SK285662B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci molekulovú disperziu tricyklickej amidovej zlúčeniny - Google Patents

Farmaceutický prostriedok obsahujúci molekulovú disperziu tricyklickej amidovej zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK285662B6
SK285662B6 SK896-2000A SK8962000A SK285662B6 SK 285662 B6 SK285662 B6 SK 285662B6 SK 8962000 A SK8962000 A SK 8962000A SK 285662 B6 SK285662 B6 SK 285662B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
molecular dispersion
mixture
pluronic
formula
Prior art date
Application number
SK896-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8962000A3 (en
Inventor
Surendra A. Sangekar
Ping I. Lee
Amin A. Nomeir
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK8962000A3 publication Critical patent/SK8962000A3/sk
Publication of SK285662B6 publication Critical patent/SK285662B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Abstract

Farmaceutický prostriedok obsahuje 15 až 60 % hmotnostných lonafarnibu vzorca (I) molekulovo dispergovaného v polymérnej matrici tvorenej polyvinylpyrolidónom, pričom hmotnostný pomer lonafarnibu k polyvinylpyrolidónu je 1 : 0,5 až 1 : 4.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku majúceho zvýšenú alebo zlepšenú biologickú dostupnosť tricyklickej amidovej zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
WO 97/23478, publikovaná 3. júla 1997, uverejňuje tricyklické amidy užitočné pri inhibícii funkcie G-proteínov a pri liečbe proliferačných ochorení. Pri jednej konkrétnej zlúčenine(+)-4-[4-(8-chlór-3,10-dibróm-6,l 1-dihydro-5Hbenzo[5,6cyklohepta[l ,2-b]pyridin-l l-yl]-l-piperidinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboxamid (zlúčenina I)
bolo zistené, že má silnú aktivitu pri inhibícii abnormálneho rastu buniek a pri inhibícii famezyl proteíntransferázy.
WO 97/23478 uverejňuje, že príklady vhodných prostriedkov tejto zlúčeniny zahrnujú pevné prostriedky, ako tablety a kapsuly.
Pri vývoji pevných dávkových foriem, napr. tabliet alebo kapsúl bolo pozorované, že kryštalická zlúčenina I má veľmi slabú biologickú dostupnosť a nezdá sa byť vhodnou na vývoj tabliet alebo kapsúl.
Orálna biologická dostupnosť aktívnych zlúčenín sa môže meniť s dávkovou formou aktívnej zlúčeniny. Napríklad je známe, že dávky roztokov a suspenzií vedú k vyššej biologickej dostupnosti než dávky kapsúl alebo tabliet [pozri Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monograph 185, kapitola 5, strana 57 (1986) a J. G. Naim, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie (1990)]. Tablety a kapsuly sú však vhodnejšími dávkovými formami a bolo by výhodné mať dávkovú formu tablety alebo kapsuly aktívnej zlúčeniny biologickej dostupnosti porovnateľnej s roztokom alebo suspenziou.
Prostriedok zlúčeniny I, ktorý poskytuje zvýšenú biologickú dostupnosť, by bol v odbore vítaným príspevkom. Prostriedok zlúčeniny uvádzaný skôr, ktorý by mohol byť vyrábaný vo forme tablety alebo kapsuly, ktoré by mal väčšiu biologickú dostupnosť porovnateľnú s roztokom alebo suspenziou, by rovnako bol v odbore vítaným príspevkom. Tento vynález poskytuje tieto príspevky v danom odbore. Tento vynález teda prekonáva problém prípravy aktívnej zlúčeniny veľmi nízkej biologickej dostupností do formy s lepšou biologickou dostupnosťou.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje 15 až 60 % zlúčeniny, ktorá má vzorec (I)
a ktorá je vo forme molekulovej disperzie, kde je táto zlúčenina molekulovo dispergovaná v polymémej matrici, kde polymérom je polyvinylpyrolidón a pomer zlúčeniny vzorca (I) k polyméru je 1 : 0,5 až 1 : 4.
Tento vynález tiež poskytuje pevné dávkové formy obsahujúce molekulovú disperziu opísanú skôr. Pevné dávkové formy zahrnujú tablety, kapsuly a žuvacie tablety. Na získanie žiaducej dávkovej formy môžu byť s molekulovou disperziou miešané známe excipienty. Napríklad: kapsuly môžu obsahovať molekulovú disperziu zmiešanú s a) dezintegračným činidlom a mastivom alebo b) dezintegračným činidlom, mastivom a povrchovo aktívnou látkou. Tableta môže obsahovať molekulovú disperziu zmiešanú najmenej s jedným dezintegračným činidlom, mastivom, povrchovo aktívnou látkou a kĺzadlom. Tableta na žuvanie môže obsahovať molekulovú disperziu zmiešanú s činidlom poskytujúcim základ, mastivom a pokiaľ je to potrebné, so sladidlom (ako je umelé sladidlo) a vhodnými príchuťami.
Zlúčenina vzorca (I) je tricyklická amidová zlúčenina popísaná vo WO 97/23478, publikovaná 3. júla 1997.
Odkaz na „zlúčeninu vzorca (I)“ zahrnuje taktiež odkazy na enantioméry tejto zlúčeniny.
Ak sa tu používajú výrazy, „molekulovo dispergovaný“ alebo „molekulová disperzia“, je to stav, v ktorom a) zlúčenina I je v podstate v amorfnej forme a je dispergovaná v polymémej matrici (známej tiež ako „tuhý roztok“), alebo b) je v kryštalickej forme a je dispergovaná v polymémej matrici, pričom kryštály sú také jemné, že nemôžu byť detegované rontgenovou difrakčnou analýzou.
Ak sa tu používa výraz „v podstate amorfný“, predstavuje to stav, v ktorom viac ako 90 % zlúčeniny I je v amorfnej forme.
Keď je molekulová disperzia disperziou zlúčeniny I v podstate v amorfnej forme, takéto molekulové disperzie možno pripravovať rozpustením zlúčeniny a polyméru vo vhodnom organickom rozpúšťadle, alebo zmesi organických rozpúšťadiel a odstránením rozpúšťadla za vytvorenia molekulárnej disperzie. Takto vytvorené molekulárne disperzie sú také, že zlúčenina 1 je v podstate v amorfnej forme a je homogénne dispergovaná v polymémej matrici. Polymérom je výhodne vo vode rozpustný polymér. Ak sa miesto vo vode rozpustných polymérov, použijú vo vode nerozpustné polyméry, výsledné molekulárne disperzie majú zvýšenú biologickú dostupnosť, ale majú predĺžený uvoľňovací profil.
Alternatívne môžu byť molekulové disperzie pripravené rozpustením zlúčeniny vzorca (I) v organickom rozpúšťadle, ktoré bude použité na napučanie polymémej matrice miesto rozpustenia polyméru. Polyméma matrica bude absorbovať aktívny roztok a pri následnom odparení rozpúšťadla bude spôsobovať, že zlúčenina I sa dostane do jemného kryštalického alebo amorfného stavu dispergovaného cez celú matricu.
Príprava tuhých roztokov z rozpustných polymérov je v odbore dobre známa - pozri napríklad stranu 173 v Kolli2 don - polyvinylpyrolidón pre farmaceutický priemysel, od BASF. Výroba tuhých roztokov z nerozpustných polymérov je rovnako v odbore známa a takéto výroby sú podobné výrobám pri zavedení liekov do previazaných hydrogélov pozri napríklad U. S. 4 624 848 a Lee, P. I., Kinetics of Drug Release ffom Hydrogel Matrices, Joumal of Controlled Release, zv. II, strany 277 až 288 (1985).
Všetky z uvedených polymérov sú dobre známe v odbore.
Polyvinylpyrolidón predstavuje polymér 1-vinyl-2-pyrolidónu. Komerčne je dostupný ako povidón alebo kollidon, majúci priemernú hmotnosť v rozmedzí od 12 000 do 150 000. Všeobecne má používaný polyvinylpyrolidón hmotnostný priemer v rozmedzí 7000 až 54 000, pričom výhodný je 28 000 až 54 000 a výhodnejší 29 000 až 44 000.
Výhodne je pomer zlúčeniny vzorca (I) k polyméru 1 : 1 až 1:3, najvýhodnejšie asi 1 : 1.
Keď sa molekulové disperzie pripravujú podľa vynálezu rozpustením zlúčeniny vzorca (I) a polyméru v organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel, vhodné organické rozpúšťadlá zahrnujú, ale bez obmedzenia, metylénchlorid, metanol, izopropanol, tetrahydrofurán a ich zmesi.
Rozpúšťadlo môže byť odstránené konvenčnými spôsobmi, napríklad odparením rozpúšťadla použitím dvojitej bubnovej sušiarne alebo sprejovej sušiarne alebo postupom pomocou superkritickej kvapalinovej extrakcie.
Prostriedky obsahujúce molekulovú disperziu môžu prípadne ďalej obsahovať excipienty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dezintegrantov, mastív, povrchovo aktívnych látok, kĺzadiel, umelých sladidiel, činidiel zvyšujúcich objem, farbív a jednej alebo viacerých chuťových látok.
Všeobecne je v prípravku (tabletách, kapsuliach alebo práškoch) od 15 do 60 % zlúčeniny I.
Všeobecne môžu prostriedky obsahujúce danú molekulovú disperziu prípadne ďalej obsahovať: 5 až 40 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, 0,1 až 1 % hmotn. jedného alebo viacerých mastív, 3 až 15 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok, 0,1 až 5 % hmotn. jedného alebo viacerých kĺzadiel, 0,1 až 1 % hmotn. jedného alebo viacerých umelých sladidiel, 25 až 75 % hmotn. jedného alebo viacerých činidiel zvyšujúcich objem, 0,1 až 1 % hmotn. jedného alebo viacerých farbív (farbiacich činidiel) a 0,1 až 1 % hmotn. jednej alebo viacerých prichutí (chuťových látok).
Vhodné dezintegranty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo sodnej soli kroskarmelózy (zosietený polymér karboxymetylcelulózy sodnej, pozri NF XVII, str. 1922 (1990)), krospovidónu, škrobu NF, sodnej alebo draselnej soli polakrilinu a sodnej soli glykolátu škrobu. Dezintegranty sú výhodne vybrané zo sodnej soli kroskarmelózy alebo krospovidónu. Výhodne sa sodná soľ kroskarmelózy používa ako dezintegrant v prostriedkoch pre kapsuly. Výhodne sa krospovidón používa ako dezintegrant v prostriedkoch pre lisované tablety. Odborníci v odbore pochopia, že pri lisovaných tabletách je žiaduce, aby sa dezintegrovali v priebehu 30 minút; používaný dezintegrant je preto výhodne taký, že spôsobuje dezintegráciu tabliet počas 30 minút. Bolo zistené, že dezintegranty, ako je sodná soľ kroskarmelózy a krospovidónu, používané v množstvách menších než 40 % hmotn., nevytvárajú tablety, ktoré by sa dezintegrovali počas 30 minút. Vie sa, že dezintegráciu počas 30 minút spôsobia takéto dezintegranty v množstvách podstatne vyšších.
Vhodné mastivá zahrnujú mastenec, stearát sodný, stearát vápenatý, kyselinu steárovú, hydrogenované rastlinné oleje a podobne. Výhodne sa používa stearát vápenatý.
Vhodné povrchovo aktívne látky zahrnujú blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, ako je Pluronic® F68 (Poloxamer 188), Pluronic® F87 (Poloxamer 237), Pluronic® F108 (Poloxamer 338), Pluronic® F127 (Poloxamer 407) a podobne. Výhodne sa používa Pluronic® F-68. Podľa technického bulletinu spoločnosti BASF (1995) je Pluronic® registrovanou ochrannou známkou pre blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu reprezentované chemickou štruktúrou HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, kde pre a) Pluronic® F-68 a je 80 a b je 27, b) Pluronic® F87 a je 64 a b je 37, c) Pluronic® F108 a je 141 a b je 44 a d) Pluronic* F127 a je 101 a b je 56. Priemerné molekulové hmotnosti pre Pluronic® F-68, Pluronic® F87, Pluronic® F108, resp. Pluronic® 127 sú 8400, 7700, 14 600, resp. 12 600.
Vhodné klzadlá zahrnujú oxid kremičitý, mastenec a podobne. Výhodne sa používa oxid kremičitý.
Vhodné činidlá, zvyšujúce objem, zahrnujú xylitol, manitol, lisovateľné cukry, laktózu a mikrokryštalickú celulózu. Na žuvacie tablety sa výhodne používa xylitol.
Vhodné umelé sladidlá zahrnujú sacharín, cyklamáty a aspartám.
Ak je to žiaduce, do prostriedkov môžu byť pridané chuťové činidlá a známe FD&C farbiace činidlá.
Prostriedky obsahujúce molekulovú disperziu sa môžu vyrábať v pevných dávkových formách. Pevné dávkové formy zahrnujú kapsuly (napr. mäkké želatínové kapsuly a tvrdé želatínové kapsuly), tablety (vrátane napríklad poťahovaných tabliet, gélom potiahnutých tabliet a enterických poťahovaných tabliet) a žuvacích tabliet. Tieto dávkovacie formy môžu byť produkované spôsobmi dobre známymi v odbore - pozri napríklad Lachman et al., The Theory and Pracúce of Industrial Pharmacy, 2. vydanie, Lea & Febiger, Philadelphia, strany 321 - 344 a strany 389 - 404 (1976).
Pre dávkovaciu formu vo forme kapsúl prostriedok obsahujúci danú molekulovú disperziu všeobecne ďalej obsahuje dezintegranty, mastivá a prípadne i povrchovo aktívne látky. Takto teda môže prostriedok na použitie do kapsúl obsahovať 65 až 90 % hmotn. molekulovej disperzie, 5 až 20 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, 0,2 až 1 % hmotn. jedného alebo viacerých mastív, laž 3 % kizadla a prípadne 3 až 15 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok.
Napríklad: prostriedok na použitie v dávkovacej forme kapsúl obsahuje 80 až 85 % hmotn. molekulovej disperzie, 5 až 10 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, 0,5 až 1 % hmotn. jedného alebo viacerých mastív, 0,5 až 1,5 % kĺzadla a prípadne asi 3 až 10 % povrchovo aktívnej látky.
Iný príklad, prostriedok na použitie v dávkovacej forme kapsúl je prostriedok, obsahujúci 70 až 85 % hmotn. molekulovej disperzie, 5 až 20 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, 0,3 až 1 % hmotn. jedného alebo viacerých mastív, 5 až 15 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok a 1 až 3 % klzadla. Všeobecne obsahujú prostriedky na použitie v dávkovacích formách kapsúl danú molekulovú disperziu, jeden dezintegrant, jedno mastivo, jedno kĺzadlo a prípadne jednu povrchovo aktívnu látku. Dezintegrantom je pri prostriedkoch kapsúl výhodne sodná soľ kroskarmelózy.
Pre dávkovaciu formu lisovaných tabliet, prostriedok obsahujúci danú molekulovú disperziu všeobecne ďalej obsahuje dezintegranty, mastivá, povrchovo aktívne látky a klzadlá. Takto teda môže prostriedok použiteľný v lisovaSK 285662 B6 ných tabletách obsahovať 50 až 75 % hmotn. molekulovej disperzie, 20 až 45 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, výhodne 28 až 35 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, 0,2 až 1 % hmotn. jedného alebo viacerých mastív, 4 až 10 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok 0,2 až 0,6 % hmotn. jedného alebo viacerých kĺzadiel. Dezintegrantom je výhodne krospovidón. Výhodnejší je dezintegrant krospovidón množstve 8 až 40 % hmotnosti. Najvýhodnejší je dezintegrant krospovidón v množstve 25 až 35 % hmotn. a ďalší dezintegrant (výhodne sodná soľ kroskarmelózy) sa použije v množstvách 8 až 25 % hmotnosti.
Ak sa použije ako dezintegrant krospovidón, má všeobecne veľkosť častíc 20 gm až 250 gm, pričom výhodná veľkosť je 50 gm až 250 gm.
Lisované tablety obsahujú ešte s dezintegrantom výhodne jedno mastivo, jednu povrchovo aktívnu látku a jedno klzadlo.
Pre žuvacie tablety prostriedok obsahuje všeobecne 20 až 50 % hmotn. molekulovej disperzie, 78 až 98 % hmotn. činidla zväčšujúceho objem (napr. cukru ako je xylitol), 50 až 75 % hmotn. molekulovej disperzie, 0,2 až 1 % hmotn. mastiva a prípadne 50 až 75 % hmotn. molekulovej disperzie, 0,2 až 1 % hmotn. umelého sladidla (napr. sodnej soli sacharínu alebo aspartámu) a prípadne 0,2 až 1 % hmotn. farbiaceho činidla.
Výhodný prostriedok pre tablety obsahuje L 58,8 % hmotn. molekulovej disperzie obsahujúcej a) zlúčeninu vzorca (I) a b) povidón, pričom pomer danej zlúčeniny k danému polyméru je al : 1,2. 32,6 % hmotn. sodnej soli kroskarmelózy (dezintegrantu), 3. 32,6 % hmotn. krospovidónu (dezintegrantu), 4. 0,3 % hmotn. stearátu horečnatého (mastiva), 5. 7,4 % hmotn. Pluronic' F-68 (povrchovo aktívnej látky) a 0,9 % hmotn. oxidu kremičitého (kĺzadla). Výhodnejšie je, keď má povidón molekulovú hmotnosť od 29 000 do 44 000. Výhodný prostriedok je vysvetlený ďalej v príkladoch.
Dávkovací protokol pre opice
Prípravok na testovanie bol podaný orálne samcom opíc Cynomolgus v jedinej dávke (PO, jediná). Počet opíc v každom teste je znázornený písmenom „N“, nasleduje znamienko rovná sa a číslo. Takto „(N = 6)“ znamená, že prípravok bol podaný šiestim opiciam. Celkové množstvo podanej zlúčeniny I bolo 100 alebo 200 mg podaných ako jedna kapsula alebo tableta obsahujúca 100 alebo 200 mg. Podaná dávka (tableta, kapsula alebo kontrolná suspenzia) boli pomaly spláchnuté 10 ml vody. Vzorky krvi boli odobraté do heparinizovaných striekačiek po 15, 30 minútach, 1 hodine, 2 hodinách, 4 hodinách, 8 hodinách, 12 hodinách, 24 hodinách a 48 hodinách. Plazma na analýzu bola získaná odstreďovaním pri 4 °C. Vzorky plazmy (jeden na časový bod) boli rozdelené a uschované pri -20 °C na testovanie, ako je opísané ďalej.
Testovacie opice boli ráno v deň podávania lieku kŕmené dvoma sušienkami.
Opice, ktoré hladovali, nedostávali žiadnu potravu deň a noc pred podaním lieku a boli normálne kŕmené 4 hodiny od časového bodu podania lieku.
Test biologickej dostupnosti koncentrácie, 0-72 hodín) boli spočítané použitím štandardných postupov na stanovenie biologickej dostupnosti danej zlúčeniny v testovanom prípravku. Čím je hodnota AUC väčšia, tým je väčšia biologická dostupnosť.
Ako kontrola bola použitá suspenzia zlúčeniny vzorca (I). Kontrola bola pripravená suspendovaním zlúčeniny vzorca (I) v roztoku metylcelulózy v množstve dostatočnom na poskytnutie dávky 30 mg/kg telesnej hmotnosti opice. 0,4 % roztok metylcelulózy bol pripravený pridaním 4 gramov metylcelulózy do jedného litra destilovanej vody a zahrievaním na asi 80 °C s miešaním asi 1 1/2 hodiny. Výsledky biologickej dostupnosti sú udané ako percentuálna relatívna biologická dostupnosť (AUC pomer) v porovnaní s amorfnou suspenziou zlúčeniny I v 0,4 % roztoku metylcelulózy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža % prostriedku
kryštalická zlúčenina I 7 25
povidón NF K29/32 21 75
metylénchlorid 1000 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidón boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok bol potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 2
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža % Drostriedku
kryštalická zlúčenina I 10 33,3
povidón NF K29/32 21 66,6
metylénchlorid 500 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina 1 a povidón boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 3
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža % Drostriedku
kryštalická zlúčenina I 5 50
povidón NF K29/32 5 50
metylénchlorid 300 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidón boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Vzorky opičej plazmy boli zbierané vo vybraných časových intervaloch. Plazma bola analyzovaná vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s ultrafialovou detekciou. Hodnoty AUC (plocha pod časovou krivkou
Príklad 4
Príklad 8
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža kryštalická zlúčenina I10 povidón NF K29/3230 metylénchlorid 140ml metanol 60ml % prostriedku odparí sa odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidón boli rozpustené v zmesi metylénchloridu a rnetanolu. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený rozotrenim. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 5
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok kryštalická zlúčenina I povidón NF K29/32 metylénchlorid metanol
g/šarža % prostriedku
7,5 33,3
15 66,6
140 ml odparí sa
60 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidón boli rozpustené v zmesi metylénchloridu a rnetanolu. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený rozotrenim. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 6
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža kryštalická zlúčenina I15 povidón NF K29/3230 metylénchlorid 140ml metanol 60ml % prostriedku odparí sa odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidón boli rozpustené v zmesi metylénchloridu a rnetanolu. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený rozotrenim. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 7
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža % prostriedku
kryštalická zlúčenina 1 80 33,3
povidón NF K29/32 160 66,6
metylénchlorid 5000 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidón boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrenim. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža % prostriedku
kryštalická zlúčenina I 80 25
povidón NF K29/32 240 75
metylénchlorid 5000 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidón boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrenim. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Róntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 9
Príprava molekulovej disperzie
Roztok z príkladu 7 bol vysušený použitím sprejovej sušiarne vhodnej pre rozpúšťadlo.
Príklad 10
Príprava molekulovej disperzie
Roztok z príkladu 8 bol vysušený použitím sprejovej sušiarne vhodnej pre rozpúšťadlo.
Príklad 11
Príprava molekulovej disperzie
Roztok z príkladu 6 bol vysušený použitím sprejovej sušiarne vhodnej pre rozpúšťadlo.
Príklad 12
Formulácia kapsúl
Prostriedok mg/kapsulu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 1 400 84,2
Pluronic F68 NF 25 5,2
kroskarmelóza, Na soľ, NF 42,5 8,9
oxid kremičitý NF 5 1,1
stearát horečnatý NF 2,5 0,6
CELKOM 475
Veľkosť kapsúl č. 0
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 1, Pluronic, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsúl č. 0 s tvrdým obalom.
Príklad 13
Formulácia kapsúl
Prostriedok mg/kapsulu % prostriedku
molekulárna disperzia
z príkladu 6 200 72,7
Pluronic F68 NF 25 9,1
kroskarmelóza, Na soľ, NF 42,5 15,5
oxid kremičitý NF stearát horečnatý NF
CELKOM
275
č. 2
1,8
2,5 0,9
Veľkosť kapsúl
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 6, Pluronic, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsúl č. 2 s tvrdým obalom.
Príklad 14
Formulácia kapsúl
Prostriedok molekulová disperzia z príkladu 6 Pluronic F68 NF mg/kaosulu
200 kroskarmelóza, Na soľ, NF 20 oxid kremičitý NF 3,75 stearát horečnatý NF 1,25 % prostriedku
1,5
0,5
CELKOM
250
č. 2
Veľkosť kapsúl
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 6, Pluronic, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsúl č. 2 s tvrdým obalom.
Príklad 15 Formulácia kapsúl
Prostriedok molekulárna disperzia z príkladu 6
Pluronic F68 NF kroskarmelóza, Na soľ, oxid kremičitý NF stearát horečnatý NF
mg/kapsulu % Drostriedku
400 80
50 10
40 8
7,5 1,5
2,5 0,5
500
CELKOM
Veľkosť kapsúl
č. 0
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 6, Pluronic, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsúl č. 0 s tvrdým obalom.
Príklad 16
Formulácia tabliet
Prostriedok mg/tabletu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 4 400 66,7
Pluronic F68 25 4.2
kroskarmelóza, Na soľ, NF 167,5 27,9
oxid kremičitý 5 0,8
stearát horečnatý 2,5 0,4
CELKOM 600
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 6, Pluronic, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tabletovacieho stroja.
Príklad 17
Formulácia tabliet
Prostriedok mg/tabletu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 5 300 66,7
Pluronic F68 25 5,5
krospovidón NF 30 6,7
kroskarmelóza, Na soľ, NF 89 19,8
oxid kremičitý 4 0,9
stearát horečnatý 2 0,4
CELKOM 450
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 6, Pluronic, krospovidón, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tablctovacicho stroja.
Príklad 18
Formulácia tabliet
Prostriedok mg/tabletu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 6 200 58,8
Pluronic F68 25 7,4
krospovidón NF 110,75 32,6
oxid kremičitý 3 0,9
stearát horečnatý 1,25 0,3
CELKOM 340
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 6, Pluronic, krospovidón a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tabletovacieho stroja.
Príklad 19 oxid kremičitý stearát horečnatý
CELKOM
0,9
1,25 0,3
340
Formulácia tabliet
Prostriedok mg/tabletu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 6 200 58,8
Pluronic F68 25 7,4
kroskarmelóza, Na soľ, NF 110,75 32,6
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 6, Pluronic, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tabletovacieho stroja.
Príklady 20 a 21
Formulácia kapsúl
Prostriedok 20 mg/kapsulu 21 mg/kansulu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 9 100 400,0 84,2
oxid kremičitý NF*'1 0,625 2,5 0,5
stearát horečnatý NF*21 0,125 0,5 OJ
kroskarmelóza, Na soľ, NF 11,000 44,0 9,3
Pluronic F68NF 6,250 25,0 5,3
oxid kremičitý NF*31 0,625 2,5 0,5
stearát horečnatý NF*41 0,125 0,5 OJ
CELKOM 118,750 475,00
veľkosť kapsúl č. 4 č.O
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 9, oxid kremičitý*1* a stearát horečnatý*21 boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zmes bola spevnená použitím vhodného valcovacieho spevňovacieho stroja a zomletá použitím vhodného mlyna majúceho sito 30 mesh. K zomletej zmesi bola pridaná sodná soľ kroskarmelózy, Pluronic F68 a oxid kremi čitý*31 a zmes bola miešaná ďalších 10 minút. Zo stearátu horečnatého*41 a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do zvyšku zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsúl s tvrdým obalom.
Príklady 22 a 23
Formulácia kapsúl
Prostriedok 22 mg/kapsulu 23 mg/kaosulu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 11 400 200,0 80,0
oxid kremičitý NF*11 3,75 1,875 0,75
stearát horečnatý NF121 1,25 0,625 0,25
kroskarmelóza, Na soľ, NF 40,00 20,00 8,0
Pluronic F68 NF 50,00 25,00 10
oxid kremičitý NF*31 3,75 1,875 0,75
stearát horečnatý NF*41 1,25 0,625 0,25
CELKOM 500 250,00
veľkosť kapsúl č. 0 č. 2
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 9, oxid kremičitý*11 a stearát horečnatý*21 boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zmes bola spevnená použitím vhodného valcovacieho spevňovacieho stroja a zomletá použitím vhodného mlyna majúceho sito 30 mesh. K zomletej zmesi bola pridaná sodná soľ kroskarmelózy, Pluronic F68 a oxid kremičitý*31 a zmes bola miešaná ďalších 10 minút. Zo stearátu horečnatého*41 a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do zvyšku zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsúl s tvrdým obalom.
Príklady 24 a 25
Žuvacie tablety
24 25
Prostriedok mg/tabletu mg/tabletu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 11 400 800 40
xylitol 585 1170 58,5
koncentrát čerešňovej príchute
(sprejovo usušený) 5 10 0,5
FD&C laková žltá č. 6 5 10 0,5
stearát horečnatý 5 10 0,5
CELKOM 1000 2000
Spôsob:
Molekulová disperzia z príkladu 11 a xylitol sa miešajú vo vhodnom mixéri 10 minút. Vytvorí sa prípravná zmes z príchuti, farbiva a časti predošlej zmesi a preoseje sa sitom 30 mesh. Pridá sa prípravná zmes do zvyšku zmesi a mieša ďalších 10 minút. Vytvorí sa prípravná zmes z časti uvedenej zmesi a stearátu horečnatého. Preoseje sa sitom 30 mesh. Pridá sa prípravnú zmes do zvyšku zmesi a mieša sa 5 minút. Výsledná zmes sa stlačí do tabliet použitím tabletovacieho stroja.
Príklad 26
Príprava molekulovej disperzie
Prostriedok g/šarža % prostriedku
zlúčenina I 8,0 25
polyetylénglykol 8000 NF 24,0 75
metylénchlorid 5000 ml
venčných excipientov bol neúspešný. Boli pripravené prostriedky obsahujúce molekulárnu disperziu podľa vynálezu a porovnané s kontrolným prostriedkom pozostávajúcim zo suspenzie zlúčeniny vzorca (I).
Relatívna biologická dostupnosť suspenzií kryštalickej formy zlúčeniny I bola zistená a porovnaná so suspenziami amorfnej zlúčeniny I u hladujúcich a kŕmených samcov opíc Cynomolgus.
Relatívna biologická dostupnosť suspenzií obsahujúcich kryštalickú zlúčeninu I bola 1,3 % AUC a 2,7 % Cmax suspenzií obsahujúcich amorfnú formu zlúčeniny I. U kŕmených opíc bola relatívna biologická dostupnosť suspenzií obsahujúcich kryštalickú zlúčeninu I 3,6 % AUC a 5,2 % Cmax suspenzií obsahujúcich amorfnú formu zlúčeniny I.
Relatívna biologická dostupnosť prostriedkov obsahujúcich molekulárnu disperziu podľa vynálezu bola stanovená u kŕmených opíc použitím porovnania k suspenziám obsahujúcim amoríhú zlúčeninu I.
Kryštalická zlúčenina I a polyetylénglykol 8000 boli rozpustené v metylénchloride a rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zvyšok potom bol rozdrobený rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 27
Priklad prostriedku
Biologická dostupnosť %
Formulácia kapsúl
Prostriedok mg/kapsulu % prostriedku
molekulová disperzia
z príkladu 26 400 84,2
Pluronic F68 NF 25 5,2
kroskarmelóza, Na soľ, NF 42,5 8.9
oxid kremičitý NF 5 1.1
stearát horečnatý NF 2,5 0,6
CELKOM

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 15 až 60 % zlúčeniny, ktorá má vzorec (I)
    Veľkosť kapsúl
    č. 0
    Spôsob:
    Molekulová disperzia z príkladu 26, Pluronic F68, sodná soľ kroskarmelózy a oxid kremičitý boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsúl č. 0 s tvrdým obalom.
    Biologická dostupnosť zlúčeniny vzorca (I) bola extrémne zlá a vývoj pevnej dávkovacej formy použitím kon- (I) a ktorá je vo forme molekulovej disperzie, kde je táto zlúčenina molekulovo dispergovaná v polymémej matrici, priSK 285662 B6 čom polymérom je polyvinylpyrolidón a pomer zlúčeniny vzorca (I) k polyméru je 1 : 0,5 až 1 : 4.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pomer zlúčeniny vzorca (I) k polyméru je 1 : 1 až 1 : 3.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že pomer zlúčeniny vzorca (I) k polyméru je 1:1.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabletky obsahujúcej:
    (A) 50 až 75 % hmotn. molekulovej disperzie;
    (B) 5 až 40 % hmotn. dezintegrátora;
    (C) 0,1 až 1 % hmotn. mastiva;
    (D) 3 až 15 % hmotn. povrchovo aktívneho činidla; a (E) 0,1 až 1 % hmotn. kĺzadla.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme kapsuly obsahujúcej:
    (A) 65 až 90 % hmotn. molekulovej disperzie;
    (B) 5 až 20 % hmotn. dezintegrátora;
    (C) 0,2 až 1 % hmotn. mastiva;
    (D) 3 až 15 % hmotn. povrchovo aktívneho činidla; a (E) 1 až 3 % hmotn. kĺzadla.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že molekulová disperzia obsahuje zlúčeninu vzorca (I) a polyvinylpyrolidón v pomere 1:1.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce zložky:
    Zložka % prostriedku Molekulová disperzia obsahujúca zlúčeninu vzorca (I) a polyvinylpyrolidón v pomere 1 : 1 Pluronic F68 NF 80 10 Kroskamelóza sodná NF 8 Oxid kremičitý NF 1,5 Stearát horečnatý NF 0,5
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme kapsuly a obsahuje nasledujúce zložky:
    Zložka mg/kapsula Molekulová disperzia obsahujúca zlúčeninu vzorca (I) a polyvinylpyrolidón v pomere 1 · 1 200 Pluronic F68 NF 25 Kroskamelóza sodná NF 20 Oxid kremičitý NF 3,75 Stearát horečnatý NF 1,25
SK896-2000A 1997-12-22 1998-12-17 Farmaceutický prostriedok obsahujúci molekulovú disperziu tricyklickej amidovej zlúčeniny SK285662B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99716897A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026218 WO1999032118A1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8962000A3 SK8962000A3 (en) 2001-07-10
SK285662B6 true SK285662B6 (sk) 2007-05-03

Family

ID=25543717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK896-2000A SK285662B6 (sk) 1997-12-22 1998-12-17 Farmaceutický prostriedok obsahujúci molekulovú disperziu tricyklickej amidovej zlúčeniny

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1039908B1 (sk)
JP (2) JP2001526227A (sk)
KR (1) KR100597331B1 (sk)
CN (1) CN1116039C (sk)
AR (1) AR017436A1 (sk)
AT (1) ATE260105T1 (sk)
AU (1) AU761994C (sk)
BR (1) BR9813728A (sk)
CA (1) CA2315685C (sk)
CO (1) CO4970793A1 (sk)
CZ (1) CZ295956B6 (sk)
DE (1) DE69821984T2 (sk)
DK (1) DK1039908T3 (sk)
ES (1) ES2214757T3 (sk)
HK (1) HK1027040A1 (sk)
HU (1) HU229052B1 (sk)
ID (1) ID28304A (sk)
IL (1) IL136460A0 (sk)
MY (1) MY126580A (sk)
NO (1) NO327383B1 (sk)
NZ (1) NZ504834A (sk)
PE (1) PE20000012A1 (sk)
PL (1) PL192423B1 (sk)
PT (1) PT1039908E (sk)
SK (1) SK285662B6 (sk)
TW (1) TW527196B (sk)
WO (1) WO1999032118A1 (sk)
ZA (1) ZA9811592B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
CN1649569B (zh) * 2002-03-04 2010-05-05 特瓦制药工业有限公司 控释剂型
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
WO2008136394A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
EP0214092A1 (en) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone
ATE157864T1 (de) * 1991-12-18 1997-09-15 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
JPH0848632A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Kanebo Ltd エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤
TW350844B (en) * 1995-12-22 1999-01-21 Schering Corp Tricyclic amides useful to inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
ES2224256T3 (es) * 1996-06-28 2005-03-01 Schering Corporation Disolucion solida de un agente antifungico con biodisponibilidad mejorada.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100597331B1 (ko) 2006-07-10
MY126580A (en) 2006-10-31
PE20000012A1 (es) 2000-01-18
TW527196B (en) 2003-04-11
WO1999032118A1 (en) 1999-07-01
HK1027040A1 (en) 2001-01-05
NO20003235D0 (no) 2000-06-21
ATE260105T1 (de) 2004-03-15
JP2010059212A (ja) 2010-03-18
CZ20002304A3 (cs) 2001-04-11
IL136460A0 (en) 2001-06-14
PT1039908E (pt) 2004-06-30
AR017436A1 (es) 2001-09-05
PL192423B1 (pl) 2006-10-31
NO20003235L (no) 2000-07-27
HU229052B1 (en) 2013-07-29
CO4970793A1 (es) 2000-11-07
DK1039908T3 (da) 2004-05-03
NZ504834A (en) 2001-12-21
PL341344A1 (en) 2001-04-09
CZ295956B6 (cs) 2005-12-14
CN1282245A (zh) 2001-01-31
DE69821984T2 (de) 2004-12-30
JP2001526227A (ja) 2001-12-18
CA2315685A1 (en) 1999-07-01
SK8962000A3 (en) 2001-07-10
ID28304A (id) 2001-05-10
BR9813728A (pt) 2000-10-10
AU761994B2 (en) 2003-06-12
AU761994C (en) 2004-01-08
CN1116039C (zh) 2003-07-30
AU1814399A (en) 1999-07-12
CA2315685C (en) 2008-02-05
HUP0100850A2 (hu) 2001-10-28
KR20010033397A (ko) 2001-04-25
EP1039908A1 (en) 2000-10-04
HUP0100850A3 (en) 2002-12-28
DE69821984D1 (de) 2004-04-01
ES2214757T3 (es) 2004-09-16
NO327383B1 (no) 2009-06-22
EP1039908B1 (en) 2004-02-25
ZA9811592B (en) 1999-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972381A (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US4673564A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US6632455B2 (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
EP0954288B1 (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US20050027011A1 (en) Serotonin reuptake inhibitor formulations
JP2010059212A (ja) バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物
KR20090016611A (ko) 메만틴의 약학 조성물
NZ502062A (en) Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
NZ582690A (en) A composition comprising lercanidipine and an amount of a colloidal silicon dioxide from 5% to 25% by weight to enhance bioavailabilty and/or solubility
EP1938804A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
US7052717B2 (en) Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
KR100525275B1 (ko) 시알산 유도체를 함유하는 고체분산체
KR100209201B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법
US20080125453A1 (en) Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions
EP0487335A1 (en) Pharmaceutical dosage forms of dihydropyridines
EP3520792A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating dementia and cognitive dysfunction, containing donepezil or pharmaceutically acceptable salt thereof and memantine or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor
MXPA00006185A (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
CA2258679C (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
KR20050039126A (ko) 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121108

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20141217