CZ295956B6 - Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295956B6 CZ295956B6 CZ20002304A CZ20002304A CZ295956B6 CZ 295956 B6 CZ295956 B6 CZ 295956B6 CZ 20002304 A CZ20002304 A CZ 20002304A CZ 20002304 A CZ20002304 A CZ 20002304A CZ 295956 B6 CZ295956 B6 CZ 295956B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- molecular dispersion
- compound
- mixture
- polymer
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 44
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 33
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 32
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 20
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 17
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 16
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 15
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 12
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 11
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 9
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 9
- -1 amide compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 5
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 5
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 2
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC=C(C)C(O)=O KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek, obsahující molekulární disperzi, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I molekulárně dispergovanou v polymerní matrici, přičemž poměr sloučeniny vzorce I k polymerní matrici je 1 : 0,5 až 1 : 4. Farmaceutický prostředek podle vynálezu má zlepšenou biologickou dostupnost.
Description
Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických prostředků majících zvýšenou nebo zlepšenou biologickou dostupnost, které obsahují novou molekulární disperzi tricyklické amidové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Spis WO 97/23 478, publikovaný 3. července 1997, zveřejňuje tricyklické amidy užitečné pro inhibici funkce G-proteinů a pro léčbu proliferativních onemocnění. U jedné konkrétní sloučeniny, (+)-4—[4-(8-chlor-3,10-dibrom-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6cyklohepta[l,2-b]pyridm1 l-yl)-l-piperidinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboxamidu (sloučenina vzorce I)
(+>enantiomer bylo nalezeno, že má silnou aktivitu v inhibici abnormálního růstu buněk a v inhibici farnesyl protein transferázy.
Spis WO 97/23 478 zveřejňuje, že příklady vhodných prostředků této sloučeniny zahrnují pevné prostředky, jako tablety a kapsle.
Při vývoji pevných dávkových forem, např. tablet nebo kapslí, bylo pozorováno, že krystalická sloučenina vzorec I má velmi špatnou biologickou dostupnost a nezdá se být vhodnou k vývoji tablet nebo kapslí.
Orální biologická dostupnost aktivních sloučenin se může měnit s dávkovou formou aktivní sloučeniny. Je například známo, že dávky roztoků a suspenzí vedou k vyšší biologické dostupnosti než dávky kapslí nebo tablet (viz Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monograph 185, kapitola 5, strana 57 (1986) a J. G. Naim, Remingtone Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990)). Tablety a kapsle jsou však příhodnějšími dávkovými formami a bylo by výhodné mít
-1 CZ 295956 B6 dávkovou formu tablety nebo kapsle aktivní sloučeniny o biologické dostupnosti srovnatelné s roztokem nebo suspenzí.
Prostředek sloučeniny vzorce I, jenž poskytuje zvýšenou biologickou dostupnost, by byl v oboru vítaným příspěvkem. Prostředek sloučeniny uváděné shora, jenž by mohl být vyráběn ve formě tablety nebo kapsle, jež by měla větší biologickou dostupnost, nebo měla biologickou dostupnost srovnatelnou s roztokem nebo suspenzí, by rovněž byl v oboru vítaným příspěvkem. Tento vynález poskytuje tyto příspěvky v daném oboru. Tento vynález tedy překonává problém přípravy aktivní sloučeniny o velmi nízké biologické dostupnosti do formy s lepší biologickou dostupností.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi, přičemž uvedená molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I
(+)-enantíomer molekulárně dispergovanou v polymemí matrici, přičemž poměr sloučeniny vzorce I k polymemí matrici je 1: 0,5 až 1: 4.
Tento vynález rovněž poskytuje pevné dávkové formy obsahující molekulární disperzi popsanou shora. Pevné dávkové formy zahrnují tablety, kapsle a tablety ke žvýkání. Pro poskytnutí žádoucí dávkové formy mohou být s molekulární disperzí míchány známé excipienty. Například: kapsle může obsahovat molekulární disperzi smíchanou a) s desintegračním činidlem a lubrikačním činidlem, nebo b) s desintegračním činidlem, lubrikačním činidlem a povrchově aktivní látkou. Tableta může obsahovat molekulární disperzi smíchanou přinejmenším s jedním desintegračním činidlem, lubrikačním činidlem, povrchově aktivní látkou a činidlem poskytujícím klouzavý povrch. Tableta ke žvýkání může obsahovat molekulární disperzi smíchanou s činidlem poskytujícím základ, lubrikačním činidlem a pokud je to žádoucí, se sladidlem (jako je umělé sladidlo) a vhodnými příchutěmi.
Podrobný popis vynálezu
Sloučenina vzorce I je tricyklická amidová sloučenina popsaná ve spisu WO 97/23 478, publikovaném 3. července 1997.
Odkaz na „sloučeninu vzorce I zahrnuje rovněž odkazy na enantiomery této sloučeniny.
Jak se zde používají, výrazy „molekulárně dispergovaný nebo „molekulární disperze odkazují na stav, v němž: a) sloučenina vzorce I je ve formě v podstatě amorfní a je dispergována v polymemí matrici (známé rovněž jako „tuhý roztok), nebo b) je v krystalické formě a je dispergována v polymemí matrici, přičemž krystaly jsou tak jemné, že nemohou být detekovány rentgenovou difrakční analýzou.
Jak se zde používá, výraz „v podstatě amorfní odkazuje na stav, v němž víc než 90 % sloučeniny I je v amorfní formě.
Když je molekulární disperze disperzí sloučeniny I ve formě v podstatě amorfní, takovéto molekulární disperze lze připravovat rozpuštěním sloučeniny a polymeru ve vhodném organickém rozpouštědle, nebo směsi organických rozpouštědel, a odstraněním rozpouštědla za vytvoření molekulární disperze. Molekulární disperze takto vytvořené jsou takové, že sloučenina vzorce I je ve formě v podstatě amorfní a je homogenně dispergovaná v polymemí matrici. Polymerem je s výhodou ve vodě rozpustný polymer. Když se místo ve vodě rozpustných polymerů použijí ve vodě nerozpustné polymery, výsledné molekulární disperze mají zvýšenou biologickou dostupnost, ale vykazují prodloužený uvolňovací profil.
Alternativně mohou být molekulární disperze připraveny rozpuštěním sloučeniny vzorce I v organickém rozpouštědle, jež bude použito k nabobtnání polymemí matrice místo rozpouštění polymeru. Polymemí matrice bude absorbovat aktivní roztok a při následném odpaření rozpouštědla bude uvádět sloučeninu I dojemného krystalického nebo amorfního stavu dispergovaného přes celou matrici.
Výroba tuhých roztoků z rozpustných polymerů jev oboru dobře známa - viz například stranu 173 v Kollidon polyvinylpyrrolidon pro farmaceutický průmysl, od BASF. Výroba tuhých roztoků z nerozpustných polymerů je rovněž v oboru známa, a takovéto výroby jsou podobné výrobám pro uvedení léků do provázaných hydrogelů - viz například spis US 4 624 848 a Lee, P. I., Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices, Joumal of Controlled Release, sv. II, strany 277 až 288 (1985).
Ve vodě rozpustné polymery vhodné k použití jako polymemí matrice zahrnují, ale bez omezení: polyvinylpyrrolidon (Povidon), hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyethylenglykol, polyefchylenoxid, želatinu, karbomer, karboxymethylcelulózu, methylcelulózu, kopolymer kyseliny methakrylové, amoniomethakrylový kopolymer, hydroxyethylcelulózu, polyvinylalkohol, acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a ftalát polyvinylalkoholu.
Ve vodě nerozpustné polymery vhodné k použití jako polymemí matrice zahrnují, ale bez omezení: crospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu a kroskarmelózu.
S výhodou je polymer použitý pro polymemí matrici vybrán ze skupiny sestávající zpolyvinylpyrrolidonu (Povidonu), hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu. Obzvlášť výhodný je polyvinylpyrrolidon. Když se použije ve vodě nerozpustný polymer, výhodný je crospovidon.
Všechny předcházející polymery jsou v oboru dobře známé.
-3CZ 295956 B6
Polyvinylpyrrolidon představuje polymer l-vinyl-2-pyrrolidonu. Komerčně je dostupný jako Povidon nebo Kollidon, mající průměrnou hmotnost v rozmezí od asi 12000 do 150 000. Obecně má používaný polyvinylpyrrolidon hmotnostní průměr v rozmezí asi 7000 až 54 000, přičemž výhodné je asi 28 000 až 54 000, a výhodnější asi 29 000 až 44 000.
Crospovidon představuje ve vodě nerozpustné syntetické provázané homopolymery A-vinyl-2pyrrolidonu. Obecně má crospovidon velikost částic asi 20 pm až 250 pm a výhodně asi 50 pm až 250 pm (viz například Kollidon, polyvinylpyrrolidon pro farmaceutický průmysl, od BASF).
Výhodněji je poměr sloučeniny vzorce I k polymeru asi 1:1 až asi 1: 3, a nejvýhodněji asi 1:1.
Když se molekulární disperze podle vynálezu připravují rozpuštěním sloučeniny vzorce I a polymeru v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, vhodná organická rozpouštědla zahrnují, ale bez omezení, methylenchlorid, methanol, izopropanol, tetrahydrofuran a jejich směsi.
Rozpouštědlo může být odstraněno konvenčními způsoby, například odpařením rozpouštědla pod odtahem, s použitím dvojité bubnové sušárny, nebo sprejové sušárny nebo postupem superkritické kapalinové extrakce.
Prostředky obsahující molekulární disperzi mohou případně dále obsahovat excipienty vybrané ze skupiny sestávající desintegrantů, lubrikantů, povrchově aktivních látek, kluzných látek, umělých sladidel, činidel zvyšujících objem, barviv a jedné nebo více chuťových látek.
Obecně je v přípravku (tabletách, kapslích nebo prášcích) od 15 do 60 % sloučeniny I.
Obecně mohou prostředky obsahující danou molekulární disperzi případně dále obsahovat: asi 5 až asi 40 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 3 až asi 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek, asi 0,1 až asi 5 % hmotn. jednoho nebo více kluzných látek, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více umělých sladidel, asi 25 až asi 75 % hmotn. jednoho nebo více činidel zvyšujících objem, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více barviv (barvících činidel) a asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jedné nebo více příchutí (chuťových látek).
Vhodné desintegranty jsou vybrány ze skupiny sestávající ze sodné soli kroskarmelózy (provázaného polymeru sodné soli karboxymethylcelulózy, viz NF XVII, str. 1922 (1990)), crospovidonu, škrobu NF, sodné nebo draselné soli polakrilinu, (polymer kyseliny 2-methyl-2-propenové s divinylbenzenem) a sodné soli glykolátu škrobu. Desintegranty jsou s výhodou vybrány ze sodné soli kroskarmelózy nebo crospovidonu. S výhodou se sodná sůl kroskarmelózy používá jako desintegrant v prostředcích pro kapsle. S výhodou se crospovidon používá jako desintegrant v prostředcích pro lisované tablety. Osoby sběhlé v oboru pochopí, že u lisovaných tablet je žádoucí, aby desintegrovaly v průběhu 30 minut: Používaný desintegrant je proto s výhodou takový, co způsobí desintegraci tablet během 30 minut. Bylo nalezeno, že desintegranty, jako je sodná sůl kroskarmelózy a crospovidon, používané v množstvích menších než 40 % hmotn., nevytvářejí tablety, jež by desintegrovaly během 30 minut. Má se za to, že desintegraci během 30 minut způsobí takovéto desintegranty v množstvích podstatně vyšších.
Vhodné lubrikanty zahrnují talek, stearát sodný, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje a podobně. S výhodou se používá stearát vápenatý.
Vhodné povrchově aktivní látky zahrnují blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, jako je Pluronic® F-68 (Poloxamer 188), Pluronic® F87 (Poloxamer 237), Pluronic® F108 (Poloxamer 338), Pluronic® F127 (Poloxamer 407), a podobně.
-4CZ 295956 B6
S výhodou se používá Pluronic® F-68. Podle technického bulletinu společnosti BASF (1995) je Pluronic® registrovanou obchodní známkou pro blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu representované chemickou strukturou HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O) aH, kde pro a) Pluronic® F-68 a je 80 a b je 27, b) Pluronic® F87 a je 64 a b je 37, c) Pluronic® F108 a je 141 a b je 44, a d) Pluronic® F127 a je 101 a b je 56. Průměrné molekulové hmotnosti pro Pluronic F-68, Pluronic F87, Pluronic F108 resp. Pluronic 127 jsou 8400, 7700, 14 600 resp. 12 600.
Vhodné kluzné látky zahrnují silikondioxid, talek a podobně. S výhodou se používá silikondioxid.
Vhodná činidla zvyšující objem zahrnují xylitol, manitol, lisovatelné cukry, laktózu amikrokrystalickou celulózu. Pro žvýkací tablety se s výhodou používá xylitol.
Vhodná umělá sladidla zahrnují sacharin, cyklamáty a aspartam.
Když je to žádoucí, do prostředků mohou být přidána chuťová činidla a známá FD&C barvící činidla.
Prostředky obsahující molekulární disperzi mohou být produkovány v tuhých dávkovačích formách. Tuhé dávkovači formy zahrnují kapsle (např. měkké želatinové kapsle a tvrdé želatinové kapsle), tablety (včetně například potahovaných tablet, gelem potažených tablet a enterických potahovaných tablet) a žvýkacích tablet. Tyto dávkovači formy mohou být produkovány způsoby dobře známými v oboru - viz například Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. vydání, Lea & Febiger, Philadelphia, strany 321-344 a strany 389-404 (1976).
Pro dávkovači formu kapslí, prostředek obsahující danou molekulární disperzi obecně dále obsahuje desintegranty, lubrikanty a případně i povrchově aktivní látky. Takto tedy může prostředek pro použití v kapslích obsahovat asi 65 až asi 90 % hmotn. molekulární disperze, asi 5 až asi 20 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 1 až 3 % kluzné látky, a případně asi 3 až asi 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek.
Například: Prostředek pro použití v dávkovači formě kapslí obsahuje asi 80 až asi 85 % hmotn. molekulární disperze, asi 5 až asi 10 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů/ asi 0,5 až asi I % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů, asi 0,5 až asi 1 % kluzné látky, a případně asi 3 až 10 % povrchově aktivní látky.
Jiným příkladem prostředek pro použití v dávkovači formě kapslí je prostředek obsahující asi 70 až así 85 % hmotn. molekulární disperze, asi 5 až asi 20 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,3 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů/ asi 5 až 15 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek a 1 až 3 % kluzné látky. Obecně obsahují prostředky pro použiti v dávkovačích formách kapslí danou molekulární disperzi, jeden desintegrant, jeden lubrikant, jednu kluznou látku a případně jednu povrchově aktivní látku. Desintegrantem je u prostředků kapslí s výhodou sodná sůl kroskarmelózy.
Pro dávkovači formu lisovaných tablet, prostředek obsahující danou molekulární disperzi obecně dále obsahuje desintegranty, lubrikanty, povrchově aktivní látky a kluzné látky. Takto tedy může prostředek pro použití v lisovaných tabletách obsahovat asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperze, asi 20 až asi 45 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, s výhodnými asi 28 až asi 35 % hmotn. jednoho nebo více desintegrantů, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jednoho nebo více lubrikantů/ asi 4 až asi 10 % hmotn. jedné nebo více povrchově aktivních látek a asi 0,2 až asi 0,6 % hmotn. jednoho nebo více kluzných látek. Desintegrantem je s výhodou crospovidon. Výhodněji je desintegrantem crospovidon v množství asi 8 až asi 40 % hmotnosti. Nejvýhodněji je desintegrantem crospovidon v množství asi 25 až asi 35 % hmotn. a další desintegrant (s výhodou sodná sůl kroskarmelózy) se použije v množstvích asi 8 až asi 25 % hmotnosti.
-5CZ 295956 B6
Když se použije jako desintegrant, crospovidon má obecně velikost částic asi 20 pm až asi 250 pm, přičemž výhodná velikost je asi 50 pm až asi 250 pm.
Navíc k desintegrantů obsahují lisované tablety s výhodou také jeden lubrikant, jednu povrchově aktivní látku a jednu kluznou látku.
Pro žvýkací tablety, prostředek obecně obsahuje asi 20 až asi 50 % hmotn. molekulární disperze, asi 78 až asi 98 % hmotn. činidla zvětšujícího objem (např. cukru, jako je xylitol), asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperze, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. lubrikantů a případně asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulární disperze, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. umělého sladidla (např. sodné soli sacharinu nebo aspartamu) a případně asi 0,2 až asi 1 % hmotn. barvícího činidla.
Výhodný prostředek pro tablety obsahuje 1) asi 58,8 % hmotn. molekulární disperze obsahující a) sloučeninu vzorce I a b) providone, přičemž poměr řečené sloučeniny k řečenému polymeru je asi 1:1,2) asi 32,6 % hmotn. sodné soli kroskarmelózy (desintegrantů), 3) asi 32,6 % hmotn. crospovidinu (desintegrantů), 4) asi 0,3 % hmotn. stearátu horečnatého (lubrikantů), 5) asi 7,4 % hmotn. Pluronic® F-68 (povrchově aktivní látky) a asi 0,9 % hmotn. silikondioxidu (kluzné látky). Výhodněji má povidon molekulovou hmotnost od asi 29 000 do asi 44 000. Výhodný prostředek je vysvětlen v Příkladech níže.
Dávkovači protokol pro opice
Přípravek pro testování byl podáván orálně samcům opic cynomolgus v jediné dávce (PO, jediná). Počet opic u každého testuje ukázán písmenem N následovaným rovnítkem a číslem. Takto N = 6) znamená, že přípravek byl podáván šesti opicím. Celkové množství podané sloučeniny I bylo 100 nebo 200 mg podaných jako jedna kapsle nebo tableta obsahující 100 nebo 200 mg. Podaná dávka (tableta, kapsle nebo kontrolní suspense) byla pomalu spláchnuta 10 ml vody. Vzorky krve bylo odebrány do heparinizovaných stříkaček při 15, 30 minutách, 1 hodině, 2 hodinách, 4 hodinách, 8 hodinách, 12 hodinách, 24 hodinách a 48 hodinách. Plazma pro analýzu byla získána centrifugací při 4 °C. Vzorky plazmy (jeden na časový bod) byly rozděleny a uschovávány při -20 °C do testování, jež je popsáno níže.
Opice pro testování byly ráno v den podávání léku krmeny dvěma sušenkami.
Opice, jež hladověly, nedostávaly žádnou potravu den a noc před podáním léku a byly normálně krmeny 4 hodiny od časového bodu podání léku.
Test biologické dostupnosti
Vzorky opičí plazmy byly sbírány ve vybraných časových intervalech. Plazma byla analyzována vysokotlakou kapalinovou chromatografíí (HPLC) s ultrafialovou detekcí. Hodnoty AUC (ploch pod časovou křivkou koncentrace, 0 až 72 hodin) byly spočítány s použitím standardních postupů ke stanovení biologické dostupnosti dané sloučeniny v testovaném přípravku. Čím je hodnota AUC větší, tím je větší biologická dostupnost.
Jako kontrola byla použita suspense sloučeniny vzorce I.
Kontrola byla připravena suspendováním sloučeniny vzorce I v roztoku methylcelulózy v množství dostatečném k poskytnutí dávky 30 mg/kg tělesné hmotnosti opice. 0,4 % roztok methylcelulózy byl připraven přidáním 4 gramů methylcelulózy do jednoho litru destilované vody a zahříváním na asi 80 °C s mícháním po asi 1 1/2 hodiny. Výsledky biologické dostupnosti jsou udány jako procentní relativní biologická dostupnost (AUC poměr) při porovnání k amorfní suspensi sloučeniny I v 0,4 % roztoku methylcelulózy.
-6CZ 295956 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 7 | 25 |
| Povidon NFK29/32 | 21 | 75 |
| methylenchlorid | 1000 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem o velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 2
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 10 | 33,3 |
| Povidon NF K29/32 | 21 | 66,6 |
| methylenchlorid | 500 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem o velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 3
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 5 | 50 |
| Povidon NF K29/32 | 5 | 50 |
| Methylenchlorid | 300 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 4
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 10 | 25 |
| Povidon NF K29/32 | 30 | 75 |
| methylenchlorid | 140 ml | odpaří se |
| Methanol | 60 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm.Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 5
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 7,5 | 33,3 |
| Povidon NFK29/32 | 15 | 66,6 |
| methylenchlorid | 140 ml | odpaří se |
| Methanol | 60 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 6
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 15 | 50 |
| Povidon NF K29/32 | 30 | 50 |
| methylenchlorid | 140 ml | odpaří se |
| Methanol | 60 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny ve směsi methylenchloridu a methanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
-8CZ 295956 B6
Příklad 7
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 80 | 33,3 |
| Povidon NF K29/32 | 160 | 66,6 |
| Methylenchlorid | 5000 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 8
Preparace molekulární disperze
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Krystalická sloučenina I | 80 | 25 |
| Povidon NFK29/3 2 | 240 | 75 |
| Methylenchlorid | 5000 ml | odpaří se |
Krystalická sloučenina I a povidon byly rozpuštěny v methylenchloridu. Rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben na malé částice rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, že je amorfní.
Příklad 9
Preparace molekulární disperze
Roztok z Příkladu 7 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
Příklad 10
Preparace molekulární disperze
Roztok z Příkladu 8 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
Příklad 11
Preparace molekulární disperze
Roztok z Příkladu 6 byl vysušen s použitím sprejové sušárny vhodné pro rozpouštědlo.
-9CZ 295956 B6
Příklad 12
Formulace kapslí
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 1 | 400 | 84,2 |
| Pluronic F68 NF | 25 | 5,2 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 42,5 | 8,9 |
| Silikondioxid NF | 5 | 1,1 |
| Stearát hořečnatý NF | 2,5 | 0,6 |
| Celkem | 475 | |
| Velikost kapslí | č.O |
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 1, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 0 s tvrdým obalem.
Příklad 13
Formulace kapslí
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 6 | 200 | 72,7 |
| Pluronic F68 NF | 25 | 9,1 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 42,5 | 15,5 |
| Silikondioxid NF | 5 | 1,8 |
| Stearát hořečnatý NF | 2,5 | 0,9 |
| Celkem | 275 | |
| Velikost kapslí | č.2 |
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic/ sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 2 s tvrdým obalem.
Příklad 14
Formulace kapslí
-10CZ 295956 B6
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 6 | 200 | 80 |
| Pluronic F68 NF | 25 | 10 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 20 | 8 |
| Silikondioxid NF | 3,75 | 1,5 |
| Stearát hořečnatý NF | 1,25 | 0,5 |
| Celkem | 250 | |
| Velikost kapslí | č.2 |
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsí a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 2 s tvrdým obalem.
Příklad 15
Formulace kapslí
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 6 | 400 | 80 |
| Pluronic F68 NF | 50 | 10 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 40 | 8 |
| Silikondioxid NF | 7,5 | 1,5 |
| Stearát hořečnatý NF | 2,5 | 0,5 |
| Celkem | 500 | |
| Velikost kapslí | č.O |
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 0 s tvrdým obalem.
Příklad 16
Formulace tablet
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 4 | 400 | 66,7 |
| Pluronic F68 | 25 | 4,2 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 167,5 | 27,9 |
| Silikondioxid NF | 5 | 0,8 |
| Stearát hořečnatý NF | 2,5 | 0,4 |
| Celkem | 600 |
-11 CZ 295956 B6
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
Příklad 17
Formulace tablet
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 5 | 300 | 66,7 |
| Pluronic F68 | 25 | 5,5 |
| Crospovidon NF | 30 | 6,7 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 89 | 19,8 |
| Silikondioxid NF | 4 | 0,9 |
| Stearát hořečnatý NF | 2 | 0,4 |
Celkem
450
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, crospovidon, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
Příklad 18
Formulace tablet
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 6 | 200 | 58,8 |
| Pluronic F68 | 25 | 7,4 |
| Crospovidon NF | 110,75 | 32,6 |
| Silikondioxid NF | 3 | 0,9 |
| Stearát hořečnatý NF | 1,25 | 0,3 |
Celkem
340
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, crospovidon a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
-12CZ 295956 B6
Příklad 19
Formulace tablet
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 6 | 200 | 58,8 |
| Pluronic F68 | 25 | 7,4 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 110,75 | 32,6 |
| Silikondioxid NF | 3 | 0,9 |
| Stearát hořečnatý NF | 1,25 | 0,3 |
Celkem
340
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 6, Pluronic, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Výsledná směs byla pak stlačena do tablet s použitím vhodného tabletovacího stroje.
Příklady 20 a 21
Formulace kapslí
| Prostředek | 20 mg/kapsli | 21 mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 9 | 100 | 400,0 | 84,2 |
| Silikokondioxid NF(1) | 0,625 | 2,5 | 0,5 |
| Stearát hořečnatý NF® | 0,125 | 0,5 | 0,1 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 11,000 | 44,0 | 9,3 |
| Pluronic F68 NF | 6,250 | 25,0 | 5,3 |
| Silikondioxid NF® | 0,625 | 2,5 | 0,5 |
| Stearát hořečnatý NF® | 0,125 | 0,5 | 0,1 |
| Celkem | 118,750 | 475,00 | |
| Velikost kapslí | č.4 | č.O |
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 9, silikondioxid(1) a stearát horečnatý(2) byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Směs byla zhutněna s použitím vhodného válcového zhutňovaciho stroje a semleta s použitím vhodného mlýnu opatřeného sítem velikosti ok 0,59 mm. K semleté směsi byly přidány sodná sůl kroskarmelózy, Pluronic F68 a silikondioxid® a směs míchána dalších 10 minut. Ze stearátu horečnatého® a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí s tvrdým obalem.
Příklady 22 a 23
Formulace kapslí
-13CZ 295956 B6
| Prostředek | 22 mg/kapsli | 23 mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 11 | 400 | 200,0 | 80,0 |
| Silikokondioxid NF*1’ | 3,75 | 1,875 | 0,75 |
| Stearát hořečnatý NF*2’ | 1,25 | 0,625 | 0,25 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 40,00 | 20,00 | 8,0 |
| Pluronic F68 NF | 50,00 | 25,00 | 10 |
| Silikondioxid NF*3’ | 3,75 | 1,875 | 0,75 |
| Stearát hořečnatý NF*4’ | 1,25 | 0,625 | 0,25 |
| Celkem | 500 | 250,00 | |
| Velikost kapslí | č.O | č.2 |
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 9, silikondioxid(1) a stearát horečnatý(2) byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Směs byla zhutněna s použitím vhodného válcového zhutňovacího stroje a semleta s použitím vhodného mlýnu opatřeného sítem velikosti ok 0,59 mm. K semleté směsi byly přidány sodná sůl kroskarmelózy, Pluronic F68 a silikondioxid*3’ a směs míchána dalších 10 minut. Ze stearátu horečnatého*4’ a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí s tvrdým obalem.
Příklady 24 a 25
Zvýkací tablety
Prostředek
Molekulární disperze z Příkladu 11
Xylitol
Koncentrát třešňové příchuti (sprejově usušený)
FD&C laková žluť č.6
Stearát hořečnatý NF*4’
Celkem
| 24 | 25 | |
| mg/kapsli | mg/kapsli | % prostředku |
| 400 | 800 | 40 |
| 585 | 1 170 | 58,5 |
| 5 | 10 | 0,5 |
| 5 | 10 | 0,5 |
| 5 | 10 | 0,5 |
| 1000 | 2000 |
Způsob:
Byla míchána molekulární disperze z Příkladu 11a xylitol ve vhodném mixeru po 10 minut. Byla vytvořena přípravná směs z příchuti, barviva a části předešlé směsi a proseta sítem velikosti ok 0,59 mm. Byla přidána přípravná směs do zbytku směsi a bylo mícháno dalších 10 minut. Byla vytvořena přípravná směs z části směsi shora a stearátu horečnatého. Bylo proseto sítem o velikosti ok 0,59 mm. Přípravná směs byla přidána do zbytku směsi a míchána po 5 minut. Výsledná směs byla stlačena do tablet s použitím tabletovacího stroje.
Příklad 26
Preparace molekulární disperze
-14CZ 295956 B6
| Prostředek | g/šarži | % prostředku |
| Sloučenina I | 8,0 | 25 |
| Polyethylenglykol 8000 NF | 24,0 | 75 |
| methylenchlorid | 5000 ml |
Krystalická sloučenina I a polyethylenglykol 8000 byly rozpuštěny v methylenchloridu a rozpouštědlo bylo odpařeno pod odtahem a zbytek pak vysušen pod vhodným vakuem. Zbytek pak byl rozdroben rozetřením. Prášek pak byl proset sítem velikosti ok 0,59 mm. Pro prášek bylo rentgenovou analýzou nalezeno, zeje amorfní.
Příklad 27
Formulace kapslí
| Prostředek | mg/kapsli | % prostředku |
| Molekulární disperze z Příkladu 26 | 400 | 84,2 |
| Pluronic F68 NF | 25 | 5,2 |
| Kroskarmelóza, Na sůl, NF | 42,5 | 8,9 |
| Silikondioxid NF | 5 | 1,1 |
| Stearát hořečnatý NF | 2,5 | 0,6 |
| Celkem | 475 | |
| Velikost kapslí | č.O |
Způsob:
Molekulární disperze z Příkladu 26, Pluronic F68, sodná sůl kroskarmelózy a silikondioxid byly míchány ve vhodném mixeru po 10 minut. Ze stearátu horečnatého a stejné porce této směsi byla vytvořena přípravná směs. Tato přípravná směs byla přidána do dané směsi a výsledná směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla uzavřena do želatinových kapslí č. 0 s tvrdým obalem.
Biologická dostupnost sloučeniny vzorce I byla extrémně špatná a vývoj tuhé dávkovači formy s použitím konvenčních excipientů byl neúspěšný. Byly připraveny prostředky obsahující molekulární disperzi podle vynálezu a porovnány s kontrolním prostředkem sestávajícím ze suspenze sloučeniny vzorce I.
Relativní biologická dostupnost suspensí krystalické formy sloučeniny I byla zjištěna a porovnána se suspensemi amorfní formy sloučeniny I u hladovějících a krmených samců opic cynomolgus.
Relativní biologická dostupnost suspensí obsahujících krystalickou sloučeninu I byla 1,3 % AUC a 2,7 % Cmax suspensí obsahujících amorfní formu sloučeniny I. U krmených opic byla relativní biologická dostupnost suspensí obsahujících krystalickou sloučeninu 13,6 % AUC a 5,2 % Cmax suspensí obsahujících amorfní formu sloučeniny I.
Relativní biologická dostupnost prostředků obsahujících molekulární disperze podle vynálezu byla stanovena u krmených opic s použitím porovnání k suspensím obsahujícím amorfní sloučeninu I.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje molekulární disperzi, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I (I) (+)-enantiomer molekulárně dispergovanou v polymerní matrici, přičemž poměr sloučeniny vzorce I k polymerní matrici je 1: 0,5 až 1: 4.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu.-16CZ 295956 B6
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že polymer je polyvinylpyrrolidon.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny vzorce I k polymeruje 1:1 až 1: 3.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že poměr sloučeniny vzorce I k polymeru 1:1.
- 7. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahujea) 50 až 70 % hmotn. molekulární disperze, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I molekulárně dispergovanou v polymerním nosiči,b) 5 až 40 % hmotn. desintegrantu,c) 0,1 až 1 % hmotn. lubrikantu,d) 3 až 15 % hmotn. povrchově aktivní látky, ae) 0,1 až 1 % hmotn. kluzné látky.
- 8. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 7, vyznačující se tím, polymemí matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
- 9. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 8, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu.
- 10. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 10, vyznačující se tím, že polymer je polyvinylpyrrolidon.
- 11. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahujea) 50 až 70 % hmotn. molekulární disperze, přičemž molekulární disperze obsahuje sloučeninu vzorce I molekulárně dispergovanou v polymerním nosiči,b) 5 až 40 % hmotn. desintegrantu,c) 0,1 až 1% hmotn. lubrikantu,d) 3 až 15 % hmotn. povrchově aktivní látky, ae) 0,1 až 1 % hmotn. kluzné látky.
- 12. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že polymemí matrice obsahuje polymer, jenž je rozpustný ve vodě.
- 13. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se tím, že polymer je vybrán ze skupiny sestávající z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyethylenglykolu.- 17CZ 295956 B6
- 14. Farmaceutický prostředek ve formě kapsle podle nároku 13, v y z n a č u j í c í že polymer je polyvinylpyrrolidon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99716897A | 1997-12-22 | 1997-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002304A3 CZ20002304A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ295956B6 true CZ295956B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=25543717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002304A CZ295956B6 (cs) | 1997-12-22 | 1998-12-17 | Farmaceutický prostředek obsahující molekulární disperzi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1039908B1 (cs) |
| JP (2) | JP2001526227A (cs) |
| KR (1) | KR100597331B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116039C (cs) |
| AR (1) | AR017436A1 (cs) |
| AT (1) | ATE260105T1 (cs) |
| AU (1) | AU761994C (cs) |
| BR (1) | BR9813728A (cs) |
| CA (1) | CA2315685C (cs) |
| CO (1) | CO4970793A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295956B6 (cs) |
| DE (1) | DE69821984T2 (cs) |
| DK (1) | DK1039908T3 (cs) |
| ES (1) | ES2214757T3 (cs) |
| HU (1) | HU229052B1 (cs) |
| ID (1) | ID28304A (cs) |
| IL (1) | IL136460A0 (cs) |
| MY (1) | MY126580A (cs) |
| NO (1) | NO327383B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504834A (cs) |
| PE (1) | PE20000012A1 (cs) |
| PL (1) | PL192423B1 (cs) |
| PT (1) | PT1039908E (cs) |
| SK (1) | SK285662B6 (cs) |
| TW (1) | TW527196B (cs) |
| WO (1) | WO1999032118A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811592B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6524832B1 (en) | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
| US6632455B2 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Schering Corporation | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
| US6316462B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
| CA2450957A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
| MXPA04008536A (es) * | 2002-03-04 | 2005-09-08 | Teva Pharma | Forma de dosificacion de liberacion controlada. |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| PT103661B (pt) | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| WO2008136394A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体 |
| US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
| CA2987867C (en) | 2015-06-09 | 2023-06-27 | Capsugel Belgium Nv | Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2546577B2 (de) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
| EP0214092A1 (en) * | 1985-08-08 | 1987-03-11 | Ciba-Geigy Ag | Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone |
| WO1993011749A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
| JPH0848632A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Kanebo Ltd | エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤 |
| AR005152A1 (es) * | 1995-12-22 | 1999-04-14 | Schering Corp | Amidas tricíclicas útiles para la inhibición de la función de la proteina-g, sus sales , una composición farmacéutica que las contienen y el uso de las mismas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| DE69730241T2 (de) * | 1996-06-28 | 2005-08-11 | Schering Corp. | Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit |
-
1998
- 1998-12-17 AR ARP980106455A patent/AR017436A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-17 PE PE1998001243A patent/PE20000012A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 EP EP98963031A patent/EP1039908B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 IL IL13646098A patent/IL136460A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 NZ NZ504834A patent/NZ504834A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 CO CO98075234A patent/CO4970793A1/es unknown
- 1998-12-17 KR KR1020007006866A patent/KR100597331B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 DK DK98963031T patent/DK1039908T3/da active
- 1998-12-17 ES ES98963031T patent/ES2214757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 CN CN98812483A patent/CN1116039C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 WO PCT/US1998/026218 patent/WO1999032118A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-17 JP JP2000525109A patent/JP2001526227A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-17 HU HU0100850A patent/HU229052B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 CZ CZ20002304A patent/CZ295956B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 TW TW087121048A patent/TW527196B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 CA CA002315685A patent/CA2315685C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 AU AU18143/99A patent/AU761994C/en not_active Expired
- 1998-12-17 ID IDW20001216A patent/ID28304A/id unknown
- 1998-12-17 SK SK896-2000A patent/SK285662B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 BR BR9813728-0A patent/BR9813728A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 AT AT98963031T patent/ATE260105T1/de active
- 1998-12-17 PT PT98963031T patent/PT1039908E/pt unknown
- 1998-12-17 PL PL341344A patent/PL192423B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 MY MYPI98005697A patent/MY126580A/en unknown
- 1998-12-17 ZA ZA9811592A patent/ZA9811592B/xx unknown
- 1998-12-17 DE DE69821984T patent/DE69821984T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-21 NO NO20003235A patent/NO327383B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-16 JP JP2009285733A patent/JP2010059212A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| US6632455B2 (en) | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability | |
| EP0954288B1 (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| US20030083354A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| JP2010059212A (ja) | バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物 | |
| EP1938804A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist | |
| KR100209201B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법 | |
| US20080125453A1 (en) | Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| US8263124B2 (en) | Anthistamine-decongestant pharmaceutical compositions | |
| EP0487335A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms of dihydropyridines | |
| HK1027040B (en) | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability | |
| MXPA00006185A (en) | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability | |
| KR100568428B1 (ko) | 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제 | |
| CA2258679C (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| KR100546047B1 (ko) | 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141217 |