CN1116039C - 具有提高生物利用度的分子分散体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种分子分散体组合物。所述分子分散体含有以分子形式分散在聚合物基质内的具有下式的化合物。本发明还公开了含有上述分子分散体的固体剂型，例如片剂和胶囊。

Description

具有提高生物利用度的分子分散体组合物
发明背景
本发明涉及具有提高或改进的生物利用度的新三环酰胺化合物的组合物。
WO 97/23478在1997年7月3日公开了能够有效抑制G-蛋白质功能且适于治疗增生性疾病的三环酰胺类化合物。发现一种具体化合物(+)-4-[4-(8-氯-3，10-二溴-6，11-二氢-5H-苯并[5，6环庚[1，2-b]吡啶-11基]-1-哌啶基-2-氧代乙基-1-哌啶甲酰胺(化合物I)具有抑制细胞异常生长和抑制法尼基蛋白转移酶的有效活性。
                       (+)-对映体
WO 97/23478公开了该化合物的适当组合物的实例，其中包括固体组合物如片剂和胶囊。
在固体剂型如片剂或胶凝的开发中，发现结晶化合物I的生物利用度极低，似乎不适合用来研制成片剂或胶囊。
活性化合物的口服生物利用度可以随该活性化合物剂型的不同而改变。例如，已知溶液剂和混悬液通常比胶囊或片剂具有更高的生物利用度(参见《药代动力学方法和数学》，ACS专论185，第5章，第57页(1986)和J.G.Nairn，《Remington氏药物科学》Remington’sPharmaceutical Sciences第18版(1990))。然而，片剂和胶囊是较常规的剂型，并且对于活性化合物来说适宜提供具有与溶液或悬浮液相当的生物利用度的片剂或胶囊剂型。
具有提高化合物生物利用度的化合物I制剂对于现有技术来说是一个可喜的贡献。上述化合物可以制备为具有较高生物利用度或具有与悬浮液相当的生物利用度的片剂或胶囊的制剂对于现有技术来说也是可喜的贡献。本发明提供了上述贡献。所以，本发明克服了在制备上述活性化合物中生物利用度极低的问题，得到更适宜生物利用的形式。
发明概述
本发明提供一种药物组合物，其中含有：
一种分子分散体，该分子分散体含有以分子形式分散在聚合物基质中的具有下式的化合物：
                         (+)-对映体             (I)
本发明还提供含有上述分子分散体形式的固体剂型。所述固体剂型包括片剂、胶囊和口嚼片。已知的赋形剂可以与该分子分散体混合以形成所需剂型。例如，胶囊可以含有与(a)崩解剂和润滑剂，或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂相混合的所述分子分散体。片剂可以含有与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂和助流剂相混合的所述分子分散体。口嚼片可以含有与填充剂、润滑剂和根据需要附加的甜味剂(例如人造甜味剂)和适当矫味剂相混合的所述分子分散体。发明详述
式I的化合物是WO 97/23478在1997年6月3日公开的一个三环酰胺化合物。
参见“式I的化合物”也包括参见该化合物的对映异构体。
此处所用的术语“以分子形式分散的”或“分子分散体”是指一种情况，其中：(a)化合物(I)基本为无定形形式且分散在聚合物基质中(也称作“固体液体”)，或(b)化合物(I)是结晶形式且分散在聚合物基质中，所述结晶极其微细以致于无法用X射线衍射分析法检测到。
此处所用的术语“基本无定形”是指90％以上的化合物(I)是无定形形式的情况。
当所述分子分散体是以基本无定形形式的化合物(I)的分散体时，所述分子分散体的制备是通过将该化合物和聚合物溶解在适当的有机溶剂或有机溶剂的混合物中，并且随后除去溶剂生成所述的分子分散体。以此方式形成的分子分散体是化合物(I)基本为无定形形式，同时它均匀地分散在聚合物基质中。优选所述聚合物是水溶性聚合物。当采用非水溶性聚合物替代水溶性聚合物时，所得分子分散体的生物利用度提高了，但将表现出持续释放性能。
此外，所述分子分散体的制备可以通过将式(I)的化合物溶解在溶胀聚合物基质而不是溶解聚合物的有机溶剂中。所述聚合物基质将吸收该活性化合物的溶液，使化合物(I)在溶剂蒸发后以微细结晶或无定形状态分散在整个基质中。
由可溶性聚合物制备固体溶液是所属领域普通技术人员所熟知的，参见例如，BASF第173页的《制药工业的聚乙烯吡咯烷酮聚烯吡酮》。由不溶性聚合物基质制备固体溶液也是所属领域普通技术人员所熟知的，并且这些制备方法类似于那些将药物填充到交联水凝胶中的方法--参见，例如，美国专利4,634,848和Lee，P.I.“水凝胶基质药物释放的动力学”，《控释学杂志》，第II卷，第277-288页(1985)。
适合作为聚合物基质的适当水溶性聚合物包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)；羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素；聚乙二醇；聚环氧乙烷；明胶；卡波姆；羧甲基纤维素；甲基纤维素；甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸铵共聚物；羟乙基纤维素；聚乙烯醇；邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；和邻苯二甲酸聚乙烯醇酯。
适合用作聚合物基质的适当非水溶性聚合物包括但不限于：聚乙烯聚吡咯烷酮；淀粉羟乙酸钠；和交联羧甲基纤维素。
优选用作聚合物基质的聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇。特别优选聚乙烯吡咯烷酮。当采用非水溶性聚合物时，优选聚乙烯聚吡咯烷酮。
上述所有聚合物均为所属技术领域熟知。
聚乙烯吡咯烷酮代表1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物。其市售产品分别有重均(分子量)范围在约12,000-约150,000内的聚乙烯吡咯烷酮或聚烯吡酮。通常，所用聚乙烯吡咯烷酮的重均是在约7000-约54,000的范围，优选约28,000-约54,000，并且更优选约29,000-约44,000。
聚乙烯聚吡咯烷酮表示N-乙烯基-2-吡咯烷酮的非水溶性合成交联均聚物。通常，聚乙烯聚吡咯烷酮的粒度为约20μM-约250μM，并且优选约50μM-约250μM(参见，例如，《聚烯吡酮-制药工业中的聚乙烯吡咯烷酮》，BASF发行)。
优选的式(I)化合物与聚合物的比例是约1∶0.5-约1∶4，更优选约1∶1-约1∶3，并且最优选约1∶1。
当本发明的分子分散体是通过将式I化合物和聚合物溶解在有机溶剂或有机溶剂的混合物中来制备时，适用的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或它们的混合物。
通过常规方式除去可以除去溶剂，例如，在通风橱下蒸发溶剂；使用双滚筒干燥器、喷雾干燥器或超临界流体萃取方法。
含有所述分子分散体的组合物还可以任选地含有选自崩解剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、人造甜味剂、填充剂、着色剂和一种或多种矫味剂的赋形剂。
化合物I一般占制剂(片剂、胶囊或粉剂)的15-60％。
通常，含有所述分子分散体的组合物也可以任选地含有：约5-约40％(重量)的一种或多种崩解剂、约0.1-约1％(重量)的一种或多种润滑剂、约3-约15％(重量)的一种或多种表面活性剂、约0.1-约5％(重量)的一种或多种助流剂、约0.1-约1％(重量)的一种或多种人造甜味剂、约25-约75％(重量)的一种或多种填充剂、约0.1-约1％(重量)的一种或多种着色剂和/或约0.1-约1％(重量)的一种或多种矫味剂。
适当的崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的一种交联聚合物，参见NF XVII，1922页(1990))、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉NF；离子交换树酯钠或钾淀粉羟乙酸钠，优选的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或聚乙烯聚吡咯烷酮。在胶囊的组合物中优选用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。在压缩片剂中优选用聚乙烯聚吡咯烷酮作为崩解剂。所属领域技术人员应懂得，希望所述压缩片剂能够在30分钟内崩解，因此，所用崩解剂应适合导致片剂在30分钟内崩解。现已发现，崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮的用量小于30％(重量)时将无法制得在30分钟内崩解的片剂。可以肯定，相当高量的上述崩解剂可以使片剂在30分钟内崩解。
适当的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。优选采用硬脂酸镁。
适用的表面活性剂包括环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，例如PluronicF-68(泊洛沙姆(Poloxamer)188)、PluronicF87(泊洛沙姆237)、PluronicF108(泊洛沙姆338)、PluronicF127(泊洛沙姆407)等。优选采用PluronicF-68。根据BASF公司的技术通报(1995)所述，Pluronic是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物的登记商品名，其化学结构式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中(a)P1uronicF-68的a是80且b是27；(b)PluronicF87的a是64且b是37；(c)PluronicF108的a是141且b是44；和PluronicF127的a是101且b是56。PluronicF-68、PluronicF-87、PluronicF108和PluronicF127这些嵌段共聚物的平均分子量分别是8,400、7,700、14,600和12,600。
适用的助流剂包括二氧化硅、滑石等。优选采用二氧化硅。
适用的填充剂包括木糖醇、甘露醇、可压缩蔗糖、乳糖和微晶纤维素。对于口嚼片优选采用木糖醇。
适用的人造甜味剂包括糖精、环己氨磺酸盐和天冬酰苯丙氨酸甲酯。
如果需要，可以在组合物中加入已知的矫味剂和已知的FD&C着色剂。
含有所述分子分散体的组合物可以被制成固体剂型。固体剂型包括胶囊(例如软明胶胶囊和硬明胶胶囊)、片剂(包括例如包衣片剂、凝胶包衣片和肠溶包衣片剂)和口嚼片。这些剂型均可以采用所属领域普通技术人员熟知的方法来制备—参见例如Lachman等人的《工业制药的原理和实践》(The Theory and Practice of LndustrialPhermaey)第2版，Lea& Febiger，Philadephia，321-344页和389-404页(1976)。
对于胶囊剂型，含有所述分子分散体的组合物通常还含有崩解剂、润滑剂和任选的表面活性剂。所以，适用于胶囊内的组合物可以含有约65-约90％(重量)的所述分子分散体、约5-约20％(重量)的一种或多种崩解剂、约0.2-约1％(重量)的一种或多种润滑剂、约1-3％(重量)的助流剂和任选的约3-约15％(重量)的一种或多种表面活性剂。
例如，一种适用于胶囊剂型内的组合物含有：约80-约85％(重量)的所述分子分散体、约5-约10％(重量)的一种或多种崩解剂、约0.5-约1％(重量)的一种或多种润滑剂、约0.5-1.5％(重量)的助流剂和约3-约10％(重量)的表面活性剂。
适用于胶囊剂型内的一种组合物另一个实例是，其中含有70-约85％(重量)的所述分子分散体、约5-约20％(重量)的一种或多种崩解剂、约0.3-约1％(重量)的一种或多种润滑剂、约5-15％(重量)的一种或多种表面活性剂和约1-约3％(重量)的助流剂。通常，胶囊剂型的组合物含有所述分子分散体、一种崩解剂、一种润滑剂、一种助流剂和任选的一种表面活性剂。胶囊组合物中优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
对于压缩片剂剂型，含有所述分子分散体的组合物通常还含有崩解剂、润滑剂、表面活性剂和助流剂。所以，适用于压缩片剂的组合物可以含有50-约75％(重量)的所述分子分散体、约20-约45％(重量)的一种或多种崩解剂(优选约28-约35％(重量)一种或多种崩解剂)、约0.2-约1％(重量)的一种或多种润滑剂、约4-10％(重量)的一种或多种表面活性剂和约0.2-约0.6％(重量)的一种或多种助流剂。优选的崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮。更优选采用约8-约40％(重量)的聚乙烯聚吡咯烷酮作为崩解剂。首选的崩解剂是约25-约35％(重量)的聚乙烯聚吡咯烷酮和另一种用量为约8-约25％(重量)的崩解剂(优选交联羧甲基纤维素钠)。
当作为崩解剂使用时，聚乙烯聚吡咯烷酮通常具有的粒度是约20μM-约250μM，优选约50μM-约250μM。
除了崩解剂以外，压缩片剂还适宜含有一种润滑剂、一种表面活性剂和一种助流剂。
对于口嚼片，组合物一般含有20-约50％(重量)的所述分子分散体、约78-约98％(重量)的填充剂(例如糖，如木糖醇)、约0.2-约1％(重量)的润滑剂、任选的约0.2-1％(重量)的人工甜味剂(例如糖精钠或天冬甜素)和任选的约0.2-约1％(重量)的着色剂。
优选的片剂组合物含有：(1)约58.8％(重量)所述分子分散体(a)式I化合物和(b)聚乙烯吡咯烷酮，其中所述式I化合物和所述该聚合物的比例约为1∶1；(2)约32.6％(重量)交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；(3)或约32.6％(重量)聚乙烯聚吡咯烷酮(崩解剂)；(4)约0.3％(重量)硬脂酸镁(润滑剂)；(5)约7.4％(重量)PluronicF-68(表面活性剂)；和约0.9％(重量)二氧化硅(助流剂)。更优选所述聚乙烯吡咯烷酮具有约29,000-约44,000的分子量。优选的组合物在下列
实施例中举例说明。
                    猴子的剂量给药方案
给雄性短尾猴以单剂量(PO，单剂量)口服给药来试验被测制剂。每个试验的短尾猴数量是用字母“N”后的等于号和数字来表示。所以，“(N＝6)”表示给6只猴子施用制剂。式I化合物的总给药量为100或200mg，以每个胶囊或每片含有100或200mg给药。用10ml水缓慢冲服下给药剂型(片剂、胶囊或对照混悬液)。在15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和48小时时将血样收集到肝素化注射器内。通过在4℃下离心得到分析用血浆。将血浆样本(每个时间点1个样本)分离并储存在-20℃下直至进行下列分析测定时为止。
试验所用的猴子在给药当天的早晨喂食2块饼干。
在给药之前令猴子禁食过夜，不给食用任何饲料并且在给药后4小时后正常进食。
                     生物利用度试验
在选定的时间间隔收集猴子血浆的样本。通过高压液相色谱(HPLC)法、利用紫外检测来分析血浆。利用标准方法计算出AUC(血浆浓度-时间(0-72小时)曲线下面积)值以测定试验制剂中该化合物的相对生物利用度。AUC的值越大，生物利用度越高。
采用含有式I化合物的混悬液作为对照制剂。该对照制剂是通过将足够量的式I化合物溶解在甲基纤维素溶液中来制备，而得到30mg/kg体重/猴子的剂量。0.4％甲基纤维素溶液的制备是通过将4g甲基纤维素加入到1L蒸馏水中且在约80℃下加热并搅拌约1.5小时。
生物利用度分析的结果表示为与悬浮在0.4甲基纤维素溶液中的无定形化合物I的混悬液相比的相对百分生物利用度(AUC比例)。
                       实施例1
分子分散体的制备
       组成                 g/批             ％组成
  化合物I结晶                7                 25
  聚乙烯吡咯烷酮NF K29/32    21                75
  二氯甲烷                   1000ml            蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。在通风橱中蒸发掉溶剂，随后将残余物在适当的真空下干燥。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                          实施例2
分子分散体的制备
        组成               g/批                ％组成
   化合物I结晶              10                   33.3
   聚乙烯吡咯烷酮NF K29/32  20                   66.6
   二氯甲烷                 500ml                蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。在通风橱中蒸发掉溶剂，随后将残余物在适当的真空下干燥。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                          实施例3
分子分散体的制备
        组成               g/批                  ％组成
   化合物I结晶              5                      50
  聚乙烯吡咯烷酮          5            50
  NFK29/32
  二氯甲烷                300ml        蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。在通风橱中蒸发掉溶剂，随后将残余物在适当的真空下干燥。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令该粉末过30目筛。通过X射线测定法发现该粉末为无定形。
                         实施例4
分子分散体的制备
      组成             g/批             ％组成
  化合物I结晶           10               25聚乙烯吡咯烷酮NF K29/32     30               75
  二氯甲烷              140ml            蒸发除去
  甲醇                  60ml             蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷和甲醇的混合液中。在通风橱中蒸发掉溶剂，随后将残余物在适当的真空下干燥。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令该粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                        实施例5
分子分散体的制备
    组成              g/批           ％组成
化合物I结晶            7.5            33.3聚乙烯吡咯烷酮NF K29/32    15             66.6
二氯甲烷               140ml          蒸发除去
甲醇                   60ml           蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷和甲醇的混合液中。在通风橱中蒸发掉溶剂，随后将残余物在适当的真空下干燥。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令该粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                        实施例6
分子分散体的制备
       组成              g/批            ％组成
   化合物I结晶            15             50聚乙烯吡咯烷酮NF K29/32       15             50
   二氯甲烷               140ml          蒸发除去
   甲醇                   60ml           蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷和甲醇的混合液中。在通风橱中蒸发掉溶剂，随后将残余物在适当的真空下干燥。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令该粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                        实施例7
分子分散体的制备
     组成                g/批          ％组成
   化合物I                80            33.3聚乙烯吡咯烷酮NF K29/32       160           66.6
   二氯甲烷               5000ml        蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。用双滚筒干燥器除去溶剂。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令该粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                       实施例8
分子分散体的制备
      组成               g/批           ％组成
    化合物I               80              25聚乙烯吡咯烷酮NFK29/32        240             75
    二氯甲烷              5000ml          蒸发除去
将结晶化合物I和聚乙烯吡咯烷酮溶解在二氯甲烷中。利用适当的真空双滚筒干燥器除去溶剂。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令该粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                        实施例9分子分散体的制备
将实施例7的溶液用适当的溶剂喷雾干燥器干燥。
                        实施例10分子分散体的制备
将实施例8的溶液用适当的溶剂喷雾干燥器干燥。
                       实施例11分子分散体的制备
将实施例6的溶液用适当的溶剂喷雾干燥器干燥。
                       实施例12
胶囊制剂
组成                    mg/个胶囊           ％组成
实施例1的分子分散体         400               84.2
Pluronic F68 NF             25                5.2
交联羧甲基纤维素钠 NF       42.5              8.9
二氧化硅 NF                 5                 1.1
硬脂酸镁 NF                 2.5               0.6
总量                        475
胶囊大小                    No.0方法
将实施例1的分子分散体、Pluronic、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅在适当的混合器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。将混合物装入No.0硬壳明胶胶囊中。
                       实施例13
胶囊制剂组成                      mg/个胶囊         ％组成实施例6的分子分散体          200              72.7Pluronic F68 NF              25               9.1交联羧甲基纤维素钠NF         42.5             15.5二氧化硅 NF                  5                1.8硬脂酸镁 NF                  2.5              0.9总量                         275胶囊大小                     No.2方法
将实施例6的分子分散体、Pluronic、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。将混合物装入No.2硬壳明胶胶囊中。
                      实施例14
胶囊制剂
组成                  mg/个胶囊           ％组成
实施例6的分子分散体      200                80
Pluronic F68 NF          25                 10
交联羧甲基纤维素钠 NF    20                 8
二氧化硅 NF              3.75               1.5
硬脂酸镁 NF              1.25               0.5
总量                     250
胶囊大小                 No.2方法
将实施例6的分子分散体、Pluronic、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。将混合物装入No.2硬壳明胶胶囊中。
                       实施例15
胶囊制剂
组成                   mg/个胶囊        ％组成
实施例6的分子分散体       400              80
Pluronic F68 NF           50               10
交联羧甲基纤维素钠 NF     40               8
二氧化硅 NF               7.5              1.5
硬脂酸镁 NF               2.5              0.5
总量                      500
胶囊大小                  No.0方法
将实施例6的分子分散体、Pluronic、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。将混合物装  No.0硬壳明胶胶囊中。
                       实施例16
片剂制剂
组成                      mg/片             ％组成
实施例4的分子分散体         400               66.7
Pluronic F68                25                4.2
交联羧甲基纤维素钠 NF       167.5             27.9
二氧化硅                    5                 0.8
硬脂酸镁                    2.5               0.4
总量                        600方法
将实施例4的分子分散体、Pluronic、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。随后用适当的压片机将所得混合物压缩成片剂。
                        实施例17
片剂制剂
组成                      mg/片         ％组成
实施例5的分子分散体         300           66.7
Pluronic F68                25             5.5
聚乙烯聚吡咯烷酮 NF         30             6.7
交联羧甲基纤维素钠 NF       89             19.8
二氧化硅                    4              0.9
硬脂酸镁                    2              0.4
总量                        450方法
将实施例5的分子分散体、Pluronic、聚乙烯聚吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。随后用适当的压片机将所得混合物压缩成片剂。
                          实施例18
片剂制剂
组成                    mg/片          ％组成
实施例6的分子分散体       200            58.8
Pluronic F68              25             7.4
聚乙烯聚吡咯烷酮 NF       110.75         32.6
二氧化硅                  3              0.9
硬脂酸镁                  1.25           0.3
总量                      340方法
将实施例6的分子分散体、Pluronic、聚乙烯聚吡咯烷酮和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。随后用适当的压片机将所得混合物压缩成片剂。
                        实施例19
片剂制剂
组成                       mg/片       ％组成
实施例6的分子分散体         200          58.8
Pluronic F68                25           7.4
聚乙烯聚吡咯烷酮 NF         110.75       32.6
二氧化硅                    3            0.9
硬脂酸镁                    1.25         0.3
总量                        340方法
将实施例6的分子分散体、Pluronic、聚乙烯聚吡咯烷酮和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。随后用适当的压片机将所得混合物压缩成片剂。
                     实施例20和21
胶囊制剂
                         20        21
组成                   mg/胶囊    mg/胺囊    ％细成
实施例9的分子分散体      100        400.0       84.2
二氧化硅 NF(1)           0.625      2.5         0.5
硬脂酸镁 NF(2)          0.125       0.5      0.1
交联羧甲基纤维素钠 NF    11.000      44.0     9.3
Pluronic F68 NF          6.250       25.0     5.3
二氧化硅 NF(3)          0.625       2.5      0.5
硬脂酸镁 NF(4)          0.125       0.5      0.1
总量                     118.750     475.00
胶囊大小                 No.4        No.0方法
将实施例9的分子分散体、二氧化硅(1)和硬脂酸镁(2)在适当的搅拌器中混合10分钟。将混合物用适当的滚轴压缩并用装有30目筛的适当磨碾机研磨。向磨碎的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠、Pluronic F68和二氧化硅(3)并继续混合10分钟。用硬脂酸镁(4)和等份的混合物制备预混物。将预混物加入到其余的混合物中并混合5分钟。将所得混合物装入硬壳明胶胶囊中。
                     实施例22和23
胶囊制剂
                         22         23
组成                  mg/胶囊     mg/胶囊    ％组成
实施例11的分子分散体     400        200.0       80.0
二氧化硅 NF(1)          3.75       1.875       0.75
硬脂酸镁 NF(2)          1.25       0.625       0.25
交联羧甲基纤维素钠 NF    40.00      20.00       8.0
Pluronic F68 NF          50.00      25.00       10
二氧化硅 NF(3)          3.75       1.875       0.75
硬脂酸镁 NF(4)          1.25       0.625       0.25
总量                     500.00     250.00
胶囊大小                 No.0       No.2方法
将实施例1的分子分散体、二氧化硅(1)和硬脂酸镁(2)在适当的搅拌器中混合10分钟。将混合物用适当的滚轴压缩并用装有30目筛的适当磨碾机研磨。向磨碎的混合物中加入交联羧甲基纤维素钠、Pluronic F68和二氧化硅(3)并继续混合10分钟。用硬脂酸镁(4)和等份的混合物制备预混物。将预混物加入到其余的混合物中并混合5分钟。将所得混合物装入硬壳明胶胶囊中。
                        实施例24和25
片剂制剂
                                 24        25
组成                           mg/片     mg/片   ％组成
实施例11的分子分散体            400        800      40
木糖醇                          585        1170     58.5
樱桃矫味浓缩物(喷雾干燥)        5          10       0.5
FD&C黄6号色淀                   5          10       0.5
硬脂酸镁                        5          10       0.5
总量                            1000       2000方法
将实施例11的分子分散体、木糖醇在适当的搅拌器这混合10分钟。用矫味剂、着色剂和一部分上述混合物制备预混物，使其通过30目筛。将预混物加入到剩余的混合物中并继续混合10分钟。用部分上述混合物和硬脂酸镁制备预混物。令其通过30目筛。将该预混物加入到余量的混合物中且继续混合5分钟。用压片机将所得混合物压缩成片剂。
                       实施例26
分子分散体的制备
     组成               g/批         ％组成
    化合物I              8.0            25
    聚乙二醇8000 NF      24.0           75
    二氯甲烷             5000ml
将结晶化合物I和聚乙二醇8000溶解在二氯甲烷中且在通风橱下除去溶剂，随后将残余物在适当的真空下干燥。通过研磨再将残余物粉碎为细颗粒。进而令该粉末过30目筛。通过X射线分析测定法发现该粉末为无定形。
                        实施例27
胶囊制剂
组成                     mg/胶囊           ％组成
实施例26的分子分散体             400         84.2
Pluronic F68 NF                  25          5.2
交联羧甲基纤维素钠NF             42.5        8.9
二氧化硅 NF                      5           1.1
硬脂酸镁 NF                      2.5         0.6
总量                             475
胶囊大小                         No.0方法
将实施例26的分子分散体、PluronicF68、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅在适当的搅拌器中混合10分钟。用硬脂酸镁和等份的混合物制成预混物。将预混物加入到混合物中并将所得混合物继续混合5分钟。将混合物装入No.0硬壳明胶胶囊中。
式I化合物的生物利用度极低并且无法利用常规赋形剂开发出固体剂型。制备含有本发明所述分子分散体的制剂并且与组成式I化合物的混悬液的对照组合物进行比较。
在禁食和进食雄性短尾猴中测定结晶形式的式I化合物的混悬液的相对生物利用度并且和无定形形式的化合物I的混悬液相比较。
含有结晶化合物I的混悬液的相对生物利用度为AUC等于1.3％，并且含有无定形形式化合物I的混悬液的Cmax是2.7％。在进食猴子中，结晶化合物I的混悬液的相对生物利用度AUC是3.6％，并且含有无定形形式化合物I的混悬液的C max是5.2％。
测定进食短尾猴中含有本发明所述分子分散体的制剂的相对生物利用度，与含有无定形化合物I的混悬液进行比较。
       制剂实施例               生物利用度％
           12                        82
           13                        70
           15                        87
           16                        65
           17                        59
           18                        58
           19                        58

Claims (14)

1.一种药物组合物，该组合物含有：
一种分子分散体，所述分子分散体含有以分子形式分散在聚合物基质中的具有式I的化合物
                  (+)-对映体          (I)
其中，所述化合物以基于药物组合物总重量计约15-60重量％的比例存在，和所述化合物和所述聚合物的比例是约1∶0.5-约1∶4。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物基质含有水溶性聚合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述化合物和所述聚合物的比例是约1∶1-约1∶3。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物和所述聚合物的比例是约1∶1。
7.一种片剂，该片剂含有：
(A)约50-约75％(重量)分子分散体，该分子分散体含有以分子形式分散在聚合物基质内的具有下式I的化合物：
         (+)-对映体                 (I)
其中，所述化合物以基于药物组合物总重量计约15-60重量％的比例存在，和所述化合物和所述聚合物的比例是1∶0.5-约1∶4；
(B)约5-约40％(重量)的崩解剂；
(C)约0.1-约1％(重量)的润滑剂；
(D)约3-约1 5％(重量)的表面活性剂；和
(E)约0.1-约5％(重量)的助流剂；
其中，各组分的重量％是基于片剂的总重量计。
8.如权利要求7所述的片剂，其中所述聚合物基质含有水溶性聚合物。
9.如权利要求8所述的片剂，其中所述聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇。
10.如权利要求9所述的片剂，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
11.一种胶囊，该胶囊含有：
(A)约65-约90％(重量)分子分散体，该分子分散体含有以分子形式分散在聚合物基质内的具有下式I的化合物：
                 (+)-对映体                (I)
其中，所述化合物以基于药物组合物总重量计约15-60重量％的比例存在，和所述化合物和所述聚合物的比例是1∶0.5-约1∶4。
(B)约5-约20％(重量)的崩解剂；
(C)约0.2-约1％(重量)的润滑剂；
(D)约3-约15％(重量)的表面活性剂；和
(E)约1-约3％(重量)的助流剂。
其中，各组分的重量％是基于胶囊的总重量计。
12.如权利要求11所述的胶囊，其中所述聚合物基质含有水溶性聚合物。
13.如权利要求12所述的胶囊，其中所述聚合物选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇。
14.如权利要求13所述的胶囊，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
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