CS227308B2 - Způsob výroby farmaceutického prostředku - Google Patents

Description

Tento vynález ee týká farmaceutického prostředku obsahujícího fumarát bencyklanu a cyklodeztrin jftko hlavní složky a způsobu výroby tohoto farmaceutického prostředku.

Benzcyklan, to jest 3-/(1-bensylcykloheptyl)ozy/-N,N-dimetylpropyIamin, je vynikající iáěivo s protikřečovými a vasodilatačními účinky, které vyvinul Pallos a spol. Zmadarský patent č. 151 865 (1965)/. Nyní je toto léčivo dostupné na trhu ve formě soli s kyselinou fumarovou a používá ee pro léčebná účely.

Stav dosud není uspokojivý, protože tato sloučenina má různá nevýhody zmíněná dále, takže výroba táto sloučeniny ve formě farmaceutického prostředku byla z mnoha důvodů omezena. Fumarát benzcyklanu ee používal v lékařství pro orální podávání nebo pro injekce, avěak je třeba vyřeěit různá problémy.

Fumarát benzcyklanu není stabilní a má zřetelný sklon k rozkladu za kyselých podmínek pH 1 až 2. Je taká známo, že při orálním podání snižuje rychlost žaludečního vyprazdňování a výsledkem je, že se dosahuje pouze nízké jeho koncentrace v krvi a při podání běžného enterickáho povlečeného prostředku se nemůže očekávat dostatečný klinický účinek.

Kromě toho fumarát benzcyklanu má silný dráždivý účinek, takže způsobuje určité těžkosti v zažívacím traktu nebo pocit podráždění v zažívacím traktu. Naproti tomu byl již připraven čípek z fumarátu benzcyklanu k překonání různých nepříznivých účinků a problémů, které vznikají u formy orálního prostředku (japonský zveřejňovecí spis č. 26 215/1976). Avěak tato forma má stále jeětě dráždivý účinek. Kromě toho fumarát benzcyklanu jako takový je nedostatečně rozpustný pro použití ve formě injekcí. Proto se musí usnadnit jeho rozpuštění přídavkem povrchově aktivní látky nebo podobné látky, jejíž bezpečnost při použití v injek227308 cích byla v poslední době prokázána. Kromě toho jeětě fumarát benzcyklenu má zřetelně hemolytický charakter. Z těchto důvodů výroba fumarátu benzcyklanu pro injekce nebyle průmyslově zavedena například v Japonsku.

Pro překonání shora uvedených nevýhod fumarátu benzcyklanu se provedlo rozsáhlé studium. Výsledkem toho je, že bylo objeveno, že tyto nevýhody fumarátu benzcyklenu ee mohou překonat za použití fumarátu benzcyklanu v kombinaci s cyklodextrinem.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je získávání prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu, který je vhodný k léčebným terapeutickým účelům. Dalším předmětem je vypracování způsobu výroby tohoto prostředku. Další znaky vynálezu budou zřejmě z následujícího popisu. Pro úplnost se uvádí, že tyto znaky přítomného vynálezu se týkají farmaceutického prostředku tvořeného fumerátem benzcyklanu jako farmaceuticky účinnou složkou a cyklodextrinem a je-li zapotřebí, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem a způsobu výro» by tohoto prostředku, který spočívá ve vzájemném míšení fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu.

Prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu má déle uvedení charakteristické vlastnosti, díky kterým se mohly vyřešit všechny výše uvedené problémy najednou.

Tak prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu má zřetelně menší dráždivý účinek než samotný fumarát benzcyklanu (srov. experimentální příklad 1a, b) a zdržující působení na rychlost žaludečního vyprazdňování (srov. experimentální příklad 3).

Dále prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu je zcela stabilní dokonce v silně kyselé oblasti pH 1 (srov. experimentální příklad 4a, b, c) a je spolehlivě dostatečně ebsorbovatelný z intestinálního traktu ve světle skutečnosti, že prostředek podle vynálezu na bázi fumarátu benzcyklanu je částečně nebo zcela obsaženo v cyklodextrinu v době podání, jak bude uvedeno později (srov. experimentální příklad 5).

Proto prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu je výhodný tím, že nežádoucí účinek je zřetelně potlačen, že se snadno podává a výrobní náklady u prostředku jsou snížené.

Prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu obsahuje účinné množství fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu a je-li zapotřebí, mohou se přidat farmaceuticky přijatelná různá aditiva a excipienty. Prostředek se používá ve formě přípravku pro orální podání, jako kapsle, prášek, tsblety, sirup nebo podobně a tyto formy mohou se získat ze shora zmíněné směsi běžným způsobem.

Prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu se může také používat pro orální podání jako produkt, který se stejnoměrně uvolňuje. Do tablet ae může zpracovat společně s pojivém, jako alginátem sodným, natriumkarboxymetylcelulózou (CMC-Na) nebo podobně.

Prostředek se může tvarovat do granulí a ty potom potahovat filmem z vosku, celulózovým derivátem, esterem mastné kyseliny, syntetickým polymerem a podobně, nebo jinými běžnými metodami, které ee k tomuto účelu mohou používat.

Dále se prostředek ne bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu může použít v jiných dávkových formách používaných pro jiné cesty podání.

Čípky z prostředku ne bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu nezpůsobují dráždění a mohou se ocenit proto, že mají mimořádně velkou praktickou hodnotu (srov. experimentální příklad če, b). Tyto čípky se mohou vyrábět přidáním účinného fumarátu benzcyklanu a dextrinu a je-li zapotřebí, farmaceuticky přijatelných různých přísad, k obvyklému základu rozpustnému ve vodě nebo meetnému základu a potom se směs zpracuje běžným způsobem. Prostředek na bázi fumerátu benzcyklanu podle vynálezu je doetateSně rozpustný pro přípravu

Injekcí v Širokém rozmezí pH (srov. experimentální příklad 7a, b).

Dále prostředek ne bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu má významně lepší také hemolytický charakter (srov. experimentální příklad 8), takže příprava injekcí z prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu nevyžaduje použití povrchově aktivní látky.' Prostředek je velmi bezpečný a mé vysokou praktickou cenu ve formě injekcí.

Injekce se mohou připravit přidáním - je-li zapotřebí - farmaceuticky přijatelných přišed, isotonického prostředku, regulátoru pH nebo podobných látek, k farmaceuticky účinnému množství fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu a zpracováním eměei obvyklým preparativním postupem pro injekce.

Když je prostředek na bázi fumerátu benzcyklanu podle vynálezu určen k vnějšímu použití jeko mast, roztok nebo podobně, jeho vynikající vlastnosti, jako nedráždivý charakter, stabilita, rozpustnost a podobně, jsou velmi výhodné k řízení jakosti a pro výrobu prostředku.

!

Vnějěí léčiva, jako mast, roztok a podobně, se mohou vyrobit vnesením účinného množství fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu, a je-li zapotřebí, farmaceuticky přijatelných přísad, do obvyklého základu nebo rozpouštědla a zpracováním směsi obvyklým způsobem.

Dále je vysvětlen způsob výroby prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu.

Cyklodextrln použitelný při tomto vynálezu tvoří cyklický dextrin, který se může získat zpracováním škrobu nebo dextrinu s určitým druhem amylásy a je vyznačen tlm, že má strukturní molekuly podobnou šišce a dutiny o vnitřním průměru 0,6 až 1,0 nm. Cyklodextrin se třídí na tři typy, alfa-, beta- a game-typ, podle počtu jednotek D-glukózy.

Při tomto vynálezu se může použit libovolný z těchto typů cyklodextrinu nebo se může také použít jejich směsi. Vzhledem k účinku a ceně se věak dává přednost betaa gama-cyklodextrinům, přičemž zvláětě výhodný je beta-cyklodextrin.

Při výrobě farmaceutického prostředku podle vynálezu se uvede do styku fumarát benzcyklanu a cyklodextrln v molárním poměru od 1:5 do 5:1 za převedení celého množství nebo části fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu na uzavřenou (inkluzní) sloučeninu a výsledná směs se vysuěí. Avšak dále uvedené postupy jsou výhodné z hlediska míchání složek s větší jistotou a jednoduchostí:

1. Cyklodextrln a fumarát benzcyklanu se smísí a výsledná směs se hněte s vodou nebo směsí vody a alespoň jednoho druhu organického rozpouštědla mísitelného s vodou. Jinak se cyklodextrln smíchá se shora uvedeným rozpouštědlem za vzniku pasty a určený podíl fumarátu benzcyklanu se rozpustí v malém množství organického rozpouštědla mísitelného s vodou nebo se nerozpuštěn v rozpouštědle přidá k pastě a potom se výsledná směs důkladně prohněte.

Doba hnětení je přibližně 0,1 až 12 hodin. Teplota během hnětení se může zvolit libovolně. K tomuto účelu postačuje teplota místnosti. Pasta takto získaná se potom suší například rozstřikovací metodou. Je-li zapotřebí, tak se v tomto případš mohou přísady přidat ke hnětené pastě.

2. Fumarát benzcyklanu a cyklodextrin se popřípadě rozpustí ve vodě nebo směsi rozpouštědel, která obsahuje vodu a alespoň jeden druh organického rozpouštědla mísitelného s vodou, výhodně za zvýěené teploty. Jinak se fumarát benzcyklanu, který je rozpuštěný v organickém rozpouštědle míaitelném s vodou nebo, který v něm rozpuštěný není, přidá k roztoku cyklodextrlnu ve vodě nebo směsi rozpouštědel, které obsahuje vodu e alespoň jeden druh organického rozpouštědla misitelného s vodou a výsledná směs se převede na homogenní roztok s výhodou za zvýěené teploty.

V tomto případě koncentrace fumarétu benzcyklanu je výhodněji v rozmezí esl 0,3 až 10 %. Třebaže teplotu zahřívání je možno volit libovolně, teplota místnosti může k tomuto účelu staěit, ele zvýěené teplota asi 60 °C je výhodnější. Takto získaný roztok se zfiltruje, je-li zapotřebí, a pokud roztok obsahuje organické rozpouštědlo, pak se toto rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku.

Zbytek se suší vhodným suělcím postupem, jako je sušení v proudu vzduchu, rozstřikovací sušení, lyofilizace, vakuové sušení a podobně. Je také možné přidat přísady, excipient, báze a podobně a to v průběhu přípravy podle požadované formy prostředku. Příklady organických rozpouštědel mísitelných s vodou, které se používají při postupech uvedených ad 1 a 2 svrchu zahrnují metylalkohol, etylalkohol, n-propylelkohol, isopropylalkohol, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoxid a podobně a jejich směsi.

3. Fumarát benzcyklanu a cyklodextrin se mohou popřípadě smíchat a převést na prášek v zařízení k tomu urěeném. Je-li zapotřebí, mohou se v tomto případě přidat přísady. Préikovací zařízení používané pro míchání a práškování by mělo splňovat funkci drcení a rozmělnění materiálu mechanicky na jemné částice. Příklady těchto zařízení zahrnují rotační kulový mlýn, vibrační kulový mlýn, kladivový mlýn a podobně, ze kterých se může provést libovolný výběr.

Doba míchání a převádění na prášek se může měnit v závislosti na druhu préěkovacího zařízeni, množství vzorku, síle pro práškování e podobně a obvykle je v rozmezí od několika minut do několika hodin, Prbvédí-li ae míšení a práškování po mimořádně dlouhou dobu, vznikne nevýhoda z hlediska účinnosti energie a někdy to může být příčinou změny jakosti účinnlé složky.

Nehledě na předcházející údaje, může se použít jakýkoli jiný postup, který umožní, aby fumarét benzcyklanu přišel dostatečně do styku s cyklodextrinem, V každém případě se zdá, že je výhodné z hlediska praktického provedení nebo jakosti výsledného prostředku, když molární poměr cyklodextrinu k fumarétu benzcyklanu je v rozmezí asi 1:5 ež 5:1. Jek bude dále uvedeno v experimentálních příkladech, je výhodnější aby molární poměr cyklodextrinu k fumarétu benzcyklanu byl v rozmezí asi 1:2 až 2:1. Avšak prostředek na bázi fumarétu benzcyklanu podle vynálezu má nejlepěí jakost, když molární poměr je asi 1:1.

V prostředku na bázi fumarétu benzcyklanu podle vynálezu takto získaném je fumarét benzcyklanu a cyklodextrin částečně nebo zcela ve formě uzavřené (inkluzní) směsi. Tato skutečnost se může ověřit v experimentálním příkladě 2, když se rozpustí beta-cyklodextrin a fumarét benzcyklanu ve vodě v molárním poměru 1:1, roztok se míchá a lyofillzuje, aby se získala uzavřená směs fumarétu benzcyklanu, která má molární poměr 1:1. Tato uzavřená směs se získá stejným postupem jako vzorek D v příkladě 1, takže je v podstatě shodná se vzorkem D.

Podobně bylo taká zjiStěno, že v prostředcích na bázi fumarétu benzcyklanu podle vynálezu získaných jinými postupy, fumarét benzcyklanu a cyklodextrin jsou bu3 částečně nebo zcela ve formě jejich uzavřená směsi, jak naznačuji hlavní vlastnosti cyklodextrinu.

Vynález je objasněn s ohledem na dále uvedené experimentální příklady. Vzorky používaná v těchto experimentálních příkladech byly vždy vyrobeny podle příkladu 1, popsaného níže.

Obsah připojených obrazců je tento:

Obr. 1 je Infračervené absorpční spektrum (KBr metoda) sloučeniny vyrobené v experimentálním příkladu 2.

Obr. 2 Ilustruje účinek fumarátu benzcyklanu a prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu (vzorek D) na rychlost žaludečního vyprazdňování se zřetelem na podíl zadržení aulfaguanldlnu v žaludku jako závislosti ne čase, kde:

pořadnice: podíl zadržený v žedludku (%), souřadnice: doba (minut) po orálním podání,

Δ : sulfaguamidln + fumarát benzcyklanu,

O : sulfaguamidln + prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) a • : samotný sulfaguanidin.

Na obr. 3 je porovnána stabilita fumarátu benzcyklanu se stabilitou prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) v 0,1 N kyselině chlorovodíková metodou metyloranžováho komplexu, kde:

pořadnice: výsledek kvantitativní analýzy ($), souřadnice: doba (v hodinách),

O : prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) a • : fumarát benzcyklanu.

Na obr. 4, 5, 6, 7 a 8 je porovnána stabilita fumarátu benzcyklanu se stabilitou prostředku na bázi fumarátu benzcylanu podle tohoto vynálezu (vzorky D, Η, I, J a N) v 0,1 N kyseling chlorovodíkové stanovena plynovou chromatografií, kde:

pořadnice: výsledek kvantitativní analýzy (%), souřadnice: doba (v hodinách),

O : prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu, podle tohoto vynálezu (obr. 4, 5, 6, a 8 ilustrují stav u vzorku D, Η, I, J a N) a • : fumarát benzcyklanu.

Na obr. 9 je porovnána absorbovetelnost fumarátu benzcyklanu ze zahřívacího traktu a absorbovatelnoatí prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) s ohledem ne podíl zadržený v tenkém střevě krysy, kde:

pořadnice: podíl zadržený v tenkém střevě ($), souřadnice: doba (v minutách),

O : prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) a • : fumarát benzcyklanu.

Experimentální příklad la

Pro porovnání dráždivoeti prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu s dráždivoeti fumerátu benzcyklanu se provede zkouěka aplikace v oku králíka touto metodou:

Fumarát benzcyklanu a prostředky na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorky. A až J z příkladu 1) ae odděleně přidají k isotonickému pufrovému roztoku o pH 7,0, aby ae získaly roztoky, která mají koncentraci fumarátu benzcyklanu 2 až 20 000 ^g/ml.

těmito' roztoky se provádí křížový test za použití 3 králíků, při pokaždé jiné úrovni dávky. Po kápnutí jedné kapky (asi 25 jíl) do oka se pozoruje jeho stav a výsledek se hodnotí podle této třístupňové stupnice:

bez změny mrknutí oko je zavřeno 5 sekund nebo déle.

Dráždivost se stanovuje na základě celkového počtu bodů.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Všechny prostředky ne bázi fumerátu benzcyklenu, ve kterých molární pomčr fumerátu benzcyklenu k bete-cyklodextrinu spadá do rozmezí 1:5 až 5:1, vykazují významný pokles dráždivosti ve srovnání s fumerátem benzcyklenu. Zvláště prostředky, které mejí molární poměr fumerátu benzcyklenu k bete-cyklodextrinu 1:1 e 1:2, nevykazují žádnou dráždivost ani při vysoké koncentraci 20 000 ^ig/ml a naznačují, že jejich struktura se liší od struktury fumarátu benzcyklenu ve vodném roztoku. Prostředek s obsahem fumarátu benzcyklenu a cyklodextrinu, které má složky v molárním poměru 2:1 následuje ve snížení dráždivosti prostředky uvedené shora.

Poznámka 1: Hodnoty fumarátu benzcyklenu uvedená v tabulce 1 představují průměry z celkového počtu bodů pro dráždivost fumarátu benzcyklenu zjištěnou při křížových testech za použití vzorků A až J.

Poznámka 2: Při těchto pokusech se používá pravých a levých očí tří zvířat, takže počet představuje maximální hodnotu ze 12, když obě oči tří zvířat pocilují silné dráždění.

Tabulka 1

Dráždivost prostředku na bázi fumerátu benzcyklenu na oku králíka

Koncentrace účinná složky (vyjádřeno jako fumarát benzcyklanu)	( ): Molární Fumarát ± benzcyk- (1:5) (1 lanu	V zorek poměr fumarátu benzcyklenu:	beta-cyklodextrinu
B i:3)	C (1:2)	D (1:1)	s (2:1)	F <3:1)	0 (5:1)	H (1:1)	I (1:1)	J (1:1)
2 ^ig/ml	0 0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
20 ^ug/ml	0 0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
200 ^tg/ml	3 0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
2 000 ^g/ml	9 0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
5 000 jug/ml	11 4	3	0	0	2	6	8	0	0	0
20 000 ^ug/ml	12 8	9	0	0	5	9	10	0	0	0

Experimentální příklad 1b

Vzorky U, N a 0 z příkladu 1 ee hodnotí na třech králících stejným způsobem, jako v experimentálním příkladě 1e.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Všechny prostředky ne bázi fumarátu benzcyklenu, které mají molární poměr fumarátu benzcyklenu ke gama-cyklodextrinu 1:2 až 2:1, vykazují ve srovnání β fumerátem benzcyklenu významný pokles dráždivosti.

Poznámka 1: Hodnoty pro fumerát benzcyklenu uvedené v tabulce 2 jsou průměry z celková ho počtu bodů pro dráždivost fumarátu benzcyklenu zjištěnou při křížových testech za použití vzorků M, N a 0.

Tabulka 2

Dráždivost prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu pro králíky

Koncentrace účinné složky (vyjádřeno jako fumarát benzcyklanu)	Vzorek
Fumarát benzcyklanu	M (i :2)	N (1:1)	0 (2:1)
2 ^g/ml	0	0	0	0
20 pg/ml	1	0	0	0
200 ^ig/ml	3	0	0	0
2 000 ^g/ml	9	0	0	2
5 000 |lg/ml	12	0	0	6
20 000 ^ig/ml	12	0	0	10

Poznámka: Závorka ( ) znamená molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu.

Experimentální příklad 2

Prostředek obsahující fumarát benzcyklanu a cyklodextrinu v molárním poměru 1:1 se připraví rozpuštěním 1,22 g fumarátu benzcyklanu a 3,40 g beta-cyklodextrlnu (odpovídá molárnímu poměru 1:1) ve 200 ml vody, mícháním roztoku Z8 teploty místnosti esi 60 minut, e potom lyofillzací.

Obsah fumarátu benzcyklanu v tomto vzorku se měří plynovou chromatografií a stanoví se, že je 25,4 %. Při měření diferenciálním snímacím kalorimetrem se nezjistí vůbec žádný endrotemní pík v blízkosti 131 °C (teplota tání fumarátu benzcyklanu). Při měření teploty tání se nepozorují žádné pozoruhodná změny v blízkosti 270 až 280 °C (teplota tání beta-cyklodextrinu).

Měřením specifická otáčivosti se zjistí («)p^ = +151,5° (1 g po vysuSení, 100 ml voda, 100 mm). Měření eliptická rychlosti cirkulačního dichroismu ukazuje théta = 0,004° (měření se provádí při 218 nm po rozpuštění testovaná sloučeniny za teploty 25 °C v roztoku získaném přidáním 0,2 M chloridu draselného k 0,01 M fosfátovému pufru o pH 7,4, čímž se dosahuje koncentrace 10”^ M, počítáno jako fumarát benzcyklanu).

Infračervené absorpční spektrum této směsi je uvedeno na obr. 1.

Dodatkově se poznamenává, že tento vzorek se připravil stejným postupem jeko vzorek D v příkladě 1.

Experimentální příklad 3

Aby se pozorovalo zdržující působení na rychlost žaludečního vyprazdňování prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu v porovnání s fumarátem benzcyklanu, provedou se tyto pokusy:

Třem krysám se orálně podá sulfaguanidin ve směsi s fumarátem benzcyklanu nebo prostředkem na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1). Po dané době se zvířete usmrtí a stanoví se množství sulfaguanidinu zbývající v žaludku. Pro srovnání se třem krysám podává samotný sulfaguanidin a jeho zůstatkové množství v žaludku se rovněž měří.

Koncentrace účinných složek je 1 mg/ml pro fumarát benzcyklanu a 2,1 mg/ml pro sulfaguanidin. Každé Jcryae se orálně podělo 0,4 ml roztoku.

Výsledky jsou uvedeny na obr. 2. Jak z tohoto obr. 2 vyplývá, fumarát benzcyklanu snižuje rychlost žaludečního vyprazdňování sulfeguanidlnu, přičemž prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) skoro nesnižuje rychlost žaludečního vyprazdňování. Podobná výsledky se dosáhnou, když je molární poměr fumarétu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:2 (vzorek C) a 2:1 (vzorek E). Významné rozdíly není možné pozorovat mezi molárními poměry 1:1, 1:2 a 2:1,

Experimentální příklad 4a

Pro porovnání stability v žaludku a ve střevech se provedou tyto pokusy:

Fumarát benzcyklanu a vzorek D (molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1) se odděleně rozpustí v roztoku II z desintegračního testu definovaného v japonském lékopisu, sv. IX, o hodnotě pH 7,5 a 0,1 N kyselině chlorovodíkové, tak, že koncentrace odpovídá 200 ag/100 ml, počítáno jako fumarát benzcyklanu. Roztoky se udržují na teplotě 37 °C a z nich se odebírají v časových intervalech 1 ml vzorek k provádění kvantitativní analýzy metodou metyloranžováho komplexu (poznámka 1) a plynovou chromatografii (poznámka 2).

Jak je zřejmá z obr. 3 a 4, prostředek podle vynálezu má zřetelně lepší stabilitu fumarátu benzcyklanu za kyselých podmínek. Při pH 7,5 prostředek podle tohoto vynálezu vykazuje zcela stejnou stabilitu jako fumarát benzcyklanu a zůstává zcela stabilní při 37 *C po dobu 24 hodin.

Poznámka 1: Ka kaMánu vzorku se přidá roztok kaliumhydrogenftalátováho pufru (pH 5,6) a metyloranlový roztok a potom se extrahuje chloroformem. Extrakt se smíchá s metanolickou kyselinou chlorovodíkovou a měří ee jeho absorbance při vlnové dálce 525 /im.

Posnánka 2: Každý vzorek se zelkalizuje hydroxidem sodným, extrahuje chloroformem a odpaří do sucha. Po přidání kerbetapentancitrátu jako vnitřního standardu se odparek kvantitativně analýzuje plynovou chromatografii.

Experinentálni příklad 4b

Stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 4a se pomocí plynová chromatografie zatři stabilita vzorků H, J a I z příkladu 1 v kyselám roztoku. U všech vtorků se stanovená výsledky porovnají s výsledky z experimentálního příkladu 4a, Jak je uvedeno na obr. 5 ak 7.

Experinentálni příklad 4c

Stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 4a se pomocí plynová chromatografie změří stabilita vzorku N z příkladu 1 v kyselém roztoku. Jak je zřejmá z obr. 8, vzorek je stabilnější než fumarát benzcyklanu v pozoruhodném rozsahu. Avšak rozsah stability je poněkud horěí ve srovnání s případem beta-cyklodextrinu zmíněným v experimentálních příkladech 4a a 4b.

Experimentální příklad 5

Pro porovnáni abaorbovatelnosti ze zažívacího traktu u prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu a u fumarátu benzcyklanu se provede absorpční pokus na třech krysách v každá skupině za použití kličky na tenkém střevu. Za tímto účelem se krysy anestetizovaná natriumpentobarbitalem podrobí abdominální incisi. Do kličky se zavede ml vzorek roztoku. Po určené době se vnitřek kličky promyje, aby se získal zbytek látky láku a provede se kvantitativní analýza. Ta se provádí plynovou chromatografií. Koncentrace podaného léku činí 1 mg/al, počítáno Jako furmarát benzcyklanu. Výsledky jsou uvedeny na obr. 9.

Jak je zřejmá z obr. 9, fumarát benzcyklanu má vynikající absorbovatelnost a z 50 % ae může absorbovat báhem 10 minut. Naproti tomu prostředek na bázi furamátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D s molárním pomárem fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1) má snahu absorbovat se o něco pomaleji. Přesto je rychlost absorpce stále na vysoká úrovni e nejsou problémy s jeho absorpční rychlosti.

Stejným postupem se taká zmářl rychlosti absorpce jiných prostředků, které mají odlišná molární poměry a zjistí se, že není možné shledat významné rozdíly při molárních poměrech 1:2, 2:1 a 1:1.

experimentální příklad 6a

Pro porovnání dráždivoati čípků ae připraví čípky obsahující 50 mg fumarátu benzcyklanu, vzorek C nebo vzorek D (počítáno jako fumarát benzcyklanu), ze použití triglyceridu vyěěí mastná kyseliny (čípkový základ Wite-paol W-35 vyráběné firmou Dynamite Novel Co.) Cípky se aplikují zdravým dospělý· mužům, aby ae zjistil pocit při použití. Výsledkem je, jak ukazuje tabulka 3, že dráždivý pocit velmi zřetelně poklesne, když se použije prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu.

Tabulka 3

Vzorek	Vzorek C (molární poměr 1	Vzorek D :2) (molární poměr 1:1)	Famarát benzcyklanu
lialá bolest	1 osoba	0 osob	0 osob
Pálivá bolest	0 osob	0 osob	4 osoby
Teplý pocit	1 osoba	1 osoba	0 osob
Intenzivní svírání	0 osob	0 osob	4 osoby
Nevýznamný pocit	2 osoby	3 osoby	0 osob

Experimentální příklad 6b

Vzorek O z příkladu 1 se hodnotí stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 6a. Jak je uvedeno v tabulce 4, výsledek je zhruba stejný jako u vzorků C a D.

Tabulka 4

Vzorek

Počet při podlití

Vzorek 0 (molární poměr 2:1)

Fumarát benzcyklanu

Kalá bolest	1	osoba	0	osob
Pálivá bolest	0	os ob	4	osoby
Teplý pocit	1	osoba r	0	osob
Intensivní svírání	0	osob	4	osoby
Nevýznamný pocit	2	osoby	0	osob

Experimentální příklad 7a

Pro porovnání rozpustnosti se provede dále uvedený pokus se vzorky z příkladu 1.

Každý vzorek se přidá k roztoku I z desintegra&ního testu z japonského lékopisu, sv. IX (připraví se přidáním 2 g chloridu sodného a 24 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové do vody a dále přidáním vody do roztoku, takže celkový objem roztoku je 1 000 ml a pH roztoku je 1,2), k roztoku II ze stejného lékopisu (připraví se přidáním 35,8 g hydrogenfosforečnanu sodného a 6 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové do vody a dále přidáním vody do roztoku, takže celkový objem rcztoku je 1 000 ml a pH roztoku je 7,5) a k vodě v přebytku pro nasycení a výsledné směsi se třepou při teplotě místnosti 30 minut.

Vše se potom odstřeluje při frekvenci otáěek 2 500/min po dobu 10 minut, vrchní vrstva se odtáhne, přiměřeně zředí a podrobí kvantitativní analýze UV měřením. Výsledky jsou uvedené v tabulce 5. Prostředek podle tohoto vynálezu vykazuje vyěěí rozpustnost než fumarét benzcyklanu v Širokém rozmezí pH a zvláětě v případě prostředku, který má molární poměr 1:1.

Tabulka5

Vzorek	Roztok I	Voda	Roztok II
A (1:5)	5,5 mg/mlx1	6,1	6,8
B (1:3)	9,9	10,9	13,7
C (1:2)	28,6	28,3	22,9
D (1:1)	81 ,0	63,7	92,3
E (2:1)	31,1	21 ,9	29,2
F (3:1)	28,6	17,1	29,7
G (5:1)	27,8	14,5	29,0
Fumarát benzcyklanu	21,5	9,7	22,2

Poznámka : Všechny hodnoty jsou počítány jako fumarát benzcyklanu.

Experimentální příklad 7b

Pro porovnání rozpustnosti se provedou dále popsené pokusy s to stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 7a za použití vzorků uvedených v tabulce 6.

Vzorky se odděleně přidávají k vodě v přebytku, aby se dosáhlo nasycení a výsledné směsi se třepou při teplotě místnosti 30 minut. Věe se potom odstřeluje při frekvenci otáček 2 500/min po dobu 10 minut, vrchní vrstvě se odtáhne, přiměřeně se zředí a podrobí kvantitativní analýze UV měřením. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Rozpustnost je mimořádně vysoká u vzorku N, ve srovnání s fumsrátem benzcyklanu.

, 1

Tabulka 6

Vzorek

M (1:2)

N (1:1) (2:1)

Fumerát benzcyklenu

Voda

21.4 mg/ml^x1 105,4

28.4 9,7 x1

Poznámka : Všechny hodnoty jsou počítány jako fumarát benzcyklenu.

Experimentální příklad 8

Pro porovnání vlivu na hemolytické vlastnosti se vzorky uvedená v tabulce 7 podrobí pokusu provádšnému metodou, kterou popsal Akaishi a spol. (poznámka 1) s čerstvou krví králíka.

Jak je zřejmé z výsledků uvedených v tabulce 7, může se zjistit pozoruhodné zlepšení u prostředku podle tohoto vynálezu.

Tabulka 7 mg/ml 3 mg/ml (Poznámka 2) (Poznámka 3)

Vzorek C (1:2)	Bez hemolýzy	Hemolýza,	Bez změny barvy
Vzorek D (1:1)	Bez hemolýzy	Hemolýza,	Bez změny barvy
Vzorek F (3:1)	Slabá hernolýza	Hemolýza,	Slabá změna barvy
Fumerát benzcyklanu	Hemolýza	Intenzivní hemolýza

Změna barvy

Poznámka 1: Gekksn Yakuji, sv. 15, čís. 6, str. 901 (1974).

Poznámka 2: Každý vzorek se upraví na roztok o koncentraci 1 mg/ml, počítáno jako fumarát benzcyklanu.

Poznámka 3: Každý vzorek se upraví na roztok o koncentraci 3 mg/ml, počítáno jako fumarát benzcyklenu.

Déle se uvádějí příklady tohoto vynálezu, který jimi není omezen. Při přípravě prostředků z příkladu 4 a dále se vzorky z příkladu 1 nebo vzorky podobné vyrábějí ve větším množství za použití preperetivní metody z příkladu 1.

227308 12

Příklad 1

Metodami popsanými níže se připraví následující prostředky podle tohoto vynálezu, které mají různé formy uvedené dále.

A. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:5, se připraví rozpuSténím 0,12 g fumBrátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve ,00 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.

B. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:3, ee připraví rozpuštěním 0,20 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilazací výsledného roztoku.

C. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:2, sé připraví rozpuštěním 0,30 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve ,00 ml vody a lyofilizaci výsledného roztoku.

D. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, ee připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.

K. Prostředek, kteiý má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 2:1, se připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 0,85 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.

P. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 3:1, se připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklenu a 0,57 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.

O. Prostředek, který mé molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 5:1, se připraví rozpuětěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 0,34 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.

H. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví rozpuštěním 200 g fumarátu benzcyklanu a 560 g beta-cyklodextrinu v 10 litrech destilovaná vody při zahřátí na teplotu 50 °C a potom filtrací výsledného roztoku filtrem Millipore a rozstřikovacím sušením.

I. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, ae připraví tak, že sa 200 g fumarátu benzcyklenu e 560 g beta-cyklodextrinu umístí do mlýna s porcelánovými koulemi e míchá a mele na prážek 1 hodinu.

J. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, že ee míchá 2,0 kg fumarátu benzcyklanu s 5,6 kg beta-cyklodextrinu, k tomu'ee přidá 1,5 litrů vody, směs se hněte asi 10 minut a potom suší.

K. Prostředek, který má molérní poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, ss připraví tak, že se rozpustí 0,61 g furmarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a výsledný roztok se odpaří do sucha za sníženého tleku při z.výěené teplotě 35 až 45 °C.

L. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, že ss rozpustí 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml 50 % obj. vodného roztoku etanolu za zahřívání, potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C a odparek se suší ve vakuu.

M. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:2, ee připraví tak, že ee rozpustí 0,30 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrenu ve 100 ml vody a výsledný roztok se lyofilizuje.

N. Prostředek, který mé molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1, ee připraví tak, že ee rozpustí 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextranu ve vodě a výsledný roztok se lyofilizuje.

O. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 2:1 ae připraví tak, že se rozpustí 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 0,98 g gama-cyklodextranu ve vodě a výsledný roztok se lyofillzuje.

P. Prostředek, který má molární poměr fumerátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1 se připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrinu ve 100 ml vody a odpařením výsledného roztoku do sucha za sníženého tlaku při zvýšené teplotě 35 až 45 °C.

Q. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1, aa připraví smísením 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrinu, přidáním aai 3 >1 vody a hnětením eměei ve třecí misce po dobu asi 20 minut a potom sušením.

S. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, ia ae smísí a převede na prášek 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrinu pomocí prálkovacího stroje typu s vysokou rychlostí vibrace práškovacího vzorku, za dobu aai 5 minut.

S. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, že sa smíchá 0,61 g fumarátu benzcyklanu s 1,70 g beta-cyklodextrinu, přidají aa aai 3 ml vody, směs se hněta ve třecí misce asi 20 minut a potom suší.

Příklad 2 kg fumarátu benzcyklanu a 3 kg beta-cyklodextrinu se míchá dohromady 5 minut. Poté se přidá vhodná množství vodného alkoholického roztoku obsahujícího hydroxypropylmetylcelulózu a směs ae hněta 10 minut. Uhnětená směs se granuluje ve vlhkém stavu, suší 20 až 30 minut při 50 °C pomocí rychlosuěiěe, protlačí se sítem s velikostí ok 16 mesh, smíchá a 1,75 % stearátu hořečnatého a potom tvaruje do tablet o hmotnosti 410 a 205 mg.

Příklad 3 kg fumarátu benzcyklanu a 3,2 kg gama-cyklodextrinu se míchá dohromady 5 minut.

Poté se přidá vhodné množství vodného alkoholického roztoku obsahujícího hydroxypropylmetylcelulózu a směs sa hněte 10 minut. Uhnětená směs se granuluje ve vlhkém stavu, suší 20 až 30 minut při 50 °C pomocí rychlosuěiče, protlačí sítem s velikostí ok 16 mesh, smíchá s 1,75 % stearátu hořečnatého a, potom tvaruje do tablet o hmotnosti 410 a 205 mg.

Příklad 4

Vzorek I 200 g

Stearát hořečnatý 3 g

Shora uvedené složky ae navzájem promísí a výsledná prášková směs se tvaruje do tablet o hmotnosti 195 mg.

Příklad 5

Vzorek Q	2,057 g
Krystalická celulóze	2,343 g
Stearát hořečnatý	50 g
Mastek	50 g
Shora uvedené složky	se navzájem promísí a výsledná práSková směs se tvaruje přímým

lisováním do tablet o hmotnosti 450 mg.

Příklad 6

Vzorek S 200 g Laktóza 150 g Kukuřičný Škrob 95 g Stearát hořečnatý 5 g

Ze shora uvedených složek se navzájem smísí vzorek S, laktóza a kukuřičný Škrob a směs se hněte s vodou a granuluje. Po usušeni se granule smísí se stearátem hořečnatým a tvarují do tablet o hmotnosti 450 mg.

Příklad 7

Vzorek H 400 g

Laktóza 600 g

PráSkový prostředek se připraví mícháním složek uvedených výše, aby se dostala jednotná práSková směs.

Přiklad 8

Vzorek Q 410 g Mannit ' 290 g Laktóza 290 g Hydroxypropylcelulóza 10 g

Ze shora uvedených složek se navzájem smísí vzorek Q, mannit a laktóza. SmSa se hnS te dohromady s roztokem hydroxypropylcelulózy v 30 % vodného alkoholu. Uhnětené amSs se granuluje pomoci granulátu vytlečovacího typu a potom suSí, aby se získal granulovaný prostředek.

Příklad 9
Vzorek J	400	g
Mannit	300	β
Laktóza	290	β
Hydroxypropylcelulóza	10	g

Ze shora uvedených složek se navzájem smísí vzorek J, mannit a laktóza. SaSs se hnS te dohromady s roztokem hydroxypropylcelulózy v 30 % vodném alkoholu. Uhnětené soše se granuluje pomoci granulátu vytlačovacího typu a potom se suSí, aby se získal granulovaný prostředek.

Příklad 10

Vzorek J 800 g Metylcelulóza 50 g Cukr 2 000 g Metylparaben 5 g Propylparaben 2 g Jahodová esence 1 g

Shora uvedené složky se postupně smíchají a výsledná směs se zředí vodou na celkový objem 10 litrů, aby se získal prostředek ve formě sirupu.

Příklad 11

Stejné složky jako v příkladu 6 se použijí ve stejném množství, smísí se stearátem hořeěnatým stejným postupem a balí do tvrdých kapslí 8. 3. Dostane se prostředek ve formě kapslí.

Příklad ,2

Vzorek J 400 g

Kukuřičný olej 600 g

Polyoxyetylénlauryleter (Nikkol BL-4,2) 20 g

Polyoxyetyle'nlauryleter se rozpustí v kukuřičném oleji a k roztoku se přidá vzorek J. VSe se smíchá a jednotně disperguje. 250 mg podíl disperze se balí do měkkých kapslí pro orální podání.

Příklad 13

Vzorek H 200 g

Čípkový základ-Witepsol S-55 (směs mono-, di- a triglyceridů nasycených mastných kyselin a 12 až 18 uhlíkovými atomy) 1 250 g

Vzorek H se přidá k roztavenému čípkovému základu (Witepsolu S-55) a homogenně míchá. Směs se lije do nádobek k tvarování čípků, které se tak získají.

Příklad 14

Vzorek P 200 g

Čípkový základ-Witepsol W-35 (směs mono-, di- a triglyceridů nasycených mastných kyselin s 12 až 18 uhlíkovými atomy 1 250 g

Vzorek P se přidá k roztavenému čípkovému základu (Witepsolu W-35) a homogenně míchá. Směs se lije do nádobek k tvarování čípků, které se tak získají.

Příklad 15

Vzorek E 5 g Macrogol 4000 (polyetylenglykol 4000) 30 g Macrogol ,000 (polyetylenglykol ,000) 15 g Nikkol BO-20 2 g

Nikkol BO-20 (polyoxyetyle'noleyléter) vzorek E se přidá k roztavené směsi Macrogolu 4000 a Macrogolu 1000 a navzájem se homogenně míchá. Výsledná směs se plní do nádobek k tvarování čípků, které se tak získají.

Příklad 16

6,1 g fumarétu benzcyklanu a ,7 g beta-cyklodextrinu se pomelu za míchání rozpustí ve 305 ml vody a pH se upraví na 6 až 7 zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Tento roztok se sterilně filtruje filtrem Millipore a 5 ml podíly filtrátu se plní do ampuli a lyofilizují. Dostanou se lyofilizované Injekce se ,00 mg na ampuli (jako fumarétu benzcyklanu).

Pří klad 17

10,5 % roztoku vzorku R se upraví na pH 6 až 7 zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom isotonizuje chloridem sodným. Tento roztok sa filtruje 0,45 )im filtrem Millipore. Filtrát se plní do 2 ml ampuli a steriluje při teplotě 120 °C 20 minut. Získají se Injekce s 50 mg látky (jako fumarétu benzcyklanu) na ampuli. .

Př í kla d 18

Vzorek J 3,8 g Diisopropyladipát 25 g Polyoxyetylén (15) cetyléter 2 g Sorbit-monostearát 1 g Karboxyvinylový polymer 0,4 g Cetanol 5 g Diisopropanolemin 1 g Destilované vodě 61,8 g

Shora uvedená aložky diisopropyladipát, polyoxyetylen (15) cetyleter, sorbit-monostearát, cetanol, karboxyvinylový polymer (vodný roztok) a vzorek J (vodný roztok) se navzájem emíeí a míchají při zvýšená teplotě. Ke směsi se přidá vodný roztok diisopropanolaminu. Po ochlazení se zíeká prostředek ve formě krému.

Příklad,9

Vzorek R 4,2 g Karboxyvinylový polymer 1 g Diisopropanolemin 1 g Propylenglykol 5 g Destilovaná voda 89,2 g

Ze ahora uvedených složek se vzorek D rozpustí v čištěná vodě a smíchá s propylenglykol em. Ve směsi se potom disperguje karboxyvinylový polymer e nechá nabobtnet. Potom as přidá vodný roztok diieopropanoleminu. Získá se tak prostředek ve formě želatiny.

Příkled 20

Směs tvořená 3,8 g vsorku H, 65 < čiStlaá vody a 5 g propylenglykolu se zředí etanolem ne celkový objem 100 ml. Získá se tak rostok k vnSjSímu použití.

předmět VYNÁLEZU

Claims (4)

1. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující ae tím, že se smíchají fumarát henzcykalnu a cyklodextrin v molárním poméru od 1:5 do 5:1 sa převedení celého množství nebo části fumerátu benzcyklanu a cyklodextrínu na uzavřenou (inklusní) sloučeninu a výsledná směs se popřípadě vysuSí.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hněte fumarát benzcyklanu a cyklodextrinu spolu s vodou nebo směsi vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou, jako je metanol, etanol, aceton, n-propylalkohol nebo isopropylalkohol, po dobu 0,1 až 12 hodin a výsledná pasta se vysuší.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že se rozpustí fumarát benzcyklanu a cyklodextrin ve vodě nebo ve směsi vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel míaitelných a vodou, jako je metanol, etanol, aceton, n-propylalkohol nebo isopropylalkohol, a výsledný roztok ee vysuší sublimecí ze zmrazeného stavu, rozprašováním anebo ve vakuu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se smíchájí fumarát benzcyklanu a cyklodextrin pomocí práikovacího zařízení.