elteltével heparinnal bevont fecskendőkkel veszünk. As analízisre szolgáló plazmát 4 °C~on végzett centrifugálással nyerjük. A plazma-mintákat {időpontéként egyet) szétosztjuk és az alábbiakban leírtak szerinti vizsgálatig -20 °C-on tároljuk.
A vizsgálandó majmoknak a gyógyszer adagolása napjának reggelén két kétszersültet adunk.
Az éhezett majmoknak a gyógyszer adagolása előtti éjszaka folyamán semmilyen táplálékot nem adunk és a gyógyszer adagolásának időpontja utáni 4 érátél kezdve normálisan kapnak táplálékot.
Biológiai bASznosuiési (bioavailability) vizsgálat
A majomplazma mintákat kiválasztott időközönként össze70.57Í/OS <8 φ * φ X Λ φ φ X « Φ Φ « S ♦ ' ΦΦ ΦΦ ΦΦΧ X* * χ * χ Φ φφ * «φφ X » Φ ΦΧ ΦΦ Φ « «» * *
ΦΦΧ ΦΦ Φ φ Φ* Φ Φ «« ' gyűjtjük. A plazmát nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal (HPLC), ultqíbolya detektálással analizáljuk. A plazmakoncentráció - idő görbe (0-72 óra) alatti területet (area under tha plasma coneentration - time curve « AUC) standard eljárások alkalmazásával számítjuk, a vegyűlet vizsgált formuláciőjáhan való relatív biológiai hasznosulásának meghatározására. Mennél nagyobb az AUC-érték, annál nagyobb a biológiai hasznosé™ a s, . Kontrollként. az (I.) képletű vegyűlet szaszpenziőját alkalmazzuk. A kontrollt ágy készítjük, hogy elegendő mennyiségű (I) képletö vegyüietet metil-cellulóz oldatban szuszpendálunk, hogy igy 30 mg/kg majom testtömeg-es adagot képezzünk. A 0,4 %™os metil-cellulóz oldatot 4 g metil-cellulóznak egy liter desztillált vízhez való adásával és 80 'C-on körülbelül 1 1/2 óráig tartó keverésével készítjük,
A biológiai hasznosulást vizsgálat eredményeit, sz amorf (I) képletö vegyűlet 0,4 %-os metil-ceiluiő2 oldatban való szuszpenziójávai való összehasonlítással kapott relatív biológiai hasznosulást l-ban adjuk meg.
1. példa
Molekuláris diszperzió .készítése
összetétel g/tétel %-os összetétel
Kristályos (I) képletö vagyaiét 7 25
Povídon HF K29/32 21 75
Metilén-díklorid 1ÖÖÖ ml elpárolog
A kristályos (1) képletű vegyüietet és a povidont metilén™ ?Ö,«75./KB
-dlkloriában oldjuk. Az oldószert elszívelőikében lepároljuk# ás a maradékot alkalmas vákuumban mégezáritjuk, A maradékot azután finom részecskékké őröljük, Ar így kapott port áttörjük egy 0,6 mm lyukméretü (30 meeh) szitán, A por röntgensugár analízissel vizsgálva amorf,
2, példa
Molekuláris diszperzió készítése
összetétel g/tátel %-os Összetétel.
Kristályos (I) képietű vegyület 10 33,3
Povidon FF K23/32 rö 60, 0
Metiién-diklorid 5Ö0 ml elpárolog
A kristályos (1) képietű vegyületet ée a povídont oldjuk
matilén-dikloridban, Az oldószert elszívdfülkében leporoljuk# és a maradékot alkalmas vákuumban magszárit jak, A maradékot azután finom, részecskékké érdijük. Az igy kapott port átjuttatjuk egy ö#6 mm lyukméretö szitán. A por röntgensugár analízissel vizsgálva amorf.
3, példa
Molekuláris diszperzió készítése összetétel OZiÉkrá.
Kristályos (X) képleté, vegyület 5 röviden OF KO0/32 5
Matilén-diklórrá 300 ml t VÖA ö A A1.5 A á tg 1
S0 elpárolog povidont oldjuk lepároljuk, ás
A kristályos (I) képietű vegyüietet és a matilén-dikioridban. Az oldószert elszívótkikében mmunm φ* φφφφ φφ * φ φ φ φ φ φ φ * « *»φ φ φ φ φ φ φ * φ φ φ * * * χ«φ «9 ΦΦ ΦΦ *φ *φ ·*·* a maradékot alkalmas vákuumban megszárítjuk. A maradékot azután finom részecskékké őröljük. Az Így kapott port átjuttatjuk egy 0,6 mm Iyukméretű szitán. A por röntgensugár analízissel vizsgálva amorf.
Molekuláris diszperzió készítése
Összetétel g/tétel %-os összetétel
Kristályos síi képletű vegyület 10 25
Povidor NF K2Ö/32 30 75
Metilén-diklorid 140 mi elpárolog
Metanol 60 ml elpárolog
A kristályos (I) képletű vegyüietet és a povidont oldjuk
matilén-díkloríd és metanol elegyében, As oldószert elszívóiulkében lepároljuk, és a maradékot alkalmas vákuumban megszárítjuk. A maradékot azután finom részecskékké őröljük. Az igy kapott port átjuttatjuk egy 0,6 mm Iyukméretű szitán. A por röntgensugár analízissel vizsgálva amorf.
Molekuláris diszperzió készítése
Összetétel gZtétel %~os összetétel
Kristályos (I) képletű vegyület 7,5 33, 3
Povidon NF K2Ö/32 15 66,6
Metílén-diklorid 140 ml elpárolog
Metanol 60 ml elpárolog
A kristályos (1) képletö vegyöietet és a povidont oldjuk
?C, 5/i/ss;
> * φφφφ φ φ metiién-dikloríd és metanol elegyében. Az oldószert elszívófülkében lepároljuk, és a maradékot alkalmas vákuumban megszárítjuk. A maradékot azután finom részecskékké őröljük. Az így kapott port átjuttatjuk egy 0,6 mm iyukméretö szitán. A port röntgensugár analízissel vizsgálva amorfnak találjuk.
Molekuláris diszperzió készítése
összetétel g/tétel %-os összetétel
Kristályos (1) képíetö vegyöiet 15 50
Povidon NF K29/32 15 50
Metilén-díklorid 140 mi elpárolog
Metanol 60 mi elpárolog
A kristályos {!> képíetü vegyületet és a povidont oldjuk
met i.lén~di klorid és metanol elegyében. Az oldószert eiszivőfölkében lepároljuk, és a maradékot alkalmas vákuumban mégszárítjuk. A maradékot azután finom részecskékké Őröljük. Az igy kapott port átjuttatjuk egy 0,6 mm lyukméretű szitán. A port röntgensugár analízissel vizsgálva amorfnak találjuk.
7, példa
Molekuláris diszperzió készítése
összetétel g/tétel %-os összetétel
(1) képíetö vegyület 80 33,3
Povidon NF K29/32 160 6fc, 6
Metilén-diklorid 500,0 mi elpárolog
A kristályos (X) képíetü vegyületet és a povidont oldjuk
e.mu/Bs
ΧΧΦΦ ΦΧ φφ χ^''φφ φ « Φ ΦΦ * φ φ φ φ «φ φ *** *φ* φ φ φφ φφ φφ φ φ φ * φ φ Φ X* ΦΦ ΦΦ ** Φ* * * mstiién-dikioridban. Az oldószert kétdobos szárító alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot azután finom részecskékké őröljük. Az így kapott port azután átjuttatjuk egy 0,6 mm lyukméretü szitán. A port röntgensugár analízissel amorfnak, találjuk.
Molekuláris diszperzió készítése g/tétel %-os összetétel
25
0 7 5
5ö00 ml elpárolog összetétel (I) képletü vegyület
Povidon NF K29/32
Metilén-diklorid
A kristályos (I) képletü vegyületet és a povidont oldjuk metilén-dikloridban. Az oldószert kétdobos vákuumszárító elkelmazásával eltávolítjuk. A maradékot azután finom részecskékké őröljük. Az igy kapott port azután átjuttatjuk egy 0,6 mm lyukmérető szitán. A port röntgensugár analízissel amorfnak találjuk.
Molekuláris diszperzió készítése A 7. példa szerinti oldatot alkalmas porlasztva, szárító al' kalmazásával megszárítjuk.
Molekuláris diszperzió készítése A 8. példa szerinti oldatot alkalmas porlasztva száritő alkalmazásával megszárítjuk.
77.5?:t/ss fc. fcfcfcfc fc*
fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fc «fc fc fc fcfc fcfcfc fc fcfc fcfc fcfc * fcfc fcfc X» fcfc
XX. példa
Molekuláris diszperzió készítése A 6, példa szerinti oldatot alkalmas porlasztva szárító alkalmazásával megszálltjók.
Kapszula formulácíó összetételi ru|'/ka£sziil.a. %-os__Ősszetétel
Az 1, példa szerinti molekuláris diszperzió «00 84,2
Pluronic FOS FF 25 5,2
Kroszkarmellóz-nátrium FF 42,5 8,9
Szilícium-díoxid FF 5 1,1
Magnézium-sztearát FF 2,5 0,6
Összesen 475
Kapszula-méret No. ö
Eljárás
Az 1. példa szerinti molekuláris diszperziót, a pluronicot, kroszksrmelióz™nátriumot és szílicium-dloxidot alkalmas keverőben 10 percig keverjük. A magnézium-sztearátból és a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk. Ezt a premíxet hozzáadjuk a fenti keverék maradékához, és az így kapott keveréket további 5 percig keverjük. A keveréket No. 0 méretű kemény héjú zselatin kapszulákba kapszulázzuk.
13, példa « «>❖« *6 *❖ **«« ¢4 SS « « X « *' * -♦ * « Φ « « X * X * * * * * * χ χ x > ♦· * ❖ ❖ » * * * *
Kapszula formuláciő
összetétel mg/kapszüla %-os összetétel
A €. példa szerinti molekuláris
diszperzió 200 72,7
Fluronic F58 NF 25 0,1
Kroszkarme1léz-nátrium FF 42, 5 15, 5
Szilícium-díoxid FF 5 1,8
Magnézium-eztearát FF 2,5 0,9
Összesen 275
Kapszula-méret Ko, 2
Eljárás
A δ. példa szerinti molekuláris diszperziót, a piuronicct, kroszkarmellóz-nátriumot és aziliciu.m~dioxid.ot alkalmas .keverőben. 10 percig keverjük. A magnézium-sztearátből és a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk. Ezt a premíxet hozzáadjuk a fenti keverék maradékához, és az igy kapott keveréket további 5 percig keverjük, A keveréket No. 2 méretű kemény héjé zselatin kapszulákba kapszulázzuk,
14, példa
Kapszula formuláciő összetétel mg/kapszula %-o.e összetétel
A 6. példa szerinti molekuláris diszperzió 200 80
Pluronic F68 KE 25 10 •joun/s® .·\ Λ ‘'d χ ΧΦΨ fc φ Φ * '♦'♦ X*
ΦΦ
-fc
ΦΦΦ fc Φ *K
F r o s z k a r ma 11 ό ζ - n á t r 1 am N F
Szilieium-dioxid KF 5,75 1,5
Magnézium-sztesráé NE 1,25 0, 5
összesen .250
Ka ps zu1a~mére t Ko, 2
Eljárás
A 5. példa szerinti molekuláris diszperziót, a piuronicot, kroszkarmellőz-nátriumot és srílícíum-dioxídot alkalmai keverőbér 10 percig keverjük. A magnézium-sztearátböl ée a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk. Ezt a premixet hozzáadjuk a fenti, keverék maradékához, és az igy kapott keveréket 5 percig keverjük, A keveréket No, 2 méretű kemény héjé zselatin kapszulákba kapszulázzuk.
XS, példa
Kapszula formuládé
összetétel egZkapszula %-oe összetétel
A 6, példa szerinti molekuláris
diszperzió 400 00
Plútódé FöO KF Sö 10
Kroszkarmellőz-nátrzum NF 40 0
Szilicium-dioxid NF 7,5 1,5
Magnézinm-sztearát KF 2,5 0,5
összesen 500
Kapszula-méret Ko, 0
kijárás
A 6, példa szerinti molekuláris diszperziót, a pluronicof, ?<n en. /ss φφ φ φ φ φ φφ φ **·* *** φφ φ> φ φφ * * φφ φ» φ φφφ XsV ΦΦ ΦΦ ΦΦ ^Φ ** kroszkarmellóz-nátrlumot és szilíoíum-díoxídot alkalmas keverőben 10 percig keverjük, A magnézlum-sztearátbél és a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk. Ezt a premíxet hozzáadjuk a fenti keverék maradékához# és az így kapott keveréket 5 percig keverjük. A keveréket No, 0 méretű kemény héjú zselatin kapszulákba kapszulázzuk.
18. példa
Tabletta formuláció
összetétel mg/tabletta %-os Összetétel
A 4, példa szerinti molekuláris
diszperzió 400 8 8,7
Fluroníe P68 EP 25 A2
Kroszkarmellóz-nátrium bF 167# 5 2 7,0
Sziiioium-díoxid NF 5 0#8
Magnézium-sztearát NF 2# 5 0, 4
összesen 500
Eljárás
A 4. példa szerinti molekuláris diszperziót, a plu.rónicet#
k.rosz karmai lóz-nátr lomot és szilíeium-dioxidot alkalmas keverő-
ben 10 percig keverjük, A magnézium-sztearátból és a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk, Ezt a premixet hozzáadjuk a fenti keverék maradékához# és az igy kapott keveréket további 5 percig keverjük. A keletkezett keveréket alkalmas tab™ lettázőgép segítségével tablettákká préseljük.
17„ példa
Tabletta formuláciö
összetétel mg/tabletta %-os összetétel
Az 5, példa szerinti molekuláris
diszperzió 300 68,7
Piaronic F68 FF 25 5,5
Kroszpovidon FF 30 6,7
Kr o s z ka rme116 z-nát rí um NF 83 13, 8
Szil ící um-d.ioxid. 4 0,3
Magnézium-sztearát FF ··> 0,4
Összesen 150
Eljárás
Az 5„ példa szerinti molekuláris diszperziót, a pluronicot, kroszpovidont, kroszkarmellöz-nátriumot és a szilícium-dioxídot alkalmas ksverőben 10 porcig keverjük, A magnézium-sztearétből és a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk. Bzt s premixet hozzáadjuk a fonti keverék maradékához, és az ágy kapott keveréket további 5 porcig keverjük. A keletkezett keveréket alkalmas tabiettázőgép segítségévei tablettákká préseljük.
18. példa
Tabletta formuládé összetétel mg/tabletta %-os összetétel
A 6. példa szerinti molekuláris diszperzió 200 58,8
Flnronic F68 25 7,4
Kroszpovidon FF 110,75 32,6
7Cm?3VS£
S z i 11 e i nm ™ d i ο κ i d 3 0,0
Megnézi um~ sztearát 1,25 0,3
összesen 340
Eljárás
A β. példa szerinti molekuláris diszperziót,· a piuronioot, kroszpovidont, és a szilicium-dioxidot alkalmas keverőben lö percig keverjük. A ma.gnéziom~szf earátböi és a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk, Eri a premizet hozzáadjak a .fenti keverék, maradékához, és az igy kapott keveréket további 5 percig keverjük, A keletkezett keveréket alkalmas tabiettazcgép alkalmazásával tablettákká préseljük.
IP,
Tabletta 1ormuláciő
összetétel mg/tabietta. %-os összetétel
A 6, példa szerinti molekuláris
diszperzió 200 53,8
Piuronic .Fős 25 7,4
Krosz karma 11 é z - ná. t r ium K F 110,75 32,€
Szilicium-dioxid 3 0, r
Ma g néz ium·-s zt e arát 1,25 0,3
összesen 340
Eljárás
A 6. példa szerinti molekuláris diszperziót, a piuronioot, kroszkarmelicz-nátriumot és a sziiicium-dioxidot alkalmas keverőben 10 percig keverjük, A magnézium-sztearátbői és a fenti keverék azonos mennyiségéből premixet készítünk. Ezt a prémizet tOWi/aS
X X .> 1 ·: λ χ -.· ·: 0 ·;· .·. .·. .·, X <· X ·χ V 0 Φ Φ ·: . χ ·:· ·;· χ 0 : ·:· Φ 0 * . χ χ <· .· χ χχ .·. S' Φ Φ 0 >'
hozzáadjak a fenti keverék maradékához, és a z igy kapott keveré-
két további 5 percig keverjük. A keletkezett keveréket alkalmas
rabléttázógép alkalmazásával tablettákká préseljük.
20, és 2X, péld»
Kapszula formuláció
20 21 z ··· o s
összetétel mg/kapszula mg, <kapszula összetétel
A 9, példa szerinti
molekuláris diszperzió 100 100 3 4,2
Sziliéiam-dioxid KF;5 0,625 2,5 0,5
Megnézi am.·· sz tearát NF'?; 0,1.25 0,5 0,1
Kzeszkarmelióz-nátrium NF 11,000 44,0 0,3
Fluronic 663 FF 0,250 25,0 5,3
Szil lei am-diexid bFi; 0, 525 2,5 0,5
Maonáziam-sztearát MF*! 0,125 0, 5 0,1
összesen 110,750 475,0
Kapszula-méret No. 0 Ke. 0
Α 9. példa szerinti molekuláris diszperziót, a szilícium™ — clcxidőz ’ ós magnézium-sztearárőt alkalmas keveröben 10 perein keverjük. A teve rezet megteleld hengeres tömötitökészdiék alkalmazásával tömör1tiük, es egy 0,6 mm lyukméretü szőrével ellátott alkalmas malomban megérnijak. A menőtőlt keverékhez hozzáadjak a zroszkarmelióz-aárrlamot, piurnnie F66-at és a szi léninm-dioxrzord 1további iá nercig zeverjüá, A :nmpnszium~sztaa.oáiböjA? és i-everí-k azonos menny uzéoebdi cremizez 'észitihhz. A nzssmzxn't ♦ Φ#** φφ φφ *·***· ** *Φ φ Φ X « Φ ΦΦ * » φ φ φ «>φ φ' Χ<« Φ φ φ X φ φ Φ Φ * Φ Φ Φ Φ Φφφ ΦΦ ΦΦ Φ·Φ ΦΦ Φ* hozzáadjuk a keverék maradékához, és azt 5 percig keverjük. Ezt a keveréket kemény héjú zselatínkapszulába kapszulázzuk.
22, és 23. példa Kapszula formuiáció
·> ·η -Á 23 %~GS
összetétel mg/kapszula mg/kapszula összetétel
A 11. példa szerinti
molekuláris diszperzió 400 200,0 00, 0
Szílícium-dioxid 3, 75 1,875 0, 75
Magné2ium-sztearát NF;’ 0,12 0,625 0,25
Kroszkarmellőz-nátríum NF 40,00 20, 00 0,0
Pluronic F68 NF 50,00 25,0 ÍO
Szílícium-dioxid NFJÍ 3, 75 1,875 0,75
Magnézium-sztearát NF'i; 0, 25 0,625 0,25
összesen 500,00 250,00
Kapszula-méret Eo. 0 Ne. 2
Eljárás
A 11. példa szerinti molekuláris diszperziót, a. szilícium-díoxídot1'· és magnézium-sztearátot alkalmas keverőben lö percig keverjük. A keveréket megfelelő hengeres tömörítőkészülék alkalmazásával tömörítiük, és egy ö,6 mm lyukméretü szűrővel ellátott alkalmas malomban megőröijük. A megőrült keverékhez hozzáadjuk a kroszkarmellöz-nátriumot, piuronio F'68-at és á szilicium-díoxídot55 és további 10 percig keverjük. A magnézíum-sztearátból*'' és a keverék azonos mennyiségéből premíxet készítünk. A premíxet ?0. S?V3Z
ΦΦΦΦ ΦΦ «Φ Φ··.φφ φφ ΦΦ φ Φ Φ Φ Φ Φ * Φ φ ΦΦΦΦ* Φ **« *♦* φ Φ ΦΦ φΦ Φ Φ ΦΦ * *
- »ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ** ΦΦ hozzáadjuk a keverék maradékához# és azt 5 percig keverjük. Ezt a keveréket kemény héjú zselatinkapszulába kapszulázzuk.
24, és 35, példa Rágható tabletta
összetétel 24 mg/tabletta 25 mg/tabletta %~os összetétel
A 11. példa szerinti
molekuláris diszperzió 400 000 40
Xílit 505 1170 58,5
Porlasztva szárított
cseresznyeízű koncentrátum 5 i. v5 fi ‘λ
FD & C sárga No. 6
színezékiakk 5 .10 ö# 5
Magnézium-sztearát 5 10 0, 5
összesen 1000 2000
Eljárás
A 11. példa szerinti molekuláris diszperziót és a xiiitet alkalmas kevetőben lö percig keverjük. Az ízanyagból# színezékből és a fenti keverék egy részéből premixet készítünk és ezt átvisszük egy 0,6 mm Iyukméretű szitán. A premixet hozzáadjuk a fenti keverék maradékéhoz# és további 10 percig keverjük. Ennek a keveréknek egy részéből és a magnézium-sztearétből premixet készítünk. Ezt átvisszük egy 0,6 mm Iyukméretű szitán. Ezt a premixet a keverék megmaradt részéhez adjuk# és azzal 5 percig keverjük. Az igy kapott keveréket tablettázókészülék alkalmazásával tablettákká préseljük.
?ö.5’?V£>£ ft ftftftft Kft ftft ftftftft ftft ft* ftft ftftftft*· ftft * ft ft ft ft ftft ft ftftft *ftsft ft ft ftft ftft ftft ftft ft * * ftftft ftft ftft ftft ft* #·<* **
Molekuláris diszperzió készítése
összetétel g/tétei 4 s-os összetétel
(Ii képletű vegyület 8d 25
Polietílénglikol 8Ö00 MF dd 75
Metilén-dikiorid 5000 ml
A kristályos d) képletű vegyületet és a polietílénglikol 8000-et oldjuk metiién-dikloridhan, az oldószert elszivofüike a lett eltávolítjuk, és a maradékot el keimaa vákuumban tovább szárítjuk. Az igy kapott maradékot finom részecskékké őröljük, A port átjuttatjuk egy 0,6 mm iyukméretü Szitán, A por rontgensugár-analizissel vizsgálva amorfnak bizonyul.
Kapszula formuládé összetétel űZiéiél dgs összetétel
A 28. példa szerinti molekula-
rés diszperzió 400 84,2
Pluronio F68 MF 25 Sd
Kroszkarmeílóz-nátrium MF 42 d 8, 9
Szilieiom~dioxid MF 5 id-
Megnézium-sztearát MF 2, 5 0d
összesen 47 S
Kapa zni a-méret Mö, ö
FIjárás
A 26. példa szerinti molekuláris diszperziót, pluronio
yo.eu/M at, kroszkarmelXéz-nátriumot éa a szJ.Xicium~diox.idot alkalmas kevertben lö percig keverjük. A. magnézium-sztsarátfoói és a fenti keverék azonos mennyiségéből prsmizat készítünk. A. premizet hozzáadjuk a keverék megmaradt részéhez, és az égy kapott keveréket további S percig keverjük. A keveréket No. 0 méretű kemény héjú z s s1 a t inkap s zuIába kapszulázzuk.
Az (X) képletö vegyület biológiai hasznosulása rendkívül csekély, és a szokásos segédanyagok alkalmazásával szilárd adagolási forma kifejlesztése sikertelen. A találmány szerinti molekuláris diszperziókat tartalmazó formuláciőkat készítőnk, és azokat összehasonlítjuk az (X) képletö vegyület szuszpenzioját tartalmazó kontroli készítménnyel.
Az (X) képletü vegyület kristályos formájának szuszpenziőlt elkészítjük és szók relatív biológiai hasznosulását összehasonlítjuk az amorf formájú (I) képletü vegyület szuszpenzlójával, mind éheztetett, mind táplált him cynomoigns majmoknál».
A kristályos (1) képletü vegyületet tartalmazó sznszpenziók relatív biológiai hasznosulása az (X) képletü vegyület amorf formáját tartalmazó sznszpenziók plazmakoncentráció - idd görbe alatti területének (A'üC) 1,3 %-a és Ü^K-ának 2,7 r-a. Táplált majmoknál a kristályos (X) képletü vegyület sznszpe.nzióinsk relatív biológiai hasznosulása az amorf formájú (!) képletü vegyületet tartalmazó szuszpenziők Aüü-jának 3,€ %-a és Cb^-ának 5,2 %-a.
A találmány szerinti molekuláris diszperziókat tartalmazó formuiécíők relatív biológiai hasznosulását táplált majmoknál meghatározva, összehasonlításként az amorf (X) képletü vegyülőφφφ » φ φφ * ΦΦ φ Φ « ** ΦΦ
Φ xí
ΦΦΦ Φ X φφ tét alkalmazve, az alábbiakat kapjuk:
Formulácid példák % biológiai hasznosulás
12 82
13 7 0
15 87
16 65
17 59
18 58
19 58
1. Gyógyszer formuláció, amely tartalmaz 15-60% mennyiségben
képletü vegyüietet, amelyben a vegyület. egy olyan molekuláris diszperzió formájában van jelen, amelyben, a vegyület egy polimer mátrixban molekulárisán diszpergáit, ahol a polimer a poli(viníl-pírrolidon), és a vegyület és a polimer aránya 1:0,5 és 1:4 között van,

Claims (7)

  1. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer formuládé, amelyben a vegyület és a polimer aránya 1:1 és 1:3 közétt van.
  2. 3. A 2, igénypont szerinti gyógyszer formuládé, amelyben a vegyület és a polimer aránya körülbelül 1:1,
  3. 4. Az I. igénypont szerinti formuláció, egy olyan, tabletta formájában, amely tartalmazza:
    (A) 50-75 tömegé mennyiségben a molekuláris diszperziót;
    (B) 5-40 tömeg% mennyiségben egy szétesést elősegítő anyagot;
    (C) 0,1-1 tömegé mennyiségben egy sikositó anyagot;
    (D) 3-15 tömegé mennyiségben egy felöletaktiv anyagot; és (E) 0,1-1 tömegé mennyiségben egy siklatót.
    '70.575.0®
  4. 5. Az 1. igénypont szerinti formuláciő, egy olyan kapszula formájában, amely tartalmazza:
    (A) 65-90 tömegé mennyiségben a molekuláris diszperziót;
    (B) 5-20 tömegé mennyiségben egy szétesést elősegítő anyagot;
    (C) 0,2-1 tömegé'mennyiségben egy síkosítő anyagot;
    (D) 3-15 tömegé mennyiségben egy felületaktív anyagot; és (E) 1-3 tömegé mennyiségben egy sikiatót.
  5. 6. As 1. igénypont szerinti formuláciő, amelyben a molekuláris diszperzió az (I) képletű vegyüíetet és a poli(vinil-pirrolldont) 1:1 arányban tartalmazza.
  6. 7. A 6. igénypont szerinti formuláciő, amely a következő összetevőket tartalmazza:
    összetevő %-os összetétel a molekuláris diszperzió, amely az (1) képletű vegyüíetet és a poli(vinil-pirrolidont) 1:1 arányban tartalmazza
    Piuronic F68 FF kroszkarmelőz-nátríum FF sziiícium-diozid FF magnézium-sztearát NE
    1,5 0, 5
  7. 8. A 7. igénypont szerinti formuláció kapszula formájában, amelynek a következő az összetétele:
    összetevő mg/kapszula a molekuláris diszperzió, amely az (X) képletű vegyüíetet és a poli(vinil-pirrolidont) 1:1 arányban tartalmazza
HU0100850A 1997-12-22 1998-12-17 Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability HU229052B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99716897A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026218 WO1999032118A1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100850A2 HUP0100850A2 (hu) 2001-10-28
HUP0100850A3 HUP0100850A3 (en) 2002-12-28
HU229052B1 true HU229052B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=25543717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100850A HU229052B1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1039908B1 (hu)
JP (2) JP2001526227A (hu)
KR (1) KR100597331B1 (hu)
CN (1) CN1116039C (hu)
AR (1) AR017436A1 (hu)
AT (1) ATE260105T1 (hu)
AU (1) AU761994C (hu)
BR (1) BR9813728A (hu)
CA (1) CA2315685C (hu)
CO (1) CO4970793A1 (hu)
CZ (1) CZ295956B6 (hu)
DE (1) DE69821984T2 (hu)
DK (1) DK1039908T3 (hu)
ES (1) ES2214757T3 (hu)
HK (1) HK1027040A1 (hu)
HU (1) HU229052B1 (hu)
ID (1) ID28304A (hu)
IL (1) IL136460A0 (hu)
MY (1) MY126580A (hu)
NO (1) NO327383B1 (hu)
NZ (1) NZ504834A (hu)
PE (1) PE20000012A1 (hu)
PL (1) PL192423B1 (hu)
PT (1) PT1039908E (hu)
SK (1) SK285662B6 (hu)
TW (1) TW527196B (hu)
WO (1) WO1999032118A1 (hu)
ZA (1) ZA9811592B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
ES2333645T3 (es) 2001-06-22 2010-02-25 Bend Research, Inc. Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros.
EP1492508A4 (en) * 2002-03-04 2009-05-06 Teva Pharma DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
WO2008136392A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. 経口投与用製剤
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
EP0214092A1 (en) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone
DK0617612T3 (da) * 1991-12-18 1998-04-14 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
JPH0848632A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Kanebo Ltd エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤
JP3193725B2 (ja) * 1995-12-22 2001-07-30 シェーリング コーポレイション Ｇ―タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミド
WO1998000113A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001526227A (ja) 2001-12-18
BR9813728A (pt) 2000-10-10
ES2214757T3 (es) 2004-09-16
HK1027040A1 (en) 2001-01-05
AU761994B2 (en) 2003-06-12
EP1039908A1 (en) 2000-10-04
CZ295956B6 (cs) 2005-12-14
PE20000012A1 (es) 2000-01-18
ZA9811592B (en) 1999-06-17
DK1039908T3 (da) 2004-05-03
JP2010059212A (ja) 2010-03-18
NO20003235D0 (no) 2000-06-21
CA2315685A1 (en) 1999-07-01
CZ20002304A3 (cs) 2001-04-11
ATE260105T1 (de) 2004-03-15
HUP0100850A2 (hu) 2001-10-28
WO1999032118A1 (en) 1999-07-01
MY126580A (en) 2006-10-31
CN1282245A (zh) 2001-01-31
SK8962000A3 (en) 2001-07-10
NZ504834A (en) 2001-12-21
EP1039908B1 (en) 2004-02-25
DE69821984D1 (de) 2004-04-01
AU1814399A (en) 1999-07-12
DE69821984T2 (de) 2004-12-30
KR20010033397A (ko) 2001-04-25
CA2315685C (en) 2008-02-05
PT1039908E (pt) 2004-06-30
CO4970793A1 (es) 2000-11-07
PL192423B1 (pl) 2006-10-31
IL136460A0 (en) 2001-06-14
PL341344A1 (en) 2001-04-09
ID28304A (id) 2001-05-10
AU761994C (en) 2004-01-08
TW527196B (en) 2003-04-11
NO20003235L (no) 2000-07-27
HUP0100850A3 (en) 2002-12-28
AR017436A1 (es) 2001-09-05
KR100597331B1 (ko) 2006-07-10
NO327383B1 (no) 2009-06-22
SK285662B6 (sk) 2007-05-03
CN1116039C (zh) 2003-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972381A (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US6531158B1 (en) Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US20050266088A1 (en) Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds
NO310495B1 (no) Farmasöytiske blandinger inneholdende irbesartan
EP0954288B1 (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
JPH0645540B2 (ja) 医薬組成物
US6632455B2 (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
JP2010059212A (ja) バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物
KR20090092288A (ko) 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형
WO2017103876A1 (en) Solid oral dosage forms of eslicarbazepine
EP1070725B9 (en) Solid dispersion containing sialic acid derivative
EP1928421A2 (en) Formulations containing glimepiride and/or its salts
HU208495B (en) Process for producing retarde pharmaceutical compositions
KR100568428B1 (ko) 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제
KR100222306B1 (ko) 닐바디핀 속효성 고형제제 및 이의 제조방법
MXPA00006185A (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
CA2258679C (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
CS227308B2 (cs) Způsob výroby farmaceutického prostředku

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees