CZ20002304A3 - Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi tricyklické amidové sloučeniny - Google Patents

Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi tricyklické amidové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20002304A3
CZ20002304A3 CZ20002304A CZ20002304A CZ20002304A3 CZ 20002304 A3 CZ20002304 A3 CZ 20002304A3 CZ 20002304 A CZ20002304 A CZ 20002304A CZ 20002304 A CZ20002304 A CZ 20002304A CZ 20002304 A3 CZ20002304 A3 CZ 20002304A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
polymer
compound
molecular dispersion
mixture
capsule
Prior art date
Application number
CZ20002304A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295956B6 (cs
Inventor
Surendra A. Sangekar
Ping I. Lee
Amin A. Nomeir
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20002304A3 publication Critical patent/CZ20002304A3/cs
Publication of CZ295956B6 publication Critical patent/CZ295956B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká prostředků majících zvýšenou nebo zlepšenou biologickou dostupnost nové tricyklické amidové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
WO 97/23478, publikovaná 3. července 1997, zveřejňuje tricyklické amidy užitečné pro inhibici funkce G-proteinů a pro léčbu proliferativnich onemocnění. U jedné konkrétní sloučeniny ( + ) - 4-[4-(8-chlor-3,10-dibrom-6,11-dihydro-5H-benzo [5,6cyklohepta[l, 2-b]pyridin-ll-yl) - 1-piperidinyl]-2 - oxoethyl]-lpiperidinkarboxamid (sloučenina I)
bylo nalezeno, že má silnou aktivitu v inhibici abnormálního růstu buněk a v inhibici farnesyl protein transferasy.
I
• · · · ♦ • · · · · ♦ • · · · · · Λ ······ - 2 - ···· · ·· · · ···· • * · · • ♦ · · • ♦ · · • · · · · • · · · • · · · ·
WO 97/23478 zveřejňuje, že příklady vhodných prostředků
této sloučeniny zahrnují pevné prostředky, jako tablety a
kapsle.
Pří vývoj i pevných dávkových forem, např. tablet nebo
kapslí, bylo pozorováno, že krystalická sloučenina I má velmi bídnou biologickou dostupnost a nezdá se být vhodnou k vývoji tablet nebo kapslí.
Orální biologická dostupnost aktivních sloučenin se může měnit s dávkovou formou aktivní sloučeniny. Je například známo, že dávky roztoků a suspenzí vedou k vyšší biologické dostupnosti než dávky kapslí nebo tablet (viz Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monograph 185, kapitola 5, strana 57 (1986) a J. G. Naim, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990)). Tablety a kapsle jsou však příhodnějšími dávkovými formami, a bylo by výhodné mít dávkovou formu tablety nebo kapsle aktivní sloučeniny o biologické dostupnosti srovnatelné s roztokem nebo suspenzí.
Prostředek sloučeniny I, jenž poskytuje zvýšenou biologickou dostupnost by byl v oboru vítaným příspěvkem. Prostředek sloučeniny uváděné shora, jenž by mohl být vyráběn ve formě tablety nebo kapsle, jež by měla větší biologickou dostupnost, nebo měla biologickou dostupnost srovnatelnou s roztokem nebo suspenzí, by rovněž byl v oboru vítaným příspěvkem. Tento vynález poskytuje tyto příspěvky v daném oboru. Tento vynález tedy překonává problém přípravy aktivní sloučeniny o velmi nízké biologické dostupnosti do formy s lepší biologickou dostupností.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi, přičemž uvedená molekulární disperze obsahuje sloučeninu o vzorci
NH2 žvýkání. Pro s molekulární kapsle může mohou být Například:
molekulárně dispergovanou v polymerní matrici.
Tento vynález rovněž poskytuje pevné dávkové formy obsahující molekulární disperzi popsanou shora. Pevné dávkové formy zahrnují tablety, kapsle a tablety ke poskytnutí žádoucí dávkové formy disperzí míchány známé excipienty.
obsahovat molekulární disperzi smíchanou s a) desintegračním činidlem a lubrikačním činidlem nebo b) desintegračním činidlem, lubrikačním činidlem a povrchově aktivní látkou. Tableta může obsahovat molekulární disperzi smíchanou s přinejmenším jedním desintegračním činidlem, lubrikačním činidlem, povrchově aktivní látkou a činidlem poskytujícím klouzavý povrch. Tableta ke žvýkání může obsahovat molekulární disperzi smíchanou s činidlem poskytujícím základ, lubrikačním činidlem a pokud je to žádoucí se sladidlem (jako je umělé sladidlo) a vhodnými příchutěmi.
• · • · • · * • · · · · • · · ♦
Podrobný popis vynálezu
Sloučenina vzorce I je tricyklická amidová sloučenina popsaná ve WO 97/23478, publikovaná 3. července 1997.
Odkaz na „sloučeninu vzorce I zahrnuje rovněž odkazy na enantiomery této sloučeniny.
Jak se zde používají, výrazy „molekulárně dispergovaný nebo „molekulární disperze odkazují na stav, v němž: a) sloučenina I je ve v podstatě amorfní formě a je dispergována v polymerní matrici (známé rovněž jako „tuhý roztok ) , nebo b) jev krystalické formě a je dispergována v polymerní matrici, přičemž krystaly jsou tak jemné, že nemohou být detekovány rentgenovou difrakčni analýzou.
Jak se zde používá, výraz „v podstatě amorfní odkazuje na stav, v němž víc než 90 % sloučeniny I je v amorfní formě.
Když je molekulární disperze disperzí sloučeniny I ve v podstatě amorfní formě, takovéto molekulární disperze lze připravovat rozpuštěním sloučeniny a polymeru ve vhodném organickém rozpouštědle, nebo směsi organických rozpouštědel, a odstraněním rozpouštědla za vytvoření molekulární disperze. Molekulární disperse takto vytvořené jsou takové, že sloučenina I je ve v podstatě amorfní formě a je homogenně dispergovaná v polymerní matrici. Polymerem je s výhodou ve vodě rozpustný polymer. Když se místo ve vodě rozpustných polymerů použijí ve vodě nerozpustné polymery, výsledné molekulární disperse mají zvýšenou biologickou dostupnost, ale vykazují prodloužený uvolňovací profil.
Alternativně mohou být molekulární disperse připraveny rozpuštěním sloučeniny vzorce I v organickém rozpouštědle, jež bude použito k nabobtnání polymerní matrice místo rozpouštění polymeru. Polymerní matrice bude absorbovat aktivní roztok a při následném odpaření rozpouštědla bude uvádět sloučeninu I • β « · • · • 4 « ♦ · « • · ♦ · * » · · · · « · · · · • · · · •« · * · ··· * · ·· do jemného krystalického nebo amorfního stavu dispergovaného přes celou matrici.
Výroba tuhých roztoků z rozpustných polymerů je v oboru dobře známa - viz například stranu 173 v Kollidon polyvinylpyrrolidon pro farmaceutický průmysl, od BASF. Výroba tuhých roztoků z nerozpustných polymerů je rovněž v oboru známa, a takovéto výroby jsou podobné výrobám pro uvedení léků do provázaných hydrogelů - viz například U.S. 4 624 848 a Lee, P. I., Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices, Journal of Controlled Release, sv. II, strany 277 až 288 (1985) .
Ve vodě rozpustné polymery vhodné k použití jako polymemí matrice zahrnují, ale bez omezení: Polyvinylpyrrolidon (Povidone), hydroxypropyl methylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, polyethylenglykol, polythylenoxid, želatinu, karboxymethyl-celulosu, methylcelulosu, methakrylové, amoniomethakrylový karbomer, kyseliny kopolymer kopolymer, hydroxyethylcelulosu, polyvinylalkohol, acetát ftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a ftalát polyvinylalkoholů.
Ve vodě nerozpustné polymery vhodné k použití jako polymemí matrice zahrnují, ale bez omezení: Crospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu a croskarmelosu.
S výhodou je polymer použitý pro polymemí matrici vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu (Povidonu), hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropyl-celulosy a polyethylenglykolu. Obzvlášť výhodný je polyvinylpyrrolidon. Když se použije ve vodě nerozpustný polymer, výhodný je crospovidon.
Všechny předcházející polymery jsou v oboru dobře známé.
Polyvinylpyrrolidon představuje polymer 1-vinyl-2pyrrolidonu. Komerčně je dostupný jako Povidone nebo Kollidon * · · · * · · · · · • · « «« «· · ♦ · * ····· · * · · · · • · · · · · ······ • · · · · · · · · ♦ «· ·· ·«· ♦ *· *· * mající průměrnou hmotnost v rozmezí od asi 12 000 do asi 150 000. Obecně má používaný polyvinylpyrrolidon hmotnostní průměr v rozmezí asi 7 000 až asi 54 000, přičemž výhodné je asi 28 000 až asi 54 000, a výhodnější asi 29 000 až asi 44 000.
Crospovidone představuje ve vodě nerozpustné syntetické provázané homopolymery N-vinyl-2-pyrrolidonu. Obecně má crospovidone velikost částic asi 20 pm až asi 250 pm, a výhodně asi 50 pm až asi 250 pm (viz například Kollidon, polyvinylpyrrolidon pro farmaceutický průmysl, od BASF).
S výhodou je poměr sloučeniny vzorce I k polymeru asi 1 : 0,5 až asi 1 : 4, výhodněji asi 1 : 1 až asi 1 : 3, a nejvýhodněji asi 1:1.
Když se molekulární disperse podle vynálezu připravují rozpuštěním sloučeniny vzorce I a polymeru v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, vhodná organická rozpouštědla zahrnují, ale bez omezení, methylenchlorid, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran a jejich směsi.
Rozpouštědlo může být odstraněno konvenčními způsoby, například odpařením rozpouštědla pod odtahem, s použitím dvojité bubnové sušárny, nebo sprejové sušárny nebo postupem superkritické kapalinové extrakce.
Prostředky obsahující molekulární dispersi mohou případně dále obsahovat excipienty vybrané ze skupiny sestávající desintegrantů, lubrikantů, povrchově aktivních látek, glidantů, umělých sladidel, činidel zvyšujících objem, barviv a jedné nebo více chuťových látek.
Obecně je v přípravku (tabletách, kapslích nebo prášcích) od 15 do 60 % sloučeniny I.
• · »· ·· > * *
I · · · · * · • · • ·
Obecně mohou prostředky obsahující danou molekulární dispersi případně dále obsahovat: Asi 5 až asi 40 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 3 až asi 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek, asi 0,1 až asi 5 % hmotn. jednoho nebo více glidantů, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více umělých sladidel, asi 25 až asi 75 % hmotn. jednoho nebo více činidel zvyšujících objem, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více barviv (barvících činidel) a asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jedné nebo více příchutí (chuťových látek).
Vhodné desintegranty jsou vybrány ze skupiny sestávající ze sodné soli croskarmelosy (provázaného polymeru sodné soli karboxymethylcelulosy, viz NF XVII, str. 1922 (1990)), crospovidonu, škrobu NF, sodné nebo draselné soli polakrilinu a sodné soli glykolátu škrobu. Desintegranty jsou s výhodou vybrány ze sodné soli croskarmelosy nebo crospovidonu. S výhodou se sodná sůl croskarmelosy používá jako desintegrant v prostředcích pro kapsle. S výhodou se crospovidone používá jako desintegrant v prostředcích pro lisované tablety. Osoby sběhlé v oboru pochopí, že u lisovaných tablet je žádoucí, aby desintegrovaly v průběhu 30 minut: Používaný desintegrant je proto s výhodou takový, co způsobí desintegraci tablet během 3 0 minut. Bylo nalezeno, že desintegranty, jako je sodná sůl croskarmelosy a crospovidone, používané v množstvích menších než 40 % hmotn., nevytvářejí tablety, jež by desintegrovaly během 30 minut. Má se za to, že desintegraci během 30 minut způsobí takovéto desintegranty v množstvích podstatně vyšších.
Vhodné lubrikanty zahrnují talek, stearát sodný, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje a podobně. S výhodou se používá stearát vápenatý.
« · • · #· ♦ · ♦ • · · ·· • · · · · · · • 4 ·» • ♦ 4 * • 4 4 · • · 9 9 9 • 9 4 « * · 9 9
Vhodné povrchově aktivní látky zahrnují blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, jako je Pluronic® F-68 (Poloxamer 188), Pluronic® F87 (Poloxamer 237), Pluronic® F108 (Poloxamer 338), Pluronic® F127 (Poloxamer 407), a podobně. S výhodou se používá Pluronic® F-68. Podle technického bulletinu společnosti BASF (1995) je Pluronic® registrovanou obchodní známkou pro blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu representované chemickou strukturou HO (C2H4O) a(C3H6O)b(C2H4O) aH, kde pro a) Pluronic® F-68 a je 80 a b je 27, b) Pluronic® F87 a je 64 a b je 37, c) Pluronic® F108 a je 141 a b je 44, a d) Pluronic® F127 a je 101 a b je 56. Průměrné molekulové hmotnosti pro Pluronic F-68, Pluronic F87, Pluronic F108 resp. Pluronic 127 jsou 8 400, 7 700, 14 600 resp. 12 600.
Vhodné glidanty zahrnují silikondioxid, talek a podobně. S výhodou se používá silikondioxid.
Vhodná činidla zvyšující objem zahrnují xylitol, manitol, lisovatelné cukry, laktosu a mikrokrystalickou celulosu. Pro žvýkací tablety se s výhodou používá xylitol.
Vhodná umělá sladidla zahrnují sacharin, cyklamáty a aspartam.
Když je to žádoucí, do prostředků mohou být přidána chuúová činidla a známá FD&C barvící činidla.
Prostředky obsahující molekulární dispersi mohou být produkovány v tuhých dávkovačích formách. Tuhé dávkovači formy zahrnují kapsle (např. měkké želatinové kapsle a tvrdé želatinové kapsle), tablety (včetně například potahovaných tablet, gelem potažených tablet a enterických potahovaných tablet) a žvýkacích tablet. Tyto dávkovači formy mohou být produkovány způsoby dobře známými v oboru - viz například • · ·· fcfcfc · • · · ·· fc fcfc fc · • fcfc · «· · · ·
I • · ♦ · « · • · fc • · *
Lachman et al. , The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. vydání, Lea & Febiger, Philadelphia, strany 321344 a strany 389-404 (1976) .
Pro dávkovači formu kapslí, prostředek obsahující danou molekulární dispersi obecně dále obsahuje desintegranty, lubrikanty a případně i povrchově aktivní látky. Takto tedy může prostředek pro použití v kapslích obsahovat asi 65 až asi 90 % hmotn. molekulární disperse, asi 5 až asi 20 % hmotn.
jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 1 - 3 % glidantu, a případně asi 3 až asi 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek.
Například: Prostředek pro použití v dávkovači formě kapslí obsahuje asi 80 až asi 85 % hmotn. molekulární disperse, asi 5 až asi 10 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,5 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 0,5 až asi 1 % glidantu, a případně asi 3 až 10 % povrchově aktivní látky.
Jiným příkladem prostředek pro použití v dávkovači formě kapslí je prostředek obsahující asi 70 až asi 85 % hmotn.
molekulární disperse, asi 5 až asi 20 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,3 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 5 až 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek a 1 - 3 % glidantu. Obecně obsahují prostředky pro použití v dávkovačích formách kapslí danou molekulární dispersi, jeden desintegrant, jeden lubrikant, jeden glidant a případně jednu povrchově aktivní látku. Desintegrantem je u prostředků kapslí s výhodou sodná sůl croskarmelosy.
Pro dávkovači formu lisovaných tablet, prostředek obsahující danou molekulární dispersi obecně dále obsahuje
0
0 : ι
- 10 desintegranty, lubrikanty, povrchově aktivní látky a glidanty. Takto tedy může prostředek pro použití v lisovaných tabletách obsahovat asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperse, asi 20 až asi 45 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, s výhodnými asi 28 až asi 35 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 4 až asi 10 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek a asi 0,2 až asi 0,6 % hmotn. jednoho nebo více glidantů. Desintegrantem je s výhodou crospovidone. Výhodněji je desintegrantem crospovidone v množství asi 8 až asi 40 % hmotnosti. Nejvýhodněji je desintegrantem crospovidone v množství asi 25 až asi 35 % hmotn. a další desintegrant (s výhodou sodná sůl croskarmelosy) se použije v množstvích asi 8 až asi 25 % hmotnosti.
Když se použije jako desintegrant, crospovidone má obecně velikost částic asi 20 pm až asi 250 pm, přičemž výhodná velikost je asi 50 pm až asi 250 μιη.
Navíc k desintegrantů obsahují lisované tablety s výhodou také jeden lubrikant, jednu povrchově aktivní látku a jeden glidant.
Pro žvýkací tablety, prostředek obecně obsahuje asi 20 až asi 50 % hmotn. molekulární disperse, asi 78 až asi 98 % hmotn. činidla zvětšujícího objem (např. cukru, jako je xylitol) , asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperse, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. lubrikantu a případně asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperse, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. umělého sladidla (např. sodné soli sacharinu nebo aspartamu) a případně asi 0,2 až asi 1 % hmotn. barvícího činidla.
Výhodný prostředek pro tablety obsahuje 1) asi 58,8 % hmotn. molekulární disperse obsahující a) sloučeninu vzorce I a b) providone, přičemž poměr řečené sloučeniny k řečenému
- 11 fc * fcfc ♦ • ♦ · fcfc · • fcfc fcfc fc fc fcfc fcfc · • fcfcfc fc «· fcfc *·· « ♦ fc · ♦ · fc fcfc fc ♦ · ♦ • · polymeru je asi 1:1, 2) asi 32,6 % hmotn. sodné soli croskarmelosy (desintegrantu), 3) asi 32,6 % hmotn.
crospovidinu (desintegrantu), 4) asi 0,3 % hmotn. stearátu horečnatého (lubrikantu), 5) asi 7,4 % hmotn. Pluronic® F-68 (povrchově aktivní látky) a asi 0,9 % hmotn. silikondioxidu (glidantu). Výhodněji má povidone molekulovou hmotnost od asi 29 000 do asi 44 000. Výhodný prostředek je vysvětlen v Příkladech níže.
Dávkovači protokol pro opice
Přípravek pro testování byl podáván orálně samcům opic cynomolgus v jediné dávce (PO, jediná). Počet opic u každého testu je ukázán písmenem „N následovaným rovnítkem a číslem. Takto „ (N = 6) znamená, že přípravek byl podáván šesti opicím. Celkové množství podané sloučeniny I bylo 100 nebo 200 mg podaných jako jedna kapsle nebo tableta obsahující 100 nebo 200 mg. Podaná dávka (tableta, kapsle nebo kontrolní suspense) byla pomalu spláchnuta 10 ml vody. Vzorky krve bylo odebrány do heparinizováných stříkaček při 15, 30 minutách, 1 hodině, 2 hodinách, 4 hodinách, 8 hodinách, 12 hodinách, 24 hodinách a 48 hodinách. Plasma pro analýzu byla získána centrifugaci při 4°C. Vzorky plasmy (jeden na časový bod) byly rozděleny a uschovávány při -20°C do testování, jež je popsáno níže.
Opice pro testování byly ráno v den podávání léku krmeny dvěma sušenkami.
Opice, jež hladověly, nedostávaly žádnou potravu den a noc před podáním léku a byly normálně krmeny 4 hodiny od časového bodu podání léku.
- 12 ·· ·· 4 4 ·· ·· • · « ·« · · ·»«« 4 9 444 4 4 · « · * • 4 4 4 « * ···«··
4 4 4 · 9 4 4 9 9 ·· ··· *·· ·» ··
Test biologické dostupnosti
Vzorky opičí plasmy byly sbírány ve vybraných časových intervalech. Plasma byla analyzována vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) s ultrafialovou detekcí. Hodnoty AUC (ploch pod časovou křivkou koncentrace, 0 - 72 hodin) byly spočítány s použitím standardních postupů ke stanovení biologické dostupnosti dané sloučeniny v testovaném přípravku. Čím je hodnota AUC větší, tím je větší biologická dostupnost.
Jako kontrola byla použita suspense sloučeniny vzorce I. Kontrola byla připravena suspendováním sloučeniny vzorce I v roztoku methylcelulosy v množství dostatečném k poskytnutí dávky 30 mg/kg tělesné hmotnosti opice. 0,4 %-ní roztok methylcelulosy byl připraven přidáním 4 gramů methylcelulosy do jednoho litru destilované vody a zahříváním na asi 80°C s mícháním po asi 1 1/2 hodiny. Výsledky biologické dostupnosti jsou udány jako procentní relativní biologická dostupnost (AUC poměr) při porovnání k amorfní suspensi sloučeniny I v 0,4 % roztoku methylcelulosy.
- 13 44 44 · · ·· ·· » 4 · 4« 99 9 9 9 9
9 999 9 9 9999
9 9 9 9 » 44¼ »4 4
444· 4 · 4 4 4 4
44 4-4-4 444 44 44
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Preparace molekulární disperse
Prostředek
Krystalická sloučenina I Povidone NF K29/32 Methylenchlorid g/šarži
1000 ml % prostředku odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 2
Preparace molekulární disperse
Prostředek q/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 10 33,3
Povidone NF K29/32 21 66,6
Methylenchlorid 500 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset t φφ φ φ φ • * *
- 14 ΦΦ *· • φ · φ φ φ φφ φ φφφ • Φ Φ 1 φ φ · · .1 φ
* φ-φ« φ φ φ φ ·» φ · sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 3
Preparace molekulární disperse
Prostředek g/šarži
Krystalická sloučenina I 5
Povidone NF K29/32 5
Methylenchlorid 300 ml prostředku odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 4
Preparace molekulární disperse
Prostředek g/šarži
Krystalická sloučenina I 10
Povidone NF K29/32 30
Methylenchlorid 140 ml
Methanol 60 ml prostředku odpaří se odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno ·· *· « * · * • · * ♦ • · · · • · · · ** ·· ·· ·· » * · ř · · ·· » · · · ι · · · • 4 ♦·
- 15 pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 5
Preparace molekulární disperse
Prostředek g/šarži
Krystalická sloučenina I 7,5
Povidone NF K29/32 15
Methylenchlorid 140 φΐ
Methanol 60 ml prostředku
33,3 66,6 odpaří se odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 6
Preparace molekulární disperse
Prostředek g/šarži
Krystalická sloučenina I 15
Povidone NF K29/32 30
Methylenchlorid 140 ml
Methanol 60 ml prostředku odpaří se odpaří se '♦ · • ·
- 16 ΦΦ φφ φ φ φ • φφφφ • · φ φ
Φ Φ Φ ·
99 • 9 9 9 9 9 • Φφ ΦΦΦ φφ φφ
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 7
Preparace molekulární disperse
Prostředek
Krystalická sloučenina I Povidone NF K29/32 Methylenchlorid g/šarži
160
5000 ml % prostředku
33,3
66,6 odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
- 17 ftftft· · • · · ·· · • · ··· ft • · · · · · ftftftft · •ft ·· ··· · ·· ft· ft ft ·· ··
Příklad 8
Preparace molekulární disperse
Prostředek
Krystalická sloučenina I Povidone NF K29/32 Methylenchlorid g/šarži
240
5000 ml % prostředku odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidone byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 9
Preparace molekulární disperse
Roztok z Příkladu 7 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
Příklad 10
Preparace molekulární disperse
Roztok z Příkladu 8 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
- 18 • a ·· » » * I » · · 4 » · · 4 » · a i ·· ··
Příklad 11
Preparace molekulární disperse
Roztok z Příkladu 6 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
Příklad 12
Formulace kapslí
Prostředek
Molekulární disperse mg/kapsli prostředku
z Příkladu 1 400 84,2
Pluronic F68 NF 25 5,2
Croskarmelosa, Na sůl, NF 42,5 8,9
Silikondioxid NF 5 1,1
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,6
CELKEM Velikost kapslí
475
č. 0
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 1, Pluronic, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších
- 19 5 minut. Směs byla uzavřena s tvrdým obalem.
»r 0* • 00 * > «0 00 • 0 · 0 0 • · · · ·· ·· · do želatinových kapslí č
Příklad 13
Formulace kapslí
Prostředek mcf/kansli % orostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 6 200 72,7
Pluronic F68 NF 25 9,1
Croskarmelosa, Na sůl, NF 42,5 15,5
Silikondioxid NF 5 1,8
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,9
CELKEM 275
Velikost kapslí č. 2
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 2 s tvrdým obalem.
© © ©· ·· ·· ·· © · · © © · ♦ © © · © ··©©»· © © « « » · ©·© *♦· ·© «· © © · • · · φ© © © * © © » · · •» ·©
- 20 Příklad 14
Formulace kapslí
Prostředek
Molekulární disperse z Příkladu 6
Pluronic F68 NF Croskarmelosa, Na sůl, NF Silikondioxid NF Stearát hořečnatý NF
CELKEM Velikost kapslí
mq-/kansli % prostředku
200 80
25 10
20 8
3,75 1,5
1,25 0,5
250
č. 2
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 2 s tvrdým obalem.
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
- 21 ·· ·€ • · 9 • · · ·* • · · 9 9
9 9 9 »· ·· ··
999
999
Příklad 15
Formulace kapslí
Prostředek
Molekulární disperse z Příkladu 6
Pluronic F68 NF Croskarmelosa, Na sůl, NF Silikondioxid NF Stearát hořečnatý NF
CELKEM Velikost kapslí
mcr/kaosli % prostředku
400 80
50 10
40 8
7,5 1,5
2,5 0,5
500
č. 0
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 0 s tvrdým obalem.
• · • · • · · · • · · * • · · ·
- 22 Příklad 16
Formulace tablet
Prostředek ma/kapsli % orostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 4 400 66,7
Pluronic F68 25 4,2
Croskarmelosa, Na sůl, NF 167,5 27,9
Silikondioxid 5 0,8
Stearát hořečnatý 2,5 0,4
CELKEM 600
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
• » • »
- 23 Příklad 17 * » • · • · · · • · <
• · «
I · · ·· · · · · · · • · · · · · • · ······ • · · · · ·
Formulace tablet
Prostředek mq/kaosli % orostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 5 300 66,7
Pluronic F68 25 5,5
Crospovidone NF 30 6,7
Croskarmelosa, Na sůl, NF 89 19,8
Silikondioxid 4 0,9
Stearát hořečnatý 2 0,4
CELKEM 450
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 6, Pluronic, crospovidone, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
• ·
Příklad 18 • · · · · · · · · · · • · a · · · · · · · · a · · · · · ······
Ο/ι · · · a ··»···
- ” ·· ·* ··· ··· ·· ··
Formulace tablet
Prostředek mcr/kaosli % orostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 6 200 58,8
Pluronic F68 25 7,4
Crospovidone NF 110,75 32,6
Silikondioxid 3 0,9
Stearát hořečnatý 1, 25 0,3
CELKEM 340
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 6, Pluronic, crospovidone a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroj e.
- 25 Příklad 19 • · · · · • · · ♦ · • · · · · · • fcfc · · · • fcfcfc · • · fcfc fcfcfc
Formulace tablet
Prostředek mcr/kaosli % prostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 6 200 58,8
Pluronic F68 25 7,4
Croskarmelosa, Na sůl, NF 110,75 32,6
Silikondioxid 3 0,9
Stearát hořečnatý 1,25 0,3
CELKEM 340
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
• · ·
Příklady 20 a 21
Formulace kapslí 20 21
Prostředek mq/kaosli mq/kaosli % orostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 9 100 400,0 84,2
Silikondioxid NF(1) 0,625 2,5 0,5
Stearát hořečnatý NF(2) 0,125 0,5 0,1
Croskarmelosa, Na sůl, NF 11,000 44,0 9,3
Pluronic F68 NF 6,250 25,0 5,3
Silikondioxid NF(3’ 0,625 2,5 0,5
Stearát hořečnatý NF(4) 0,125 0,5 0,1
CELKEM 118,750 475,00
Velikost kapslí Č. 4 Č. 0
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 9, silikondioxid
stearát horečnatý12’ byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Směs byla zhutněna s použitím vhodného válcového zhutňovacího stroje a semleta s použitím vhodného mlýnu opatřeného sítem 30 mesh. K semleté směsi byly přidány sodná sůl croskarmelosy, Pluronic F68 a silikondioxid'3’ a směs míchána dalších 10 minut. Ze stearátu hořečnatého’4’ a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí s tvrdým obalem.
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · • «
- 27 Příklady 22 a 23
Formulace kapslí
Prostředek 22 mq/kaosli 23 mq/kaosli % orostředku
Molekulární disperse z Příkladu 11 400 200,0 80,0
Silikondioxid NFU) 3,75 1,875 0,75
Stearát hořečnatý NF'2’ 1,25 0,625 0,25
Croskarmelosa, Na sůl, NF 40,00 20,00 8,0
Pluronic F68 NF 50,00 25,00 10
Silikondioxid NF'3’ 3,75 1,875 0,75
Stearát hořečnatý nf‘4) 1,25 0,625 0,25
CELKEM Velikost kapslí 500 č. 0 250,00
č. 2
Způsob:
Molekulární disperse z Příkladu 9, silikondioxid'1’
stearát hořečnatý <2> byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut
Směs byla zhutněna s použitím vhodného válcového zhutňovacího stroje a semleta s použitím vhodného mlýnu opatřeného sítem 30 mesh. K semleté směsi byly přidány sodná sůl croskarmelosy, Pluronic F68 a silikondioxid(3) a směs míchána dalších 10 minut. Ze stearátu hořečnatého'4’ a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí s tvrdým obalem.
·
Příklady 24 a 25
Žvýkací tablety
24 25
Prostředek mq/kaosli mg/kaosli % orostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 11 400 800 40
Xylitol 585 1170 58,5
Koncentrát třešňové příchuti
(sprejové usušený) 5 10 0,5
FD&C laková žluť. č. 6 5 10 0,5
Stearát hořečnatý 5 10 0,5
CELKEM 1000 2000
Způsob:
Míchej molekulární dispersi z Příkladu 11 < a. xylitol ve
vhodném mixeru po 10 minut. Vytvoř přípravnou směs z příchuti,
barviva a části předešlé směsi a prosej sítem 30 mesh. Přidej
přípravnou směs do zbytku směsi a . míchej dalších 10 minut.
Vytvoř přípravnou směs z části směsi shora a stearátu
hořečnatého. Prosej sítem 30 mesh. Přidej přípravnou směs do
zbytku směsi a míchej po 5 minut. Výsledná směs se stlačí do
tablet s použitím tabletovacího stroje.
• ·
- 29 • · · ·· • · · · • · · · • Λ ·«
Příklad 26
Preparace molekulární disperse
Prostředek Sloučenina I Polyethylenglykol Methylenchlorid g/šarži
8,0
8000 NF 24,0
5000 ml % prostředku
Krystalická sloučenina I a polyethylenglykol 8000 byly rozpuštěny v methylenchloridu a rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem 30 mesh. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 27
Formulace kapslí
Prostředek mcr/kansli % orostředku
Molekulární disperse
z Příkladu 26 400 84,2
Pluronic F68 NF 25 5,2
Croskarmelosa, Na sůl, NF 42,5 8,9
Silikondioxid NF 5 1,1
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,6
CELKEM Velikost kapslí
475
č. 0
4 4
4 4
4 4
4 4
4
- 30 44 44
4 4 ·
4 4 4*
4 4 4 4
4 4 4
4 44 ·
Způsob :
Molekulární disperse z Příkladu 26, Pluronic F68, sodná sůl croskarmelosy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu hořečnatého a stejné porce této směsi byla -vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. Os tvrdým obalem.
Biologická dostupnost sloučeniny vzorce I byla extrémně špatná a vývoj tuhé dávkovači formy s použitím konvenčních excipientů byl neúspěšný. Byly připraveny prostředky obsahující molekulární dispersi podle vynálezu a porovnány s kontrolním prostředkem sestávajícím ze suspenze sloučeniny vzorce I.
Relativní biologická dostupnost suspensí krystalické formy sloučeniny I byla zjištěna a porovnána se suspensemi amorfní formy sloučeniny I u hladovějících a krmených samců opic cynomolgus.
Relativní biologická dostupnost suspensí obsahujících krystalickou sloučeninu I byla 1,3 % AUC a 2,7 % Cmax suspensí obsahujících amorfní formu sloučeniny I. U krmených opic byla relativní biologická dostupnost suspensí obsahujících krystalickou sloučeninu I 3,6 % AUC a 5,2 % Cmax suspensí obsahujících amorfní formu sloučeniny I.
Relativní biologická dostupnost prostředků obsahujících molekulární disperse podle vynálezu byla stanovena u krmených opic s použitím porovnání k suspensím obsahujícím amorfní sloučeninu I.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· • · ’ • · I • · 4 » · · « ·· ··
    Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje molekulární dispersi, přičemž řečená (I) molekulárně dispergovanou v polymerní matrici.
    Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
    Farmaceutický prostředek podle nároku
  2. 2, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropyl methylcelulosy, hydroxypropylcelulosy a polyethylenglykolu.
    Farmaceutický prostředek vyznačující se podle tím, že nároku
  3. 3, poměr řečené sloučeniny k řečenému polymeru jel : 0,5 až 1 :
  4. 4.
    • · 0* • · · • # · 00 • · · • 9 9
    99 00
    0 ·
    9 9
    9 9
    - 33
  5. 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se polyvinylpyrrolidon.
    podle nároku tím, že polymer
    4, je
  6. 6. Farmaceutický prostředek vyznačující se sloučeniny k řečenému polymeru podle tím, že je 1 : 1 až 1 nároku poměr
    3 .
    5, řečené
  7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se sloučeniny k řečenému polymeru podle tím, je 1 : 1.
    že nároku 6, poměr řečené
  8. 8. Tableta vyznačující se tím, že obsahuje
    a) 50 až 70 % hmotn. molekulární disperse, přičemž řečená molekulární disperse obsahuje sloučeninu vzorce molekulárně dispergovanou v polymerním nosiči,
    b) 5 až 40 % hmotn. desintegranu,
    c) 0,1 až 1 % hmotn. lubrikantu,
    d) 3 až 15 % hmotn. povrchově aktivní látky, a
    e) 0,1 až 1 % hmotn. glidantu.
    fcfc •
    fcfc· fc « • 4 fc fc
    - 34
  9. 9. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, polymerní matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
  10. 10. Tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z pólyvinylpyrrolidonu, hydroxypropyl methylcelulosy, hydroxypropylcelulosy a polyethylenglykolu.
    11. Tableta podle nároku 10, v y z n a č u j i c i s e tím, že poměr řečené sloučeniny k řečenému polymeru je 1 : 0,5 až 1:4. 12 . Tableta podle nároku 11, v y z n a č u j i c i s e
    tím, že polymer je polyvinylpyrrolidon.
  11. 13. Kapsle vyznačující se tím, že obsahuje
    a) 50 až 70 % hmotn. molekulární disperse, přičemž řečená molekulární disperse obsahuje sloučeninu vzorce molekulárně dispergovanou v polymerním nosiči, b) 5 až 40 % hmotn. desintegranu,
    c) 0,1 až 1 % hmotn. lubrikantů,
    00 00 • 0 0 ·
    0 0 0 « • 0 0 0 0 • ·0 0
    - 35 • 00 • 0 00 • ···· • · · 0 0 « 0· 0 • 0 00
    d) 3 až 15 % hmotn. povrchově aktivní látky, a
    e) 0,1 až 1 % hmotn. glidantů.
    14. Kapsle podle nároku 13, vyznač u j i c i se t i m, polymemí matrice obsahuje polymer, j enž je rozpustný ve vodě. 15. Kapsle podle nároku 14, vyznač u j i c i se t i m, že polymer je vybrán ze skupiny sestávaj ící
    z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropyl methylcelulosy, hydroxypropylcelulosy a polyethylenglykolu.
  12. 16. Kapsle podle nároku 15, vyznačující se tím, že poměr řečené sloučeniny k řečenému polymeru je
    1 : 0,5 až 1 : 4.
  13. 17. Kapsle podle nároku 16, vyznačující se tím, že polymer je polyvinylpyrrolidon.
CZ20002304A 1997-12-22 1998-12-17 Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi CZ295956B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99716897A 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002304A3 true CZ20002304A3 (cs) 2001-04-11
CZ295956B6 CZ295956B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=25543717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002304A CZ295956B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-17 Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1039908B1 (cs)
JP (2) JP2001526227A (cs)
KR (1) KR100597331B1 (cs)
CN (1) CN1116039C (cs)
AR (1) AR017436A1 (cs)
AT (1) ATE260105T1 (cs)
AU (1) AU761994C (cs)
BR (1) BR9813728A (cs)
CA (1) CA2315685C (cs)
CO (1) CO4970793A1 (cs)
CZ (1) CZ295956B6 (cs)
DE (1) DE69821984T2 (cs)
DK (1) DK1039908T3 (cs)
ES (1) ES2214757T3 (cs)
HK (1) HK1027040A1 (cs)
HU (1) HU229052B1 (cs)
ID (1) ID28304A (cs)
IL (1) IL136460A0 (cs)
MY (1) MY126580A (cs)
NO (1) NO327383B1 (cs)
NZ (1) NZ504834A (cs)
PE (1) PE20000012A1 (cs)
PL (1) PL192423B1 (cs)
PT (1) PT1039908E (cs)
SK (1) SK285662B6 (cs)
TW (1) TW527196B (cs)
WO (1) WO1999032118A1 (cs)
ZA (1) ZA9811592B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
ATE444060T1 (de) 2001-06-22 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
CN1649569B (zh) * 2002-03-04 2010-05-05 特瓦制药工业有限公司 控释剂型
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
WO2008136394A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
EP0214092A1 (en) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone
DK0617612T3 (da) * 1991-12-18 1998-04-14 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
JPH0848632A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Kanebo Ltd エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤
AU730194B2 (en) * 1995-12-22 2001-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
DE69730241T2 (de) * 1996-06-28 2005-08-11 Schering Corp. Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999032118A1 (en) 1999-07-01
ID28304A (id) 2001-05-10
ATE260105T1 (de) 2004-03-15
SK285662B6 (sk) 2007-05-03
HK1027040A1 (en) 2001-01-05
NO20003235L (no) 2000-07-27
KR100597331B1 (ko) 2006-07-10
CN1282245A (zh) 2001-01-31
TW527196B (en) 2003-04-11
AU761994B2 (en) 2003-06-12
CZ295956B6 (cs) 2005-12-14
ES2214757T3 (es) 2004-09-16
HUP0100850A2 (hu) 2001-10-28
DE69821984D1 (de) 2004-04-01
PT1039908E (pt) 2004-06-30
NO327383B1 (no) 2009-06-22
AU1814399A (en) 1999-07-12
SK8962000A3 (en) 2001-07-10
IL136460A0 (en) 2001-06-14
JP2010059212A (ja) 2010-03-18
HUP0100850A3 (en) 2002-12-28
CA2315685A1 (en) 1999-07-01
JP2001526227A (ja) 2001-12-18
DE69821984T2 (de) 2004-12-30
PL341344A1 (en) 2001-04-09
EP1039908B1 (en) 2004-02-25
CN1116039C (zh) 2003-07-30
AR017436A1 (es) 2001-09-05
BR9813728A (pt) 2000-10-10
EP1039908A1 (en) 2000-10-04
CO4970793A1 (es) 2000-11-07
HU229052B1 (en) 2013-07-29
NO20003235D0 (no) 2000-06-21
DK1039908T3 (da) 2004-05-03
MY126580A (en) 2006-10-31
PL192423B1 (pl) 2006-10-31
CA2315685C (en) 2008-02-05
ZA9811592B (en) 1999-06-17
KR20010033397A (ko) 2001-04-25
PE20000012A1 (es) 2000-01-18
NZ504834A (en) 2001-12-21
AU761994C (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972381A (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US4673564A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US6632455B2 (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US20070196472A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
EP0954288B1 (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
JP2010059212A (ja) バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物
EA019614B1 (ru) Усовершенствованная фармацевтическая композиция, содержащая антагонист дигидропиридинкальциевого канала, и способ ее получения
WO2011010324A1 (en) Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof
KR100209201B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법
US20080125453A1 (en) Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions
WO2003051364A1 (en) Amlopidine bezylate tablets with improved stability
US20080182908A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising memantine
CA2258679C (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
CA2481377A1 (en) Antihistamine-decongestant pharmaceutical compositions
MXPA00006185A (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
KR100568428B1 (ko) 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제
KR101808963B1 (ko) 페소테로딘 푸마르산염을 함유하는 안정성이 개선된 복합입자 및 이를 포함한 경구투여 제형
KR20050029376A (ko) 펠로디핀의 방출 제어형 제제

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141217