CZ295956B6 - Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi - Google Patents

Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi Download PDF

Info

Publication number
CZ295956B6
CZ295956B6 CZ20002304A CZ20002304A CZ295956B6 CZ 295956 B6 CZ295956 B6 CZ 295956B6 CZ 20002304 A CZ20002304 A CZ 20002304A CZ 20002304 A CZ20002304 A CZ 20002304A CZ 295956 B6 CZ295956 B6 CZ 295956B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
molecular dispersion
compound
mixture
polymer
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ20002304A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002304A3 (cs
Inventor
Surendra A. Sangekar
Ping I. Lee
Amin A. Nomeir
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20002304A3 publication Critical patent/CZ20002304A3/cs
Publication of CZ295956B6 publication Critical patent/CZ295956B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Abstract

Farmaceutický prostředek, obsahující molekulární disperzi, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I molekulárně dispergovanou v polymerní matrici, přičemž poměr sloučeniny vzorce I k polymerní matrici je 1 : 0,5 až 1 : 4. Farmaceutický prostředek podle vynálezu má zlepšenou biologickou dostupnost.

Description

Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických prostředků majících zvýšenou nebo zlepšenou biologickou dostupnost, které obsahují novou molekulární disperzi tricyklické amidové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Spis WO 97/23 478, publikovaný 3. července 1997, zveřejňuje tricyklické amidy užitečné pro inhibici funkce G-proteinů a pro léčbu proliferativních onemocnění. U jedné konkrétní sloučeniny, (+)-4—[4-(8-chlor-3,10-dibrom-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6cyklohepta[l,2-b]pyridm1 l-yl)-l-piperidinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboxamidu (sloučenina vzorce I)
(+>enantiomer bylo nalezeno, že má silnou aktivitu v inhibici abnormálního růstu buněk a v inhibici farnesyl protein transferázy.
Spis WO 97/23 478 zveřejňuje, že příklady vhodných prostředků této sloučeniny zahrnují pevné prostředky, jako tablety a kapsle.
Při vývoji pevných dávkových forem, např. tablet nebo kapslí, bylo pozorováno, že krystalická sloučenina vzorec I má velmi špatnou biologickou dostupnost a nezdá se být vhodnou k vývoji tablet nebo kapslí.
Orální biologická dostupnost aktivních sloučenin se může měnit s dávkovou formou aktivní sloučeniny. Je například známo, že dávky roztoků a suspenzí vedou k vyšší biologické dostupnosti než dávky kapslí nebo tablet (viz Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monograph 185, kapitola 5, strana 57 (1986) a J. G. Naim, Remingtone Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990)). Tablety a kapsle jsou však příhodnějšími dávkovými formami a bylo by výhodné mít
-1 CZ 295956 B6 dávkovou formu tablety nebo kapsle aktivní sloučeniny o biologické dostupnosti srovnatelné s roztokem nebo suspenzí.
Prostředek sloučeniny vzorce I, jenž poskytuje zvýšenou biologickou dostupnost, by byl v oboru vítaným příspěvkem. Prostředek sloučeniny uváděné shora, jenž by mohl být vyráběn ve formě tablety nebo kapsle, jež by měla větší biologickou dostupnost, nebo měla biologickou dostupnost srovnatelnou s roztokem nebo suspenzí, by rovněž byl v oboru vítaným příspěvkem. Tento vynález poskytuje tyto příspěvky v daném oboru. Tento vynález tedy překonává problém přípravy aktivní sloučeniny o velmi nízké biologické dostupnosti do formy s lepší biologickou dostupností.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi, přičemž uvedená molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I
(+)-enantíomer molekulárně dispergovanou v polymemí matrici, přičemž poměr sloučeniny vzorce I k polymemí matrici je 1: 0,5 až 1: 4.
Tento vynález rovněž poskytuje pevné dávkové formy obsahující molekulární disperzi popsanou shora. Pevné dávkové formy zahrnují tablety, kapsle a tablety ke žvýkání. Pro poskytnutí žádoucí dávkové formy mohou být s molekulární disperzí míchány známé excipienty. Například: kapsle může obsahovat molekulární disperzi smíchanou a) s desintegračním činidlem a lubrikačním činidlem, nebo b) s desintegračním činidlem, lubrikačním činidlem a povrchově aktivní látkou. Tableta může obsahovat molekulární disperzi smíchanou přinejmenším s jedním desintegračním činidlem, lubrikačním činidlem, povrchově aktivní látkou a činidlem poskytujícím klouzavý povrch. Tableta ke žvýkání může obsahovat molekulární disperzi smíchanou s činidlem poskytujícím základ, lubrikačním činidlem a pokud je to žádoucí, se sladidlem (jako je umělé sladidlo) a vhodnými příchutěmi.
Podrobný popis vynálezu
Sloučenina vzorce I je tricyklická amidová sloučenina popsaná ve spisu WO 97/23 478, publikovaném 3. července 1997.
Odkaz na „sloučeninu vzorce I zahrnuje rovněž odkazy na enantiomery této sloučeniny.
Jak se zde používají, výrazy „molekulárně dispergovaný nebo „molekulární disperze odkazují na stav, v němž: a) sloučenina vzorce I je ve formě v podstatě amorfní a je dispergována v polymemí matrici (známé rovněž jako „tuhý roztok), nebo b) je v krystalické formě a je dispergována v polymemí matrici, přičemž krystaly jsou tak jemné, že nemohou být detekovány rentgenovou difrakční analýzou.
Jak se zde používá, výraz „v podstatě amorfní odkazuje na stav, v němž víc než 90 % sloučeniny I je v amorfní formě.
Když je molekulární disperze disperzí sloučeniny I ve formě v podstatě amorfní, takovéto molekulární disperze lze připravovat rozpuštěním sloučeniny a polymeru ve vhodném organickém rozpouštědle, nebo směsi organických rozpouštědel, a odstraněním rozpouštědla za vytvoření molekulární disperze. Molekulární disperze takto vytvořené jsou takové, že sloučenina vzorce I je ve formě v podstatě amorfní a je homogenně dispergovaná v polymemí matrici. Polymerem je s výhodou ve vodě rozpustný polymer. Když se místo ve vodě rozpustných polymerů použijí ve vodě nerozpustné polymery, výsledné molekulární disperze mají zvýšenou biologickou dostupnost, ale vykazují prodloužený uvolňovací profil.
Alternativně mohou být molekulární disperze připraveny rozpuštěním sloučeniny vzorce I v organickém rozpouštědle, jež bude použito k nabobtnání polymemí matrice místo rozpouštění polymeru. Polymemí matrice bude absorbovat aktivní roztok a při následném odpaření rozpouštědla bude uvádět sloučeninu I dojemného krystalického nebo amorfního stavu dispergovaného přes celou matrici.
Výroba tuhých roztoků z rozpustných polymerů jev oboru dobře známa - viz například stranu 173 v Kollidon polyvinylpyrrolidon pro farmaceutický průmysl, od BASF. Výroba tuhých roztoků z nerozpustných polymerů je rovněž v oboru známa, a takovéto výroby jsou podobné výrobám pro uvedení léků do provázaných hydrogelů - viz například spis US 4 624 848 a Lee, P. I., Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices, Joumal of Controlled Release, sv. II, strany 277 až 288 (1985).
Ve vodě rozpustné polymery vhodné k použití jako polymemí matrice zahrnují, ale bez omezení: polyvinylpyrrolidon (Povidon), hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyethylenglykol, polyefchylenoxid, želatinu, karbomer, karboxymethylcelulózu, methylcelulózu, kopolymer kyseliny methakrylové, amoniomethakrylový kopolymer, hydroxyethylcelulózu, polyvinylalkohol, acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a ftalát polyvinylalkoholu.
Ve vodě nerozpustné polymery vhodné k použití jako polymemí matrice zahrnují, ale bez omezení: crospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu a kroskarmelózu.
S výhodou je polymer použitý pro polymemí matrici vybrán ze skupiny sestávající zpolyvinylpyrrolidonu (Povidonu), hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu. Obzvlášť výhodný je polyvinylpyrrolidon. Když se použije ve vodě nerozpustný polymer, výhodný je crospovidon.
Všechny předcházející polymery jsou v oboru dobře známé.
-3CZ 295956 B6
Polyvinylpyrrolidon představuje polymer l-vinyl-2-pyrrolidonu. Komerčně je dostupný jako Povidon nebo Kollidon, mající průměrnou hmotnost v rozmezí od asi 12000 do 150 000. Obecně má používaný polyvinylpyrrolidon hmotnostní průměr v rozmezí asi 7000 až 54 000, přičemž výhodné je asi 28 000 až 54 000, a výhodnější asi 29 000 až 44 000.
Crospovidon představuje ve vodě nerozpustné syntetické provázané homopolymery A-vinyl-2pyrrolidonu. Obecně má crospovidon velikost částic asi 20 pm až 250 pm a výhodně asi 50 pm až 250 pm (viz například Kollidon, polyvinylpyrrolidon pro farmaceutický průmysl, od BASF).
Výhodněji je poměr sloučeniny vzorce I k polymeru asi 1:1 až asi 1: 3, a nejvýhodněji asi 1:1.
Když se molekulární disperze podle vynálezu připravují rozpuštěním sloučeniny vzorce I a polymeru v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, vhodná organická rozpouštědla zahrnují, ale bez omezení, methylenchlorid, methanol, izopropanol, tetrahydrofuran a jejich směsi.
Rozpouštědlo může být odstraněno konvenčními způsoby, například odpařením rozpouštědla pod odtahem, s použitím dvojité bubnové sušárny, nebo sprejové sušárny nebo postupem superkritické kapalinové extrakce.
Prostředky obsahující molekulární disperzi mohou případně dále obsahovat excipienty vybrané ze skupiny sestávající desintegrantů, lubrikantů, povrchově aktivních látek, kluzných látek, umělých sladidel, činidel zvyšujících objem, barviv a jedné nebo více chuťových látek.
Obecně je v přípravku (tabletách, kapslích nebo prášcích) od 15 do 60 % sloučeniny I.
Obecně mohou prostředky obsahující danou molekulární disperzi případně dále obsahovat: asi 5 až asi 40 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 3 až asi 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek, asi 0,1 až asi 5 % hmotn. jednoho nebo více kluzných látek, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více umělých sladidel, asi 25 až asi 75 % hmotn. jednoho nebo více činidel zvyšujících objem, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více barviv (barvících činidel) a asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jedné nebo více příchutí (chuťových látek).
Vhodné desintegranty jsou vybrány ze skupiny sestávající ze sodné soli kroskarmelózy (provázaného polymeru sodné soli karboxymethylcelulózy, viz NF XVII, str. 1922 (1990)), crospovidonu, škrobu NF, sodné nebo draselné soli polakrilinu, (polymer kyseliny 2-methyl-2-propenové s divinylbenzenem) a sodné soli glykolátu škrobu. Desintegranty jsou s výhodou vybrány ze sodné soli kroskarmelózy nebo crospovidonu. S výhodou se sodná sůl kroskarmelózy používá jako desintegrant v prostředcích pro kapsle. S výhodou se crospovidon používá jako desintegrant v prostředcích pro lisované tablety. Osoby sběhlé v oboru pochopí, že u lisovaných tablet je žádoucí, aby desintegrovaly v průběhu 30 minut: Používaný desintegrant je proto s výhodou takový, co způsobí desintegraci tablet během 30 minut. Bylo nalezeno, že desintegranty, jako je sodná sůl kroskarmelózy a crospovidon, používané v množstvích menších než 40 % hmotn., nevytvářejí tablety, jež by desintegrovaly během 30 minut. Má se za to, že desintegraci během 30 minut způsobí takovéto desintegranty v množstvích podstatně vyšších.
Vhodné lubrikanty zahrnují talek, stearát sodný, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje a podobně. S výhodou se používá stearát vápenatý.
Vhodné povrchově aktivní látky zahrnují blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, jako je Pluronic® F-68 (Poloxamer 188), Pluronic® F87 (Poloxamer 237), Pluronic® F108 (Poloxamer 338), Pluronic® F127 (Poloxamer 407), a podobně.
-4CZ 295956 B6
S výhodou se používá Pluronic® F-68. Podle technického bulletinu společnosti BASF (1995) je Pluronic® registrovanou obchodní známkou pro blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu representované chemickou strukturou HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O) aH, kde pro a) Pluronic® F-68 a je 80 a b je 27, b) Pluronic® F87 a je 64 a b je 37, c) Pluronic® F108 a je 141 a b je 44, a d) Pluronic® F127 a je 101 a b je 56. Průměrné molekulové hmotnosti pro Pluronic F-68, Pluronic F87, Pluronic F108 resp. Pluronic 127 jsou 8400, 7700, 14 600 resp. 12 600.
Vhodné kluzné látky zahrnují silikondioxid, talek a podobně. S výhodou se používá silikondioxid.
Vhodná činidla zvyšující objem zahrnují xylitol, manitol, lisovatelné cukry, laktózu amikrokrystalickou celulózu. Pro žvýkací tablety se s výhodou používá xylitol.
Vhodná umělá sladidla zahrnují sacharin, cyklamáty a aspartam.
Když je to žádoucí, do prostředků mohou být přidána chuťová činidla a známá FD&C barvící činidla.
Prostředky obsahující molekulární disperzi mohou být produkovány v tuhých dávkovačích formách. Tuhé dávkovači formy zahrnují kapsle (např. měkké želatinové kapsle a tvrdé želatinové kapsle), tablety (včetně například potahovaných tablet, gelem potažených tablet a enterických potahovaných tablet) a žvýkacích tablet. Tyto dávkovači formy mohou být produkovány způsoby dobře známými v oboru - viz například Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. vydání, Lea & Febiger, Philadelphia, strany 321-344 a strany 389-404 (1976).
Pro dávkovači formu kapslí, prostředek obsahující danou molekulární disperzi obecně dále obsahuje desintegranty, lubrikanty a případně i povrchově aktivní látky. Takto tedy může prostředek pro použití v kapslích obsahovat asi 65 až asi 90 % hmotn. molekulární disperze, asi 5 až asi 20 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 1 až 3 % kluzné látky, a případně asi 3 až asi 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek.
Například: Prostředek pro použití v dávkovači formě kapslí obsahuje asi 80 až asi 85 % hmotn. molekulární disperze, asi 5 až asi 10 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů/ asi 0,5 až asi I % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 0,5 až asi 1 % kluzné látky, a případně asi 3 až 10 % povrchově aktivní látky.
Jiným příkladem prostředek pro použití v dávkovači formě kapslí je prostředek obsahující asi 70 až así 85 % hmotn. molekulární disperze, asi 5 až asi 20 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,3 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů/ asi 5 až 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek a 1 až 3 % kluzné látky. Obecně obsahují prostředky pro použiti v dávkovačích formách kapslí danou molekulární disperzi, jeden desintegrant, jeden lubrikant, jednu kluznou látku a případně jednu povrchově aktivní látku. Desintegrantem je u prostředků kapslí s výhodou sodná sůl kroskarmelózy.
Pro dávkovači formu lisovaných tablet, prostředek obsahující danou molekulární disperzi obecně dále obsahuje desintegranty, lubrikanty, povrchově aktivní látky a kluzné látky. Takto tedy může prostředek pro použití v lisovaných tabletách obsahovat asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperze, asi 20 až asi 45 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, s výhodnými asi 28 až asi 35 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů/ asi 4 až asi 10 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek a asi 0,2 až asi 0,6 % hmotn. jednoho nebo více kluzných látek. Desintegrantem je s výhodou crospovidon. Výhodněji je desintegrantem crospovidon v množství asi 8 až asi 40 % hmotnosti. Nejvýhodněji je desintegrantem crospovidon v množství asi 25 až asi 35 % hmotn. a další desintegrant (s výhodou sodná sůl kroskarmelózy) se použije v množstvích asi 8 až asi 25 % hmotnosti.
-5CZ 295956 B6
Když se použije jako desintegrant, crospovidon má obecně velikost částic asi 20 pm až asi 250 pm, přičemž výhodná velikost je asi 50 pm až asi 250 pm.
Navíc k desintegrantů obsahují lisované tablety s výhodou také jeden lubrikant, jednu povrchově aktivní látku a jednu kluznou látku.
Pro žvýkací tablety, prostředek obecně obsahuje asi 20 až asi 50 % hmotn. molekulární disperze, asi 78 až asi 98 % hmotn. činidla zvětšujícího objem (např. cukru, jako je xylitol), asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperze, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. lubrikantů a případně asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperze, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. umělého sladidla (např. sodné soli sacharinu nebo aspartamu) a případně asi 0,2 až asi 1 % hmotn. barvícího činidla.
Výhodný prostředek pro tablety obsahuje 1) asi 58,8 % hmotn. molekulární disperze obsahující a) sloučeninu vzorce I a b) providone, přičemž poměr řečené sloučeniny k řečenému polymeru je asi 1:1,2) asi 32,6 % hmotn. sodné soli kroskarmelózy (desintegrantů), 3) asi 32,6 % hmotn. crospovidinu (desintegrantů), 4) asi 0,3 % hmotn. stearátu horečnatého (lubrikantů), 5) asi 7,4 % hmotn. Pluronic® F-68 (povrchově aktivní látky) a asi 0,9 % hmotn. silikondioxidu (kluzné látky). Výhodněji má povidon molekulovou hmotnost od asi 29 000 do asi 44 000. Výhodný prostředek je vysvětlen v Příkladech níže.
Dávkovači protokol pro opice
Přípravek pro testování byl podáván orálně samcům opic cynomolgus v jediné dávce (PO, jediná). Počet opic u každého testuje ukázán písmenem N následovaným rovnítkem a číslem. Takto N = 6) znamená, že přípravek byl podáván šesti opicím. Celkové množství podané sloučeniny I bylo 100 nebo 200 mg podaných jako jedna kapsle nebo tableta obsahující 100 nebo 200 mg. Podaná dávka (tableta, kapsle nebo kontrolní suspense) byla pomalu spláchnuta 10 ml vody. Vzorky krve bylo odebrány do heparinizovaných stříkaček při 15, 30 minutách, 1 hodině, 2 hodinách, 4 hodinách, 8 hodinách, 12 hodinách, 24 hodinách a 48 hodinách. Plazma pro analýzu byla získána centrifugací při 4 °C. Vzorky plazmy (jeden na časový bod) byly rozděleny a uschovávány při -20 °C do testování, jež je popsáno níže.
Opice pro testování byly ráno v den podávání léku krmeny dvěma sušenkami.
Opice, jež hladověly, nedostávaly žádnou potravu den a noc před podáním léku a byly normálně krmeny 4 hodiny od časového bodu podání léku.
Test biologické dostupnosti
Vzorky opičí plazmy byly sbírány ve vybraných časových intervalech. Plazma byla analyzována vysokotlakou kapalinovou chromatografíí (HPLC) s ultrafialovou detekcí. Hodnoty AUC (ploch pod časovou křivkou koncentrace, 0 až 72 hodin) byly spočítány s použitím standardních postupů ke stanovení biologické dostupnosti dané sloučeniny v testovaném přípravku. Čím je hodnota AUC větší, tím je větší biologická dostupnost.
Jako kontrola byla použita suspense sloučeniny vzorce I.
Kontrola byla připravena suspendováním sloučeniny vzorce I v roztoku methylcelulózy v množství dostatečném k poskytnutí dávky 30 mg/kg tělesné hmotnosti opice. 0,4 % roztok methylcelulózy byl připraven přidáním 4 gramů methylcelulózy do jednoho litru destilované vody a zahříváním na asi 80 °C s mícháním po asi 1 1/2 hodiny. Výsledky biologické dostupnosti jsou udány jako procentní relativní biologická dostupnost (AUC poměr) při porovnání k amorfní suspensi sloučeniny I v 0,4 % roztoku methylcelulózy.
-6CZ 295956 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 7 25
Povidon NFK29/32 21 75
methylenchlorid 1000 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem o velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 2
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 10 33,3
Povidon NF K29/32 21 66,6
methylenchlorid 500 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem o velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 3
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 5 50
Povidon NF K29/32 5 50
Methylenchlorid 300 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 4
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 10 25
Povidon NF K29/32 30 75
methylenchlorid 140 ml odpaří se
Methanol 60 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm.Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 5
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 7,5 33,3
Povidon NFK29/32 15 66,6
methylenchlorid 140 ml odpaří se
Methanol 60 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 6
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 15 50
Povidon NF K29/32 30 50
methylenchlorid 140 ml odpaří se
Methanol 60 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
-8CZ 295956 B6
Příklad 7
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 80 33,3
Povidon NF K29/32 160 66,6
Methylenchlorid 5000 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 8
Preparace molekulární disperze
Prostředek g/šarži % prostředku
Krystalická sloučenina I 80 25
Povidon NFK29/3 2 240 75
Methylenchlorid 5000 ml odpaří se
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 9
Preparace molekulární disperze
Roztok z Příkladu 7 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
Příklad 10
Preparace molekulární disperze
Roztok z Příkladu 8 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
Příklad 11
Preparace molekulární disperze
Roztok z Příkladu 6 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
-9CZ 295956 B6
Příklad 12
Formulace kapslí
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 1 400 84,2
Pluronic F68 NF 25 5,2
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 42,5 8,9
Silikondioxid NF 5 1,1
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,6
Celkem 475
Velikost kapslí č.O
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 1, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 0 s tvrdým obalem.
Příklad 13
Formulace kapslí
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 6 200 72,7
Pluronic F68 NF 25 9,1
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 42,5 15,5
Silikondioxid NF 5 1,8
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,9
Celkem 275
Velikost kapslí č.2
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic/ sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 2 s tvrdým obalem.
Příklad 14
Formulace kapslí
-10CZ 295956 B6
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 6 200 80
Pluronic F68 NF 25 10
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 20 8
Silikondioxid NF 3,75 1,5
Stearát hořečnatý NF 1,25 0,5
Celkem 250
Velikost kapslí č.2
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsí a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 2 s tvrdým obalem.
Příklad 15
Formulace kapslí
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 6 400 80
Pluronic F68 NF 50 10
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 40 8
Silikondioxid NF 7,5 1,5
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,5
Celkem 500
Velikost kapslí č.O
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 0 s tvrdým obalem.
Příklad 16
Formulace tablet
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 4 400 66,7
Pluronic F68 25 4,2
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 167,5 27,9
Silikondioxid NF 5 0,8
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,4
Celkem 600
-11 CZ 295956 B6
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
Příklad 17
Formulace tablet
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 5 300 66,7
Pluronic F68 25 5,5
Crospovidon NF 30 6,7
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 89 19,8
Silikondioxid NF 4 0,9
Stearát hořečnatý NF 2 0,4
Celkem
450
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, crospovidon, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
Příklad 18
Formulace tablet
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 6 200 58,8
Pluronic F68 25 7,4
Crospovidon NF 110,75 32,6
Silikondioxid NF 3 0,9
Stearát hořečnatý NF 1,25 0,3
Celkem
340
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, crospovidon a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
-12CZ 295956 B6
Příklad 19
Formulace tablet
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 6 200 58,8
Pluronic F68 25 7,4
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 110,75 32,6
Silikondioxid NF 3 0,9
Stearát hořečnatý NF 1,25 0,3
Celkem
340
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
Příklady 20 a 21
Formulace kapslí
Prostředek 20 mg/kapsli 21 mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 9 100 400,0 84,2
Silikokondioxid NF(1) 0,625 2,5 0,5
Stearát hořečnatý NF® 0,125 0,5 0,1
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 11,000 44,0 9,3
Pluronic F68 NF 6,250 25,0 5,3
Silikondioxid NF® 0,625 2,5 0,5
Stearát hořečnatý NF® 0,125 0,5 0,1
Celkem 118,750 475,00
Velikost kapslí č.4 č.O
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 9, silikondioxid(1) a stearát horečnatý(2) byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Směs byla zhutněna s použitím vhodného válcového zhutňovaciho stroje a semleta s použitím vhodného mlýnu opatřeného sítem velikosti ok 0,59 mm. K semleté směsi byly přidány sodná sůl kroskarmelózy, Pluronic F68 a silikondioxid® a směs míchána dalších 10 minut. Ze stearátu horečnatého® a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí s tvrdým obalem.
Příklady 22 a 23
Formulace kapslí
-13CZ 295956 B6
Prostředek 22 mg/kapsli 23 mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 11 400 200,0 80,0
Silikokondioxid NF*1’ 3,75 1,875 0,75
Stearát hořečnatý NF*2’ 1,25 0,625 0,25
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 40,00 20,00 8,0
Pluronic F68 NF 50,00 25,00 10
Silikondioxid NF*3’ 3,75 1,875 0,75
Stearát hořečnatý NF*4’ 1,25 0,625 0,25
Celkem 500 250,00
Velikost kapslí č.O č.2
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 9, silikondioxid(1) a stearát horečnatý(2) byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Směs byla zhutněna s použitím vhodného válcového zhutňovacího stroje a semleta s použitím vhodného mlýnu opatřeného sítem velikosti ok 0,59 mm. K semleté směsi byly přidány sodná sůl kroskarmelózy, Pluronic F68 a silikondioxid*3’ a směs míchána dalších 10 minut. Ze stearátu horečnatého*4’ a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí s tvrdým obalem.
Příklady 24 a 25
Zvýkací tablety
Prostředek
Molekulární disperze z Příkladu 11
Xylitol
Koncentrát třešňové příchuti (sprejově usušený)
FD&C laková žluť č.6
Stearát hořečnatý NF*4’
Celkem
24 25
mg/kapsli mg/kapsli % prostředku
400 800 40
585 1 170 58,5
5 10 0,5
5 10 0,5
5 10 0,5
1000 2000
Způsob:
Byla míchána molekulární disperze z Příkladu 11a xylitol ve vhodném mixeru po 10 minut. Byla vytvořena přípravná směs z příchuti, barviva a části předešlé směsi a proseta sítem velikosti ok 0,59 mm. Byla přidána přípravná směs do zbytku směsi a bylo mícháno dalších 10 minut. Byla vytvořena přípravná směs z části směsi shora a stearátu horečnatého. Bylo proseto sítem o velikosti ok 0,59 mm. Přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a míchána po 5 minut. Výsledná směs byla stlačena do tablet s použitím tabletovacího stroje.
Příklad 26
Preparace molekulární disperze
-14CZ 295956 B6
Prostředek g/šarži % prostředku
Sloučenina I 8,0 25
Polyethylenglykol 8000 NF 24,0 75
methylenchlorid 5000 ml
Krystalická sloučenina I a polyethylenglykol 8000 byly rozpuštěny v methylenchloridu a rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 27
Formulace kapslí
Prostředek mg/kapsli % prostředku
Molekulární disperze z Příkladu 26 400 84,2
Pluronic F68 NF 25 5,2
Kroskarmelóza, Na sůl, NF 42,5 8,9
Silikondioxid NF 5 1,1
Stearát hořečnatý NF 2,5 0,6
Celkem 475
Velikost kapslí č.O
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 26, Pluronic F68, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 0 s tvrdým obalem.
Biologická dostupnost sloučeniny vzorce I byla extrémně špatná a vývoj tuhé dávkovači formy s použitím konvenčních excipientů byl neúspěšný. Byly připraveny prostředky obsahující molekulární disperzi podle vynálezu a porovnány s kontrolním prostředkem sestávajícím ze suspenze sloučeniny vzorce I.
Relativní biologická dostupnost suspensí krystalické formy sloučeniny I byla zjištěna a porovnána se suspensemi amorfní formy sloučeniny I u hladovějících a krmených samců opic cynomolgus.
Relativní biologická dostupnost suspensí obsahujících krystalickou sloučeninu I byla 1,3 % AUC a 2,7 % Cmax suspensí obsahujících amorfní formu sloučeniny I. U krmených opic byla relativní biologická dostupnost suspensí obsahujících krystalickou sloučeninu 13,6 % AUC a 5,2 % Cmax suspensí obsahujících amorfní formu sloučeniny I.
Relativní biologická dostupnost prostředků obsahujících molekulární disperze podle vynálezu byla stanovena u krmených opic s použitím porovnání k suspensím obsahujícím amorfní sloučeninu I.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje molekulární disperzi, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I (I) (+)-enantiomer molekulárně dispergovanou v polymerní matrici, přičemž poměr sloučeniny vzorce I k polymerní matrici je 1: 0,5 až 1: 4.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu.
    -16CZ 295956 B6
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že polymer je polyvinylpyrrolidon.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny vzorce I k polymeruje 1:1 až 1: 3.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny vzorce I k polymeru 1:1.
  7. 7. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) 50 až 70 % hmotn. molekulární disperze, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I molekulárně dispergovanou v polymerním nosiči,
    b) 5 až 40 % hmotn. desintegrantu,
    c) 0,1 až 1 % hmotn. lubrikantu,
    d) 3 až 15 % hmotn. povrchově aktivní látky, a
    e) 0,1 až 1 % hmotn. kluzné látky.
  8. 8. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 7, vyznačující se tím, polymemí matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
  9. 9. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 8, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu.
  10. 10. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 10, vyznačující se tím, že polymer je polyvinylpyrrolidon.
  11. 11. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje
    a) 50 až 70 % hmotn. molekulární disperze, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I molekulárně dispergovanou v polymerním nosiči,
    b) 5 až 40 % hmotn. desintegrantu,
    c) 0,1 až 1% hmotn. lubrikantu,
    d) 3 až 15 % hmotn. povrchově aktivní látky, a
    e) 0,1 až 1 % hmotn. kluzné látky.
  12. 12. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že polymemí matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
  13. 13. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu.
    - 17CZ 295956 B6
  14. 14. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 13, v y z n a č u j í c í že polymer je polyvinylpyrrolidon.
CZ20002304A 1997-12-22 1998-12-17 Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi CZ295956B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99716897A 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002304A3 CZ20002304A3 (cs) 2001-04-11
CZ295956B6 true CZ295956B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=25543717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002304A CZ295956B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-17 Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1039908B1 (cs)
JP (2) JP2001526227A (cs)
KR (1) KR100597331B1 (cs)
CN (1) CN1116039C (cs)
AR (1) AR017436A1 (cs)
AT (1) ATE260105T1 (cs)
AU (1) AU761994C (cs)
BR (1) BR9813728A (cs)
CA (1) CA2315685C (cs)
CO (1) CO4970793A1 (cs)
CZ (1) CZ295956B6 (cs)
DE (1) DE69821984T2 (cs)
DK (1) DK1039908T3 (cs)
ES (1) ES2214757T3 (cs)
HK (1) HK1027040A1 (cs)
HU (1) HU229052B1 (cs)
ID (1) ID28304A (cs)
IL (1) IL136460A0 (cs)
MY (1) MY126580A (cs)
NO (1) NO327383B1 (cs)
NZ (1) NZ504834A (cs)
PE (1) PE20000012A1 (cs)
PL (1) PL192423B1 (cs)
PT (1) PT1039908E (cs)
SK (1) SK285662B6 (cs)
TW (1) TW527196B (cs)
WO (1) WO1999032118A1 (cs)
ZA (1) ZA9811592B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
CA2450957A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
AU2003217909C1 (en) * 2002-03-04 2009-06-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Controlled release dosage forms
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
WO2008136392A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. 経口投与用製剤
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
EP0214092A1 (en) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone
AU671811B2 (en) * 1991-12-18 1996-09-12 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
JPH0848632A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Kanebo Ltd エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤
AU730194B2 (en) * 1995-12-22 2001-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
AU3483497A (en) * 1996-06-28 1998-01-21 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
SK285662B6 (sk) 2007-05-03
SK8962000A3 (en) 2001-07-10
EP1039908B1 (en) 2004-02-25
JP2001526227A (ja) 2001-12-18
CN1282245A (zh) 2001-01-31
IL136460A0 (en) 2001-06-14
NZ504834A (en) 2001-12-21
CN1116039C (zh) 2003-07-30
AR017436A1 (es) 2001-09-05
HUP0100850A2 (hu) 2001-10-28
NO20003235D0 (no) 2000-06-21
ATE260105T1 (de) 2004-03-15
CZ20002304A3 (cs) 2001-04-11
CO4970793A1 (es) 2000-11-07
PT1039908E (pt) 2004-06-30
AU1814399A (en) 1999-07-12
DK1039908T3 (da) 2004-05-03
KR20010033397A (ko) 2001-04-25
PL192423B1 (pl) 2006-10-31
HUP0100850A3 (en) 2002-12-28
PL341344A1 (en) 2001-04-09
ES2214757T3 (es) 2004-09-16
KR100597331B1 (ko) 2006-07-10
DE69821984D1 (de) 2004-04-01
WO1999032118A1 (en) 1999-07-01
EP1039908A1 (en) 2000-10-04
NO20003235L (no) 2000-07-27
ZA9811592B (en) 1999-06-17
AU761994B2 (en) 2003-06-12
MY126580A (en) 2006-10-31
BR9813728A (pt) 2000-10-10
DE69821984T2 (de) 2004-12-30
AU761994C (en) 2004-01-08
CA2315685A1 (en) 1999-07-01
JP2010059212A (ja) 2010-03-18
TW527196B (en) 2003-04-11
HU229052B1 (en) 2013-07-29
NO327383B1 (no) 2009-06-22
PE20000012A1 (es) 2000-01-18
CA2315685C (en) 2008-02-05
HK1027040A1 (en) 2001-01-05
ID28304A (id) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972381A (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US6632455B2 (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US4673564A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
EP0954288B1 (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US20030083354A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
JP2010059212A (ja) バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物
KR20090016611A (ko) 메만틴의 약학 조성물
EP1938804A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
KR100209201B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법
US20080125453A1 (en) Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions
US8263124B2 (en) Anthistamine-decongestant pharmaceutical compositions
EP0487335A1 (en) Pharmaceutical dosage forms of dihydropyridines
MXPA00006185A (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
CA2258679C (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
KR100546047B1 (ko) 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법
KR100568428B1 (ko) 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141217