CS227308B2

CS227308B2 - Method of preparing pharmaceutical compositions

Info

Publication number: CS227308B2
Application number: CS293480A
Authority: CS
Inventors: Yoshiya Yamahira; Takeshi Noguchi; Jioka Keiji Fu; Tetsuo Noguchi; Shigeji Sato
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1979-04-26
Filing date: 1980-04-25
Publication date: 1984-04-16

Description

Tento vynález ee týká farmaceutického prostředku obsahujícího fumarát bencyklanu a cyklodeztrin jftko hlavní složky a způsobu výroby tohoto farmaceutického prostředku.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising bencyclan fumarate and cyclodeztrine as the main ingredient and a process for the manufacture of the pharmaceutical composition.

Benzcyklan, to jest 3-/(1-bensylcykloheptyl)ozy/-N,N-dimetylpropyIamin, je vynikající iáěivo s protikřečovými a vasodilatačními účinky, které vyvinul Pallos a spol. Zmadarský patent č. 151 865 (1965)/. Nyní je toto léčivo dostupné na trhu ve formě soli s kyselinou fumarovou a používá ee pro léčebná účely.Benzcyclan, i.e. 3 - [(1-benzylcycloheptyl) ozyl] -N, N-dimethylpropylamine, is an excellent anticonvulsant and vasodilatory agent developed by Pallos et al. No. 119,865 (1965)]. It is now available on the market in the form of a salt with fumaric acid and is used for medical purposes.

Stav dosud není uspokojivý, protože tato sloučenina má různá nevýhody zmíněná dále, takže výroba táto sloučeniny ve formě farmaceutického prostředku byla z mnoha důvodů omezena. Fumarát benzcyklanu ee používal v lékařství pro orální podávání nebo pro injekce, avěak je třeba vyřeěit různá problémy.The condition is not yet satisfactory because this compound has various disadvantages mentioned below, so that the production of this compound in the form of a pharmaceutical composition has been limited for many reasons. Benzcyclan fumarate has been used in medicine for oral administration or for injection, but various problems have to be solved.

Fumarát benzcyklanu není stabilní a má zřetelný sklon k rozkladu za kyselých podmínek pH 1 až 2. Je taká známo, že při orálním podání snižuje rychlost žaludečního vyprazdňování a výsledkem je, že se dosahuje pouze nízké jeho koncentrace v krvi a při podání běžného enterickáho povlečeného prostředku se nemůže očekávat dostatečný klinický účinek.Benzcyclan fumarate is not stable and has a pronounced tendency to decompose under acidic conditions of pH 1-2. It is known to reduce gastric emptying rate when administered orally, resulting in only a low blood concentration and a conventional enteric coated formulation. sufficient clinical effect cannot be expected.

Kromě toho fumarát benzcyklanu má silný dráždivý účinek, takže způsobuje určité těžkosti v zažívacím traktu nebo pocit podráždění v zažívacím traktu. Naproti tomu byl již připraven čípek z fumarátu benzcyklanu k překonání různých nepříznivých účinků a problémů, které vznikají u formy orálního prostředku (japonský zveřejňovecí spis č. 26 215/1976). Avěak tato forma má stále jeětě dráždivý účinek. Kromě toho fumarát benzcyklanu jako takový je nedostatečně rozpustný pro použití ve formě injekcí. Proto se musí usnadnit jeho rozpuštění přídavkem povrchově aktivní látky nebo podobné látky, jejíž bezpečnost při použití v injek227308 cích byla v poslední době prokázána. Kromě toho jeětě fumarát benzcyklenu má zřetelně hemolytický charakter. Z těchto důvodů výroba fumarátu benzcyklanu pro injekce nebyle průmyslově zavedena například v Japonsku.In addition, benzcyclan fumarate has a strong irritant effect, thus causing some discomfort in the digestive tract or a feeling of irritation in the digestive tract. By contrast, a suppository of benzcyclan fumarate has already been prepared to overcome various adverse effects and problems that arise in the form of an oral formulation (Japanese Publication No. 26 215/1976). However, this form still has an irritating effect. In addition, benzcyclan fumarate as such is insufficiently soluble for use as an injection. Therefore, it must be facilitated by the addition of a surfactant or similar substance, the safety of which has recently been shown to be safe in injection applications. In addition, the benzcyclene fumarate is clearly hemolytic in nature. For these reasons, the production of benzcyclan fumarate for injection has not been industrially introduced, for example, in Japan.

Pro překonání shora uvedených nevýhod fumarátu benzcyklanu se provedlo rozsáhlé studium. Výsledkem toho je, že bylo objeveno, že tyto nevýhody fumarátu benzcyklenu ee mohou překonat za použití fumarátu benzcyklanu v kombinaci s cyklodextrinem.Extensive studies have been carried out to overcome the above disadvantages of benzcyclan fumarate. As a result, it has been discovered that these disadvantages of benzcyclene fumarate ee can overcome using benzcyclan fumarate in combination with cyclodextrin.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je získávání prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu, který je vhodný k léčebným terapeutickým účelům. Dalším předmětem je vypracování způsobu výroby tohoto prostředku. Další znaky vynálezu budou zřejmě z následujícího popisu. Pro úplnost se uvádí, že tyto znaky přítomného vynálezu se týkají farmaceutického prostředku tvořeného fumerátem benzcyklanu jako farmaceuticky účinnou složkou a cyklodextrinem a je-li zapotřebí, farmaceuticky přijatelným inertním nosičem a způsobu výro» by tohoto prostředku, který spočívá ve vzájemném míšení fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu.One object of the present invention is to provide a benzcyclan fumarate composition suitable for therapeutic therapeutic purposes. Another object is to provide a method of making the composition. Other features of the invention will be apparent from the following description. For the sake of completeness, these features of the present invention relate to a pharmaceutical composition comprising benzcyclan fumerate as a pharmaceutically active ingredient and a cyclodextrin and, if desired, a pharmaceutically acceptable inert carrier and a process for producing the composition by mixing the benzcyclan fumarate and cyclodextrin together. .

Prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu má déle uvedení charakteristické vlastnosti, díky kterým se mohly vyřešit všechny výše uvedené problémy najednou.The benzcyclan fumarate-based composition of the present invention has, for a long time, exhibited the characteristic properties that could solve all of the above problems at once.

Tak prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu má zřetelně menší dráždivý účinek než samotný fumarát benzcyklanu (srov. experimentální příklad 1a, b) a zdržující působení na rychlost žaludečního vyprazdňování (srov. experimentální příklad 3).Thus, the benzcyclan fumarate composition of the invention has a significantly less irritant effect than benzcyclan fumarate alone (cf. Experimental Example 1a, b) and delaying the action on gastric emptying rate (cf. Experimental Example 3).

Dále prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu je zcela stabilní dokonce v silně kyselé oblasti pH 1 (srov. experimentální příklad 4a, b, c) a je spolehlivě dostatečně ebsorbovatelný z intestinálního traktu ve světle skutečnosti, že prostředek podle vynálezu na bázi fumarátu benzcyklanu je částečně nebo zcela obsaženo v cyklodextrinu v době podání, jak bude uvedeno později (srov. experimentální příklad 5).Furthermore, the benzcyclan fumarate-based composition of the invention is completely stable even in the strongly acidic pH range 1 (cf. Experimental Example 4a, b, c) and is reliably sufficiently absorbable from the intestinal tract in light of the fact that the benzcyclan fumarate-based composition is partially or wholly contained in the cyclodextrin at the time of administration, as discussed later (cf. Experimental Example 5).

Proto prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu je výhodný tím, že nežádoucí účinek je zřetelně potlačen, že se snadno podává a výrobní náklady u prostředku jsou snížené.Therefore, the benzcyclan fumarate formulation of the invention is advantageous in that the adverse effect is clearly suppressed, is easy to administer and the manufacturing cost of the formulation is reduced.

Prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu obsahuje účinné množství fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu a je-li zapotřebí, mohou se přidat farmaceuticky přijatelná různá aditiva a excipienty. Prostředek se používá ve formě přípravku pro orální podání, jako kapsle, prášek, tsblety, sirup nebo podobně a tyto formy mohou se získat ze shora zmíněné směsi běžným způsobem.The benzcyclan fumarate composition of the invention comprises an effective amount of benzcyclan fumarate and cyclodextrin and, if desired, pharmaceutically acceptable various additives and excipients may be added. The composition is used in the form of a preparation for oral administration, such as a capsule, powder, tablets, syrup or the like, and these forms can be obtained from the above mixture in a conventional manner.

Prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu se může také používat pro orální podání jako produkt, který se stejnoměrně uvolňuje. Do tablet ae může zpracovat společně s pojivém, jako alginátem sodným, natriumkarboxymetylcelulózou (CMC-Na) nebo podobně.The benzcyclan fumarate composition of the invention may also be used for oral administration as a uniformly released product. The tablets may be formulated with a binder such as sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) or the like.

Prostředek se může tvarovat do granulí a ty potom potahovat filmem z vosku, celulózovým derivátem, esterem mastné kyseliny, syntetickým polymerem a podobně, nebo jinými běžnými metodami, které ee k tomuto účelu mohou používat.The composition may be formed into granules and then coated with a wax film, a cellulose derivative, a fatty acid ester, a synthetic polymer, and the like, or other conventional methods that may be used for this purpose.

Dále se prostředek ne bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu může použít v jiných dávkových formách používaných pro jiné cesty podání.Further, the benzcyclan fumarate-based composition of the invention may be used in other dosage forms used for other routes of administration.

Čípky z prostředku ne bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu nezpůsobují dráždění a mohou se ocenit proto, že mají mimořádně velkou praktickou hodnotu (srov. experimentální příklad če, b). Tyto čípky se mohou vyrábět přidáním účinného fumarátu benzcyklanu a dextrinu a je-li zapotřebí, farmaceuticky přijatelných různých přísad, k obvyklému základu rozpustnému ve vodě nebo meetnému základu a potom se směs zpracuje běžným způsobem. Prostředek na bázi fumerátu benzcyklanu podle vynálezu je doetateSně rozpustný pro přípravuThe suppositories of the benzcyclan fumarate-based composition of the present invention do not cause irritation and can be appreciated because they have an extremely high practical value (cf. Experimental Example No. b). These suppositories may be prepared by adding the active benzcyclan fumarate and dextrin fumarate and, if desired, pharmaceutically acceptable various additives, to a conventional water-soluble base or a suitable base, and then processing the mixture in a conventional manner. The benzcyclan fumerate-based composition of the present invention is readily soluble for preparation

Injekcí v Širokém rozmezí pH (srov. experimentální příklad 7a, b).Injection over a wide pH range (cf. Experimental Example 7a, b).

Dále prostředek ne bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu má významně lepší také hemolytický charakter (srov. experimentální příklad 8), takže příprava injekcí z prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu nevyžaduje použití povrchově aktivní látky.' Prostředek je velmi bezpečný a mé vysokou praktickou cenu ve formě injekcí.Furthermore, the benzcyclan fumarate-based composition of the invention has a significantly better hemolytic character (cf. Experimental Example 8), so that the preparation of injections from the benzcyclan fumarate-based composition of the invention does not require the use of a surfactant. The device is very safe and my high practical cost in the form of injections.

Injekce se mohou připravit přidáním - je-li zapotřebí - farmaceuticky přijatelných přišed, isotonického prostředku, regulátoru pH nebo podobných látek, k farmaceuticky účinnému množství fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu a zpracováním eměei obvyklým preparativním postupem pro injekce.Injections may be prepared by adding, if desired, pharmaceutically acceptable excipients, an isotonic agent, a pH regulator, or the like, to a pharmaceutically effective amount of benzcyclan and cyclodextrin fumarate, and processing the mixture by conventional preparative injection procedure.

Když je prostředek na bázi fumerátu benzcyklanu podle vynálezu určen k vnějšímu použití jeko mast, roztok nebo podobně, jeho vynikající vlastnosti, jako nedráždivý charakter, stabilita, rozpustnost a podobně, jsou velmi výhodné k řízení jakosti a pro výrobu prostředku.When the benzcyclan fumerate-based composition according to the invention is intended for external use as an ointment, solution or the like, its excellent properties, such as non-irritant character, stability, solubility and the like, are very advantageous for quality control and production of the composition.

!!

Vnějěí léčiva, jako mast, roztok a podobně, se mohou vyrobit vnesením účinného množství fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu, a je-li zapotřebí, farmaceuticky přijatelných přísad, do obvyklého základu nebo rozpouštědla a zpracováním směsi obvyklým způsobem.External medicaments, such as ointment, solution and the like, may be prepared by incorporating an effective amount of benzcyclan and cyclodextrin fumarate and, if desired, pharmaceutically acceptable excipients, into a conventional base or solvent, and treating the mixture in a conventional manner.

Dále je vysvětlen způsob výroby prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu.In the following, the process for preparing the benzcyclan fumarate composition according to the invention is explained.

Cyklodextrln použitelný při tomto vynálezu tvoří cyklický dextrin, který se může získat zpracováním škrobu nebo dextrinu s určitým druhem amylásy a je vyznačen tlm, že má strukturní molekuly podobnou šišce a dutiny o vnitřním průměru 0,6 až 1,0 nm. Cyklodextrin se třídí na tři typy, alfa-, beta- a game-typ, podle počtu jednotek D-glukózy.The cyclodextrin useful in the present invention is a cyclic dextrin, which can be obtained by treating starch or dextrin with a certain type of amylase, and is characterized by having cone-like structural molecules and cavities with an inner diameter of 0.6 to 1.0 nm. Cyclodextrin is classified into three types, alpha-, beta- and game-type, according to the number of D-glucose units.

Při tomto vynálezu se může použit libovolný z těchto typů cyklodextrinu nebo se může také použít jejich směsi. Vzhledem k účinku a ceně se věak dává přednost betaa gama-cyklodextrinům, přičemž zvláětě výhodný je beta-cyklodextrin.Any of these types of cyclodextrin or mixtures thereof may be used in the present invention. However, because of its effect and cost, beta-gamma-cyclodextrins are preferred, with beta-cyclodextrin being particularly preferred.

Při výrobě farmaceutického prostředku podle vynálezu se uvede do styku fumarát benzcyklanu a cyklodextrln v molárním poměru od 1:5 do 5:1 za převedení celého množství nebo části fumarátu benzcyklanu a cyklodextrinu na uzavřenou (inkluzní) sloučeninu a výsledná směs se vysuěí. Avšak dále uvedené postupy jsou výhodné z hlediska míchání složek s větší jistotou a jednoduchostí:In the manufacture of the pharmaceutical composition of the invention, benzcyclan fumarate and cyclodextrin are contacted in a molar ratio of from 1: 5 to 5: 1 to convert all or a portion of the benzcyclan and cyclodextrin fumarate into a closed (inclusion) compound and dry the resulting mixture. However, the following procedures are advantageous in terms of mixing the components with greater certainty and simplicity:

1. Cyklodextrln a fumarát benzcyklanu se smísí a výsledná směs se hněte s vodou nebo směsí vody a alespoň jednoho druhu organického rozpouštědla mísitelného s vodou. Jinak se cyklodextrln smíchá se shora uvedeným rozpouštědlem za vzniku pasty a určený podíl fumarátu benzcyklanu se rozpustí v malém množství organického rozpouštědla mísitelného s vodou nebo se nerozpuštěn v rozpouštědle přidá k pastě a potom se výsledná směs důkladně prohněte.Cyclodextrin and benzcyclan fumarate are mixed and the resulting mixture is kneaded with water or a mixture of water and at least one type of water miscible organic solvent. Otherwise, the cyclodextrin is mixed with the above solvent to form a paste, and a specified portion of the benzcyclan fumarate is dissolved in a small amount of a water miscible organic solvent or added undissolved in the solvent to the paste, and then the resulting mixture is thoroughly bent.

Doba hnětení je přibližně 0,1 až 12 hodin. Teplota během hnětení se může zvolit libovolně. K tomuto účelu postačuje teplota místnosti. Pasta takto získaná se potom suší například rozstřikovací metodou. Je-li zapotřebí, tak se v tomto případš mohou přísady přidat ke hnětené pastě.The kneading time is about 0.1 to 12 hours. The temperature during kneading can be arbitrarily selected. Room temperature is sufficient for this purpose. The paste thus obtained is then dried, for example, by the spray method. In this case, if desired, the ingredients may be added to the kneaded paste.

2. Fumarát benzcyklanu a cyklodextrin se popřípadě rozpustí ve vodě nebo směsi rozpouštědel, která obsahuje vodu a alespoň jeden druh organického rozpouštědla mísitelného s vodou, výhodně za zvýěené teploty. Jinak se fumarát benzcyklanu, který je rozpuštěný v organickém rozpouštědle míaitelném s vodou nebo, který v něm rozpuštěný není, přidá k roztoku cyklodextrlnu ve vodě nebo směsi rozpouštědel, které obsahuje vodu e alespoň jeden druh organického rozpouštědla misitelného s vodou a výsledná směs se převede na homogenní roztok s výhodou za zvýěené teploty.2. The benzcyclan fumarate and the cyclodextrin are optionally dissolved in water or a solvent mixture comprising water and at least one type of water miscible organic solvent, preferably at elevated temperature. Alternatively, benzcyclan fumarate dissolved in or not dissolved in water is added to a solution of cyclodextrin in water or a solvent mixture containing water and at least one type of water miscible organic solvent and the resulting mixture is converted to a homogeneous solution preferably at elevated temperature.

V tomto případě koncentrace fumarétu benzcyklanu je výhodněji v rozmezí esl 0,3 až 10 %. Třebaže teplotu zahřívání je možno volit libovolně, teplota místnosti může k tomuto účelu staěit, ele zvýěené teplota asi 60 °C je výhodnější. Takto získaný roztok se zfiltruje, je-li zapotřebí, a pokud roztok obsahuje organické rozpouštědlo, pak se toto rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku.In this case, the concentration of benzcyclan fumarate is more preferably in the range of esl 0.3 to 10%. Although the heating temperature can be freely selected, room temperature can be sufficient for this purpose, since an elevated temperature of about 60 ° C is more preferred. The solution thus obtained is filtered, if necessary, and if the solution contains an organic solvent, the solvent is distilled off under reduced pressure.

Zbytek se suší vhodným suělcím postupem, jako je sušení v proudu vzduchu, rozstřikovací sušení, lyofilizace, vakuové sušení a podobně. Je také možné přidat přísady, excipient, báze a podobně a to v průběhu přípravy podle požadované formy prostředku. Příklady organických rozpouštědel mísitelných s vodou, které se používají při postupech uvedených ad 1 a 2 svrchu zahrnují metylalkohol, etylalkohol, n-propylelkohol, isopropylalkohol, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoxid a podobně a jejich směsi.The residue is dried by a suitable drying procedure, such as air drying, spray drying, lyophilization, vacuum drying and the like. It is also possible to add additives, excipient, base and the like during preparation according to the desired form of the composition. Examples of water-miscible organic solvents to be used in processes 1 and 2 above include methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and mixtures thereof.

3. Fumarát benzcyklanu a cyklodextrin se mohou popřípadě smíchat a převést na prášek v zařízení k tomu urěeném. Je-li zapotřebí, mohou se v tomto případě přidat přísady. Préikovací zařízení používané pro míchání a práškování by mělo splňovat funkci drcení a rozmělnění materiálu mechanicky na jemné částice. Příklady těchto zařízení zahrnují rotační kulový mlýn, vibrační kulový mlýn, kladivový mlýn a podobně, ze kterých se může provést libovolný výběr.3. If appropriate, the benzcyclan fumarate and the cyclodextrin may be admixed and powdered in a dedicated equipment. If necessary, additives may be added in this case. The die-cutting equipment used for mixing and dusting should fulfill the function of crushing and grinding the material mechanically into fine particles. Examples of such devices include a rotary ball mill, a vibrating ball mill, a hammer mill and the like from which any selection can be made.

Doba míchání a převádění na prášek se může měnit v závislosti na druhu préěkovacího zařízeni, množství vzorku, síle pro práškování e podobně a obvykle je v rozmezí od několika minut do několika hodin, Prbvédí-li ae míšení a práškování po mimořádně dlouhou dobu, vznikne nevýhoda z hlediska účinnosti energie a někdy to může být příčinou změny jakosti účinnlé složky.The mixing and powdering time may vary depending on the type of re-scrubber, sample quantity, powdering power and the like, and usually ranges from a few minutes to several hours. If mixing and powdering take place for an extremely long time, in terms of energy efficiency, and sometimes this may cause a change in the quality of the active ingredient.

Nehledě na předcházející údaje, může se použít jakýkoli jiný postup, který umožní, aby fumarét benzcyklanu přišel dostatečně do styku s cyklodextrinem, V každém případě se zdá, že je výhodné z hlediska praktického provedení nebo jakosti výsledného prostředku, když molární poměr cyklodextrinu k fumarétu benzcyklanu je v rozmezí asi 1:5 ež 5:1. Jek bude dále uvedeno v experimentálních příkladech, je výhodnější aby molární poměr cyklodextrinu k fumarétu benzcyklanu byl v rozmezí asi 1:2 až 2:1. Avšak prostředek na bázi fumarétu benzcyklanu podle vynálezu má nejlepěí jakost, když molární poměr je asi 1:1.Regardless of the foregoing, any other method that allows the benzcyclan fumarate to come into sufficient contact with the cyclodextrin may be used. is in the range of about 1: 5 to 5: 1. As will be further exemplified in the experimental examples, it is preferable that the molar ratio of cyclodextrin to benzcyclan fumarate be in the range of about 1: 2 to 2: 1. However, the benzcyclan fumarate-based composition of the invention is of the best quality when the molar ratio is about 1: 1.

V prostředku na bázi fumarétu benzcyklanu podle vynálezu takto získaném je fumarét benzcyklanu a cyklodextrin částečně nebo zcela ve formě uzavřené (inkluzní) směsi. Tato skutečnost se může ověřit v experimentálním příkladě 2, když se rozpustí beta-cyklodextrin a fumarét benzcyklanu ve vodě v molárním poměru 1:1, roztok se míchá a lyofillzuje, aby se získala uzavřená směs fumarétu benzcyklanu, která má molární poměr 1:1. Tato uzavřená směs se získá stejným postupem jako vzorek D v příkladě 1, takže je v podstatě shodná se vzorkem D.In the benzcyclan fumarate-based composition of the invention thus obtained, the benzcyclan fumarate and cyclodextrin are partially or completely in the form of a closed (inclusion) mixture. This can be verified in Experimental Example 2, when beta-cyclodextrin and benzcyclan fumaret are dissolved in water in a 1: 1 molar ratio, the solution is stirred and lyophilized to obtain a closed mixture of benzcyclan fumarate having a 1: 1 molar ratio. This closed mixture is obtained by the same procedure as Sample D in Example 1, so that it is substantially identical to Sample D.

Podobně bylo taká zjiStěno, že v prostředcích na bázi fumarétu benzcyklanu podle vynálezu získaných jinými postupy, fumarét benzcyklanu a cyklodextrin jsou bu3 částečně nebo zcela ve formě jejich uzavřená směsi, jak naznačuji hlavní vlastnosti cyklodextrinu.Similarly, it has been found that in the benzcyclan fumarate compositions of the invention obtained by other processes, the benzcyclan fumarate and the cyclodextrin are either partially or fully in the form of a closed mixture thereof, as indicated by the main properties of the cyclodextrin.

Vynález je objasněn s ohledem na dále uvedené experimentální příklady. Vzorky používaná v těchto experimentálních příkladech byly vždy vyrobeny podle příkladu 1, popsaného níže.The invention is illustrated by the following experimental examples. The samples used in these experimental examples were always made according to Example 1, described below.

Obsah připojených obrazců je tento:The content of the attached shapes is as follows:

Obr. 1 je Infračervené absorpční spektrum (KBr metoda) sloučeniny vyrobené v experimentálním příkladu 2.Giant. 1 is an Infrared Absorption Spectrum (KBr method) of the compound produced in Experimental Example 2.

Obr. 2 Ilustruje účinek fumarátu benzcyklanu a prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle vynálezu (vzorek D) na rychlost žaludečního vyprazdňování se zřetelem na podíl zadržení aulfaguanldlnu v žaludku jako závislosti ne čase, kde:Giant. 2 Illustrates the effect of the benzcyclan fumarate and the benzcyclan fumarate composition of the invention (Sample D) on gastric emptying rate with respect to the stent retention rate of aulfaguanine in the stomach, as:

pořadnice: podíl zadržený v žedludku (%), souřadnice: doba (minut) po orálním podání,ordinate: stent retained in stomach (%), coordinates: time (minutes) after oral administration,

Δ : sulfaguamidln + fumarát benzcyklanu,Sulf: sulfaguamidine + fumarate of benzcyclan,

O : sulfaguamidln + prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) a • : samotný sulfaguanidin.O: Sulfaguamidine + benzcyclan fumarate composition of the invention (Sample D); and Sulfaguanidine alone.

Na obr. 3 je porovnána stabilita fumarátu benzcyklanu se stabilitou prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) v 0,1 N kyselině chlorovodíková metodou metyloranžováho komplexu, kde:Figure 3 compares the stability of the benzcyclan fumarate with that of the benzcyclan fumarate of the present invention (sample D) in 0.1 N hydrochloric acid by the methyl orange complex method, wherein:

pořadnice: výsledek kvantitativní analýzy ($), souřadnice: doba (v hodinách),ordinate: quantitative analysis result ($), coordinates: time (in hours),

O : prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) a • : fumarát benzcyklanu.O: benzcyclan fumarate composition of the present invention (sample D); and benzcyclan fumarate.

Na obr. 4, 5, 6, 7 a 8 je porovnána stabilita fumarátu benzcyklanu se stabilitou prostředku na bázi fumarátu benzcylanu podle tohoto vynálezu (vzorky D, Η, I, J a N) v 0,1 N kyseling chlorovodíkové stanovena plynovou chromatografií, kde:Figures 4, 5, 6, 7 and 8 compare the stability of benzcyclan fumarate with the stability of the benzcylan fumarate formulation of the present invention (samples D, Η, I, J and N) in 0.1 N hydrochloric acid determined by gas chromatography, where:

pořadnice: výsledek kvantitativní analýzy (%), souřadnice: doba (v hodinách),ordinate: quantitative analysis result (%), coordinates: time (in hours),

O : prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu, podle tohoto vynálezu (obr. 4, 5, 6, a 8 ilustrují stav u vzorku D, Η, I, J a N) a • : fumarát benzcyklanu.The benzcyclan fumarate-based composition of the present invention (Figures 4, 5, 6, and 8 illustrate the state of Sample D, Η, I, J and N) and benzcyclan fumarate.

Na obr. 9 je porovnána absorbovetelnost fumarátu benzcyklanu ze zahřívacího traktu a absorbovatelnoatí prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) s ohledem ne podíl zadržený v tenkém střevě krysy, kde:Fig. 9 compares the absorbability of the benzylcyclan fumarate from the heating tract and the absorbability of the benzcyclan fumarate composition of the present invention (sample D) with respect to the retention rate in the small intestine of the rat, where:

pořadnice: podíl zadržený v tenkém střevě ($), souřadnice: doba (v minutách),ordinate: proportion retained in the small intestine ($), coordinates: time (in minutes),

Experimentální příklad laExperimental example 1a

Pro porovnání dráždivoeti prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu s dráždivoeti fumerátu benzcyklanu se provede zkouěka aplikace v oku králíka touto metodou:To compare the irritant of the benzcyclan fumarate-based composition of the present invention with the irritant of the benzcyclan fumerate, a rabbit eye test is performed using the following method:

Fumarát benzcyklanu a prostředky na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorky. A až J z příkladu 1) ae odděleně přidají k isotonickému pufrovému roztoku o pH 7,0, aby ae získaly roztoky, která mají koncentraci fumarátu benzcyklanu 2 až 20 000 ^g/ml.The benzcyclan fumarate and the benzcyclan fumarate compositions of the present invention (samples A to J of Example 1) are separately added to an isotonic buffer solution of pH 7.0 to obtain solutions having a benzcyclan fumarate concentration of 2 to 20,000 µg. / ml.

těmito' roztoky se provádí křížový test za použití 3 králíků, při pokaždé jiné úrovni dávky. Po kápnutí jedné kapky (asi 25 jíl) do oka se pozoruje jeho stav a výsledek se hodnotí podle této třístupňové stupnice:these solutions are cross-tested using 3 rabbits, at each different dose level. After dropping one drop (about 25 µl) into the eye, observe its condition and evaluate the result on the following three-stage scale:

bez změny mrknutí oko je zavřeno 5 sekund nebo déle.without blinking the eye is closed for 5 seconds or longer.

Dráždivost se stanovuje na základě celkového počtu bodů.Irritability is determined on the basis of the total score.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Všechny prostředky ne bázi fumerátu benzcyklenu, ve kterých molární pomčr fumerátu benzcyklenu k bete-cyklodextrinu spadá do rozmezí 1:5 až 5:1, vykazují významný pokles dráždivosti ve srovnání s fumerátem benzcyklenu. Zvláště prostředky, které mejí molární poměr fumerátu benzcyklenu k bete-cyklodextrinu 1:1 e 1:2, nevykazují žádnou dráždivost ani při vysoké koncentraci 20 000 ^ig/ml a naznačují, že jejich struktura se liší od struktury fumarátu benzcyklenu ve vodném roztoku. Prostředek s obsahem fumarátu benzcyklenu a cyklodextrinu, které má složky v molárním poměru 2:1 následuje ve snížení dráždivosti prostředky uvedené shora.The results are shown in Table 1. All benzcyclene fumerate-based formulations in which the molar ratio of benzcyclene fumerate to beta-cyclodextrin falls in the range of 1: 5 to 5: 1 show a significant decrease in irritability compared to benzcyclene fumerate. In particular, compositions having a molar ratio of benzcyclene fumerate to beta-cyclodextrin of 1: 1 to 1: 2 exhibit no irritability even at a high concentration of 20,000 µg / ml and suggest that their structure differs from that of benzcyclene fumarate in aqueous solution. A composition comprising benzcyclene fumarate and cyclodextrin having components in a 2: 1 molar ratio followed by reducing the irritation by the compositions above.

Poznámka 1: Hodnoty fumarátu benzcyklenu uvedená v tabulce 1 představují průměry z celkového počtu bodů pro dráždivost fumarátu benzcyklenu zjištěnou při křížových testech za použití vzorků A až J.Note 1: The values for benzcyclene fumarate given in Table 1 represent the averages of the total number of points for benzcyclene fumarate irritation observed in cross-tests using samples A to J.

Poznámka 2: Při těchto pokusech se používá pravých a levých očí tří zvířat, takže počet představuje maximální hodnotu ze 12, když obě oči tří zvířat pocilují silné dráždění.Note 2: In these experiments, the right and left eyes of three animals are used, so the number is the maximum of 12 when both eyes of the three animals have a strong irritation.

Tabulka 1Table 1

Dráždivost prostředku na bázi fumerátu benzcyklenu na oku králíkaIrritant of benzcyclene fumerate based formulation on rabbit's eye

Koncentrace účinná složky (vyjádřeno jako fumarát benzcyklanu) Active ingredient concentration (expressed as benzcyclan fumarate) ( ): Molární Fumarát ± benzcyk- (1:5) (1 lanu (): Molar Fumarate ± benzyl- (1: 5) (1 rope) V zorek poměr fumarátu benzcyklenu: V zorek benzcyclene fumarate ratio: beta-cyklodextrinu beta-cyclodextrin B i:3) (B) i: 3) C (1:2) C (1: 1) D (1:1) D (1: 1) s (2:1) with (1: 1) F <3:1) F <3: 1) 0 (5:1) 0 (5: 1) H (1:1) H (1: 1) I (1:1) AND (1: 1) J (1:1) J (1: 1) 2 ^ig/ml 2 µg / ml 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 20 ^ug/ml 20 µg / ml 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 200 ^tg/ml 200 µg / ml 3 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 000 ^g/ml 2000 µg / ml 9 0 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 000 jug/ml 5,000 µg / ml 11 4 11 4 3 3 0 0 0 0 2 2 6 6 8 8 0 0 0 0 0 0 20 000 ^ug/ml 20,000 µg / ml 12 8 12 8 9 9 0 0 0 0 5 5 9 9 10 10 0 0 0 0 0 0

Experimentální příklad 1bExperimental Example 1b

Vzorky U, N a 0 z příkladu 1 ee hodnotí na třech králících stejným způsobem, jako v experimentálním příkladě 1e.Samples U, N and 0 of Example 1e were evaluated in three rabbits in the same manner as in Experimental Example 1e.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Všechny prostředky ne bázi fumarátu benzcyklenu, které mají molární poměr fumarátu benzcyklenu ke gama-cyklodextrinu 1:2 až 2:1, vykazují ve srovnání β fumerátem benzcyklenu významný pokles dráždivosti.The results are shown in Table 2. All benzcyclene fumarate-based formulations having a molar ratio of benzcyclene fumarate to gamma-cyclodextrin of 1: 2 to 2: 1 exhibit a significant decrease in irritability compared to β-benzene cyclohexene fumerate.

Poznámka 1: Hodnoty pro fumerát benzcyklenu uvedené v tabulce 2 jsou průměry z celková ho počtu bodů pro dráždivost fumarátu benzcyklenu zjištěnou při křížových testech za použití vzorků M, N a 0.Note 1: The values for benzcyclene fumerate given in Table 2 are averages of the total number of points for benzcyclene fumarate irritation determined in cross-tests using samples M, N and 0.

Tabulka 2Table 2

Dráždivost prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu pro králíkyIrritability of the benzcyclan fumarate formulation for rabbits

Koncentrace účinné složky (vyjádřeno jako fumarát benzcyklanu) Concentration of the active ingredient (expressed as benzcyclan fumarate) Vzorek Sample Fumarát benzcyklanu Fumarate benzcyclan M (i :2) M (i: 2) N (1:1) N (1: 1) 0 (2:1) 0 (1: 1) 2 ^g/ml 2 µg / ml 0 0 0 0 0 0 0 0 20 pg/ml 20 pg / ml 1 1 0 0 0 0 0 0 200 ^ig/ml 200 µg / ml 3 3 0 0 0 0 0 0 2 000 ^g/ml 2000 µg / ml 9 9 0 0 0 0 2 2 5 000 |lg/ml 5,000 µg / ml 12 12 0 0 0 0 6 6 20 000 ^ig/ml 20,000 µg / ml 12 12 0 0 0 0 10 10

Poznámka: Závorka ( ) znamená molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu.Note: The bracket () indicates the molar ratio of benzcyclan fumarate to gamma-cyclodextrin.

Experimentální příklad 2Experimental Example 2

Prostředek obsahující fumarát benzcyklanu a cyklodextrinu v molárním poměru 1:1 se připraví rozpuštěním 1,22 g fumarátu benzcyklanu a 3,40 g beta-cyklodextrlnu (odpovídá molárnímu poměru 1:1) ve 200 ml vody, mícháním roztoku Z8 teploty místnosti esi 60 minut, e potom lyofillzací.A 1: 1 molar ratio formulation of benzcyclan-cyclodextrin fumarate is prepared by dissolving 1.22 g of benzcyclan fumarate and 3.40 g of beta-cyclodextrin (corresponding to a 1: 1 molar ratio) in 200 mL of water, stirring the Z8 solution at room temperature for 60 minutes. then lyophilizing.

Obsah fumarátu benzcyklanu v tomto vzorku se měří plynovou chromatografií a stanoví se, že je 25,4 %. Při měření diferenciálním snímacím kalorimetrem se nezjistí vůbec žádný endrotemní pík v blízkosti 131 °C (teplota tání fumarátu benzcyklanu). Při měření teploty tání se nepozorují žádné pozoruhodná změny v blízkosti 270 až 280 °C (teplota tání beta-cyklodextrinu).The benzcyclan fumarate content of this sample is measured by gas chromatography and determined to be 25.4%. When measured by a differential scanning calorimeter, no endrotem peak is found at all near 131 ° C (melting point of benzcyclan fumarate). When measuring the melting point, no noticeable changes are observed in the vicinity of 270 to 280 ° C (melting point of beta-cyclodextrin).

Měřením specifická otáčivosti se zjistí («)p^ = +151,5° (1 g po vysuSení, 100 ml voda, 100 mm). Měření eliptická rychlosti cirkulačního dichroismu ukazuje théta = 0,004° (měření se provádí při 218 nm po rozpuštění testovaná sloučeniny za teploty 25 °C v roztoku získaném přidáním 0,2 M chloridu draselného k 0,01 M fosfátovému pufru o pH 7,4, čímž se dosahuje koncentrace 10”^ M, počítáno jako fumarát benzcyklanu).Measurement of specific rotation revealed a (?) = + 151.5 ° (1 g after drying, 100 ml water, 100 mm). Measurement of the elliptic rate of circulating dichroism shows theta = 0.004 ° (measured at 218 nm after dissolution of the test compound at 25 ° C in a solution obtained by adding 0.2 M potassium chloride to 0.01 M phosphate buffer pH 7.4, thereby a concentration of 10 .mu.M, calculated as benzcyclan fumarate) is obtained.

Infračervené absorpční spektrum této směsi je uvedeno na obr. 1.The infrared absorption spectrum of this mixture is shown in Figure 1.

Dodatkově se poznamenává, že tento vzorek se připravil stejným postupem jeko vzorek D v příkladě 1.Additionally, it is noted that this sample was prepared by the same procedure as for Example D.

Experimentální příklad 3Experimental Example 3

Aby se pozorovalo zdržující působení na rychlost žaludečního vyprazdňování prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu v porovnání s fumarátem benzcyklanu, provedou se tyto pokusy:In order to observe a delaying effect on the gastric emptying rate of the benzcyclan fumarate composition of the present invention as compared to benzcyclan fumarate, the following experiments are performed:

Třem krysám se orálně podá sulfaguanidin ve směsi s fumarátem benzcyklanu nebo prostředkem na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1). Po dané době se zvířete usmrtí a stanoví se množství sulfaguanidinu zbývající v žaludku. Pro srovnání se třem krysám podává samotný sulfaguanidin a jeho zůstatkové množství v žaludku se rovněž měří.Three rats were orally administered sulfaguanidine in admixture with benzcyclan fumarate or the benzcyclan fumarate composition of the present invention (sample D has a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1). After a given time, the animal is sacrificed and the amount of sulfaguanidine remaining in the stomach is determined. In comparison to three rats, sulfaguanidine alone is administered and its residual amount in the stomach is also measured.

Koncentrace účinných složek je 1 mg/ml pro fumarát benzcyklanu a 2,1 mg/ml pro sulfaguanidin. Každé Jcryae se orálně podělo 0,4 ml roztoku.The concentration of the active ingredients is 1 mg / ml for benzcyclan fumarate and 2.1 mg / ml for sulfaguanidine. Each Jcryae was orally dispensed with 0.4 ml of solution.

Výsledky jsou uvedeny na obr. 2. Jak z tohoto obr. 2 vyplývá, fumarát benzcyklanu snižuje rychlost žaludečního vyprazdňování sulfeguanidlnu, přičemž prostředek na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D) skoro nesnižuje rychlost žaludečního vyprazdňování. Podobná výsledky se dosáhnou, když je molární poměr fumarétu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:2 (vzorek C) a 2:1 (vzorek E). Významné rozdíly není možné pozorovat mezi molárními poměry 1:1, 1:2 a 2:1,The results are shown in Fig. 2. As shown in Fig. 2, benzcyclan fumarate reduces the gastric emptying rate of sulfeguanidine, while the benzcyclan fumarate formulation of the present invention (sample D) almost does not reduce gastric emptying rate. Similar results are obtained when the molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin is 1: 2 (sample C) and 2: 1 (sample E). Significant differences cannot be observed between the 1: 1, 1: 2 and 2: 1 molar ratios,

Experimentální příklad 4aExperimental Example 4a

Pro porovnání stability v žaludku a ve střevech se provedou tyto pokusy:To compare stomach and intestinal stability, the following experiments are performed:

Fumarát benzcyklanu a vzorek D (molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1) se odděleně rozpustí v roztoku II z desintegračního testu definovaného v japonském lékopisu, sv. IX, o hodnotě pH 7,5 a 0,1 N kyselině chlorovodíkové, tak, že koncentrace odpovídá 200 ag/100 ml, počítáno jako fumarát benzcyklanu. Roztoky se udržují na teplotě 37 °C a z nich se odebírají v časových intervalech 1 ml vzorek k provádění kvantitativní analýzy metodou metyloranžováho komplexu (poznámka 1) a plynovou chromatografii (poznámka 2).Benzcyclan fumarate and sample D (1: 1 molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin) are separately dissolved in solution II from the disintegration test defined in the Japanese Pharmacopoeia, Vol. IX, having a pH of 7.5 and 0.1 N hydrochloric acid, such that the concentration corresponds to 200 g / 100 ml, calculated as benzcyclan fumarate. The solutions were maintained at 37 ° C and a 1 ml sample was taken at intervals for quantitative analysis of the methyl orange complex method (Note 1) and gas chromatography (Note 2).

Jak je zřejmá z obr. 3 a 4, prostředek podle vynálezu má zřetelně lepší stabilitu fumarátu benzcyklanu za kyselých podmínek. Při pH 7,5 prostředek podle tohoto vynálezu vykazuje zcela stejnou stabilitu jako fumarát benzcyklanu a zůstává zcela stabilní při 37 *C po dobu 24 hodin.As can be seen from FIGS. 3 and 4, the composition of the invention has a distinctly improved acid stability of benzcyclan fumarate. At pH 7.5, the composition of the invention exhibits exactly the same stability as benzcyclan fumarate and remains completely stable at 37 ° C for 24 hours.

Poznámka 1: Ka kaMánu vzorku se přidá roztok kaliumhydrogenftalátováho pufru (pH 5,6) a metyloranlový roztok a potom se extrahuje chloroformem. Extrakt se smíchá s metanolickou kyselinou chlorovodíkovou a měří ee jeho absorbance při vlnové dálce 525 /im.Note 1: A solution of potassium hydrogen phthalate buffer (pH 5.6) and a methyl orange solution are added to the sample cane and then extracted with chloroform. The extract is mixed with methanolic hydrochloric acid and measured for its absorbance at a wavelength of 525 µm.

Posnánka 2: Každý vzorek se zelkalizuje hydroxidem sodným, extrahuje chloroformem a odpaří do sucha. Po přidání kerbetapentancitrátu jako vnitřního standardu se odparek kvantitativně analýzuje plynovou chromatografii.Note 2: Each sample was made alkaline with sodium hydroxide, extracted with chloroform and evaporated to dryness. After the addition of kerbetapentancitrate as an internal standard, the residue is quantitatively analyzed by gas chromatography.

Experinentálni příklad 4bExperimental Example 4b

Stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 4a se pomocí plynová chromatografie zatři stabilita vzorků H, J a I z příkladu 1 v kyselám roztoku. U všech vtorků se stanovená výsledky porovnají s výsledky z experimentálního příkladu 4a, Jak je uvedeno na obr. 5 ak 7.In the same manner as in Experimental Example 4a, the stability of the samples H, J and I of Example 1 in acidic solution was covered by gas chromatography. For all yards, the results are compared to those of Experimental Example 4a, as shown in Figures 5 and 7.

Experinentálni příklad 4cExperimental Example 4c

Stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 4a se pomocí plynová chromatografie změří stabilita vzorku N z příkladu 1 v kyselém roztoku. Jak je zřejmá z obr. 8, vzorek je stabilnější než fumarát benzcyklanu v pozoruhodném rozsahu. Avšak rozsah stability je poněkud horěí ve srovnání s případem beta-cyklodextrinu zmíněným v experimentálních příkladech 4a a 4b.In the same manner as in Experimental Example 4a, the stability of Sample N of Example 1 in acidic solution was measured by gas chromatography. As can be seen in Figure 8, the sample is more stable than benzcyclan fumarate to a remarkable extent. However, the extent of stability is somewhat hot compared to the case of the beta-cyclodextrin mentioned in Experimental Examples 4a and 4b.

Experimentální příklad 5Experimental example 5

Pro porovnáni abaorbovatelnosti ze zažívacího traktu u prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu a u fumarátu benzcyklanu se provede absorpční pokus na třech krysách v každá skupině za použití kličky na tenkém střevu. Za tímto účelem se krysy anestetizovaná natriumpentobarbitalem podrobí abdominální incisi. Do kličky se zavede ml vzorek roztoku. Po určené době se vnitřek kličky promyje, aby se získal zbytek látky láku a provede se kvantitativní analýza. Ta se provádí plynovou chromatografií. Koncentrace podaného léku činí 1 mg/al, počítáno Jako furmarát benzcyklanu. Výsledky jsou uvedeny na obr. 9.To compare abaorbability from the gastrointestinal tract of the benzcyclan fumarate-based composition of the present invention and the benzcyclan fumarate, an absorption experiment was performed on three rats in each group using a small intestinal loop. To this end, rats anesthetized with natriumpentobarbital are subjected to an abdominal incision. A ml sample of the solution is introduced into the loop. After a specified period of time, the interior of the loop is washed to obtain a residue of the brine and a quantitative analysis is performed. This is done by gas chromatography. The concentration of the administered drug is 1 mg / a1, calculated as benzcyclan furmarate. The results are shown in Figure 9.

Jak je zřejmá z obr. 9, fumarát benzcyklanu má vynikající absorbovatelnost a z 50 % ae může absorbovat báhem 10 minut. Naproti tomu prostředek na bázi furamátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu (vzorek D s molárním pomárem fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1) má snahu absorbovat se o něco pomaleji. Přesto je rychlost absorpce stále na vysoká úrovni e nejsou problémy s jeho absorpční rychlosti.As shown in Fig. 9, the benzcyclan fumarate has excellent absorbability and can be absorbed by 50% and 10 minutes. In contrast, the benzamycin furamate composition of the present invention (sample D with a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1) tends to be absorbed somewhat more slowly. However, the absorption rate is still at a high level e there are no problems with its absorption rate.

Stejným postupem se taká zmářl rychlosti absorpce jiných prostředků, které mají odlišná molární poměry a zjistí se, že není možné shledat významné rozdíly při molárních poměrech 1:2, 2:1 a 1:1.By the same procedure, the absorption rates of other compositions having different molar ratios have also been frustrated and it has been found that it is not possible to find significant differences at the molar ratios of 1: 2, 2: 1 and 1: 1.

experimentální příklad 6aExperimental Example 6a

Pro porovnání dráždivoati čípků ae připraví čípky obsahující 50 mg fumarátu benzcyklanu, vzorek C nebo vzorek D (počítáno jako fumarát benzcyklanu), ze použití triglyceridu vyěěí mastná kyseliny (čípkový základ Wite-paol W-35 vyráběné firmou Dynamite Novel Co.) Cípky se aplikují zdravým dospělý· mužům, aby ae zjistil pocit při použití. Výsledkem je, jak ukazuje tabulka 3, že dráždivý pocit velmi zřetelně poklesne, když se použije prostředku na bázi fumarátu benzcyklanu podle tohoto vynálezu.To compare suppository irritants and to make suppositories containing 50 mg of benzcyclan fumarate, sample C or sample D (calculated as benzcyclan fumarate), fatty acids (Witepaol W-35 suppository manufactured by Dynamite Novel Co.) are applied using triglycerides. healthy adults · men to find out how to use it. As a result, as shown in Table 3, the irritant sensation decreases very clearly when using the benzcyclan fumarate formulation of the present invention.

Tabulka 3Table 3

Vzorek Sample Vzorek C (molární poměr 1 Sample C (molar ratio 1 Vzorek D :2) (molární poměr 1:1) Sample D : 2) (molar ratio 1: 1) Famarát benzcyklanu Famarát benzcyclan lialá bolest lialá pain 1 osoba 1 person 0 osob 0 persons 0 osob 0 persons Pálivá bolest Burning pain 0 osob 0 persons 0 osob 0 persons 4 osoby 4 people Teplý pocit Warm feeling 1 osoba 1 person 1 osoba 1 person 0 osob 0 persons Intenzivní svírání Intensive grip 0 osob 0 persons 0 osob 0 persons 4 osoby 4 people Nevýznamný pocit An insignificant feeling 2 osoby 2 persons 3 osoby 3 persons 0 osob 0 persons

Experimentální příklad 6bExperimental Example 6b

Vzorek O z příkladu 1 se hodnotí stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 6a. Jak je uvedeno v tabulce 4, výsledek je zhruba stejný jako u vzorků C a D.Sample O of Example 1 was evaluated in the same manner as in Experimental Example 6a. As shown in Table 4, the result is roughly the same as for Samples C and D.

Tabulka 4Table 4

VzorekSample

Počet při podlitíNumber of bruising

Vzorek 0 (molární poměr 2:1)Sample 0 (2: 1 molar ratio)

Fumarát benzcyklanuBenzcyclan fumarate

Kalá bolest Mud pain 1 1 osoba person 0 0 osob persons Pálivá bolest Burning pain 0 0 os ob os ob 4 4 osoby persons Teplý pocit Warm feeling 1 1 osoba r osoba r 0 0 osob persons Intensivní svírání Intense grip 0 0 osob persons 4 4 osoby persons Nevýznamný pocit An insignificant feeling 2 2 osoby persons 0 0 osob persons

Experimentální příklad 7aExperimental Example 7a

Pro porovnání rozpustnosti se provede dále uvedený pokus se vzorky z příkladu 1.To compare the solubility, the following experiment was performed with the samples of Example 1.

Každý vzorek se přidá k roztoku I z desintegra&ního testu z japonského lékopisu, sv. IX (připraví se přidáním 2 g chloridu sodného a 24 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové do vody a dále přidáním vody do roztoku, takže celkový objem roztoku je 1 000 ml a pH roztoku je 1,2), k roztoku II ze stejného lékopisu (připraví se přidáním 35,8 g hydrogenfosforečnanu sodného a 6 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové do vody a dále přidáním vody do roztoku, takže celkový objem rcztoku je 1 000 ml a pH roztoku je 7,5) a k vodě v přebytku pro nasycení a výsledné směsi se třepou při teplotě místnosti 30 minut.Each sample is added to Solution I of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Vol. IX (prepared by adding 2 g of sodium chloride and 24 ml of a 10% hydrochloric acid solution to water and then adding water to the solution so that the total volume of the solution is 1000 ml and the pH of the solution is 1,2), to solution II from the same pharmacopoeia prepared by adding 35.8 g of sodium hydrogen phosphate and 6 ml of a 10% hydrochloric acid solution to the water and then adding water to the solution so that the total volume of the solution is 1000 ml and the pH of the solution is 7.5) and water in excess for saturation and the mixtures were shaken at room temperature for 30 minutes.

Vše se potom odstřeluje při frekvenci otáěek 2 500/min po dobu 10 minut, vrchní vrstva se odtáhne, přiměřeně zředí a podrobí kvantitativní analýze UV měřením. Výsledky jsou uvedené v tabulce 5. Prostředek podle tohoto vynálezu vykazuje vyěěí rozpustnost než fumarét benzcyklanu v Širokém rozmezí pH a zvláětě v případě prostředku, který má molární poměr 1:1.The whole is then centrifuged at 2,500 rpm for 10 minutes, the topcoat is drawn off, appropriately diluted and subjected to quantitative UV analysis. The results are shown in Table 5. The composition of the present invention exhibits a higher solubility than the benzcyclan fumarate over a wide pH range, and especially for a composition having a 1: 1 molar ratio.

Tabulka5Table5

Vzorek Sample Roztok I Solution I Voda Water Roztok II Solution II A (1:5) A (0: 1) 5,5 mg/ml^x1 5.5 mg / ml ^x1 6,1 6.1 6,8 6.8 B (1:3) B (2: 1) 9,9 9.9 10,9 10.9 13,7 13.7 C (1:2) C (1: 1) 28,6 28.6 28,3 28.3 22,9 22.9 D (1:1) D (2: 1) 81 ,0 81, 0 63,7 63.7 92,3 92.3 E (2:1) E (1: 1) 31,1 31.1 21 ,9 21, 9 29,2 29.2 F (3:1) F (4: 1) 28,6 28.6 17,1 17.1 29,7 29.7 G (5:1) G (5: 1) 27,8 27.8 14,5 14.5 29,0 29.0 Fumarát benzcyklanu Fumarate benzcyclan 21,5 21.5 9,7 9.7 22,2 22.2

Poznámka : Všechny hodnoty jsou počítány jako fumarát benzcyklanu.Note: All values are calculated as benzcyclan fumarate.

Experimentální příklad 7bExperimental Example 7b

Pro porovnání rozpustnosti se provedou dále popsené pokusy s to stejným způsobem jako v experimentálním příkladě 7a za použití vzorků uvedených v tabulce 6.To compare solubility, the experiments described below were carried out in the same manner as in Experimental Example 7a using the samples shown in Table 6.

Vzorky se odděleně přidávají k vodě v přebytku, aby se dosáhlo nasycení a výsledné směsi se třepou při teplotě místnosti 30 minut. Věe se potom odstřeluje při frekvenci otáček 2 500/min po dobu 10 minut, vrchní vrstvě se odtáhne, přiměřeně se zředí a podrobí kvantitativní analýze UV měřením. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Rozpustnost je mimořádně vysoká u vzorku N, ve srovnání s fumsrátem benzcyklanu.Samples were added separately to excess water to saturate and the resulting mixtures were shaken at room temperature for 30 minutes. The flask is then centrifuged at 2500 rpm for 10 minutes, the topsheet is withdrawn, appropriately diluted, and subjected to quantitative UV analysis. The results are shown in Table 6. The solubility is extremely high for Sample N compared to benzcyclan fumarate.

, 1, 1

Tabulka 6Table 6

VzorekSample

M (1:2)M (0: 1)

N (1:1) (2:1)N (2: 1)

Fumerát benzcyklenuBenzcyclene fumerate

VodaWater

21.4 mg/ml^x1105,421.4 mg / ml ^x1 105.4

28.4 9,7 x128.4 9.7 x1

Poznámka : Všechny hodnoty jsou počítány jako fumarát benzcyklenu.Note: All values are calculated as benzcyclene fumarate.

Experimentální příklad 8Experimental example 8

Pro porovnání vlivu na hemolytické vlastnosti se vzorky uvedená v tabulce 7 podrobí pokusu provádšnému metodou, kterou popsal Akaishi a spol. (poznámka 1) s čerstvou krví králíka.To compare the effect on hemolytic properties, the samples listed in Table 7 were subjected to an experiment using the method described by Akaishi et al. (Note 1) with rabbit fresh blood.

Jak je zřejmé z výsledků uvedených v tabulce 7, může se zjistit pozoruhodné zlepšení u prostředku podle tohoto vynálezu.As can be seen from the results in Table 7, a remarkable improvement can be found in the composition of the invention.

Tabulka 7 mg/ml 3 mg/ml (Poznámka 2) (Poznámka 3)Table 7 mg / ml 3 mg / ml (Note 2) (Note 3)

Vzorek C (1:2) Sample C (1: 2) Bez hemolýzy No hemolysis Hemolýza, Hemolysis, Bez změny barvy No color change Vzorek D (1:1) Sample D (1: 1) Bez hemolýzy No hemolysis Hemolýza, Hemolysis, Bez změny barvy No color change Vzorek F (3:1) Sample F (3: 1) Slabá hernolýza Weak hernolysis Hemolýza, Hemolysis, Slabá změna barvy Slight color change Fumerát benzcyklanu Benzcyclan fumerate Hemolýza Hemolysis Intenzivní hemolýza Intensive hemolysis

Změna barvyChange of color

Poznámka 1: Gekksn Yakuji, sv. 15, čís. 6, str. 901 (1974).Note 1: Gekksn Yakuji, Vol. 15, no. 6, p. 901 (1974).

Poznámka 2: Každý vzorek se upraví na roztok o koncentraci 1 mg/ml, počítáno jako fumarát benzcyklanu.Note 2: Each sample is made up to a 1 mg / ml solution, calculated as benzcyclan fumarate.

Poznámka 3: Každý vzorek se upraví na roztok o koncentraci 3 mg/ml, počítáno jako fumarát benzcyklenu.Note 3: Each sample is made up to a 3 mg / ml solution, calculated as benzcyclene fumarate.

Déle se uvádějí příklady tohoto vynálezu, který jimi není omezen. Při přípravě prostředků z příkladu 4 a dále se vzorky z příkladu 1 nebo vzorky podobné vyrábějí ve větším množství za použití preperetivní metody z příkladu 1.Non-limiting examples of the present invention are set forth below. In the preparation of the compositions of Example 4 et seq., The samples of Example 1 or similar samples are produced in larger quantities using the preperative method of Example 1.

227308 12227308 12

Příklad 1Example 1

Metodami popsanými níže se připraví následující prostředky podle tohoto vynálezu, které mají různé formy uvedené dále.By the methods described below, the following compositions of the present invention are prepared having the various forms listed below.

A. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:5, se připraví rozpuSténím 0,12 g fumBrátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve ,00 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.A. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 5 is prepared by dissolving 0.12 g of benzcyclan fumate and 1.70 g of beta-cyclodextrin in 100 ml of water and lyophilizing the resulting solution.

B. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:3, ee připraví rozpuštěním 0,20 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilazací výsledného roztoku.B. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 3 is prepared by dissolving 0.20 g of benzcyclan fumarate and 1.70 g of beta-cyclodextrin in 100 mL of water and lyophilizing the resulting solution.

C. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:2, sé připraví rozpuštěním 0,30 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve ,00 ml vody a lyofilizaci výsledného roztoku.C. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 2 is prepared by dissolving 0.30 g of benzcyclan fumarate and 1.70 g of beta-cyclodextrin in 100 ml of water and lyophilizing the resulting solution.

D. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, ee připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.D. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclan fumarate and 1.70 g of beta-cyclodextrin in 100 mL of water and lyophilizing the resulting solution.

K. Prostředek, kteiý má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 2:1, se připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 0,85 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.K. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 2: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclan fumarate and 0.85 g of beta-cyclodextrin in 100 ml of water and lyophilizing the resulting solution.

P. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 3:1, se připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklenu a 0,57 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.P. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 3: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclene fumarate and 0.57 g of beta-cyclodextrin in 100 ml of water and lyophilizing the resulting solution.

O. Prostředek, který mé molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 5:1, se připraví rozpuětěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 0,34 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a lyofilizací výsledného roztoku.O. A composition having my molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 5: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclan fumarate and 0.34 g of beta-cyclodextrin in 100 mL of water and lyophilizing the resulting solution.

H. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví rozpuštěním 200 g fumarátu benzcyklanu a 560 g beta-cyklodextrinu v 10 litrech destilovaná vody při zahřátí na teplotu 50 °C a potom filtrací výsledného roztoku filtrem Millipore a rozstřikovacím sušením.H. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by dissolving 200 g of benzcyclan fumarate and 560 g of beta-cyclodextrin in 10 liters of distilled water with heating to 50 ° C and then filtering the resulting solution with a Millipore filter. and spray drying.

I. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, ae připraví tak, že sa 200 g fumarátu benzcyklenu e 560 g beta-cyklodextrinu umístí do mlýna s porcelánovými koulemi e míchá a mele na prážek 1 hodinu.I. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by mixing 200 g of benzcyclene fumarate and 560 g of beta-cyclodextrin in a porcelain ball mill and blending for 1 hour.

J. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, že ee míchá 2,0 kg fumarátu benzcyklanu s 5,6 kg beta-cyklodextrinu, k tomu'ee přidá 1,5 litrů vody, směs se hněte asi 10 minut a potom suší.J. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by mixing 2.0 kg of benzcyclan fumarate with 5.6 kg of beta-cyclodextrin, to which 1.5 liters of water are added The mixture is kneaded for about 10 minutes and then dried.

K. Prostředek, který má molérní poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, ss připraví tak, že se rozpustí 0,61 g furmarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml vody a výsledný roztok se odpaří do sucha za sníženého tleku při z.výěené teplotě 35 až 45 °C.K. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclan furmarate and 1.70 g of beta-cyclodextrin in 100 ml of water and evaporating the resulting solution to dryness. under reduced pressure at an elevated temperature of 35 to 45 ° C.

L. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, že ss rozpustí 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,70 g beta-cyklodextrinu ve 100 ml 50 % obj. vodného roztoku etanolu za zahřívání, potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě asi 60 °C a odparek se suší ve vakuu.L. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclan fumarate and 1.70 g of beta-cyclodextrin in 100 ml of a 50% by volume aqueous ethanol solution. heating, then the solvent is distilled off under reduced pressure at about 60 ° C and the residue is dried under vacuum.

M. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:2, ee připraví tak, že ee rozpustí 0,30 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrenu ve 100 ml vody a výsledný roztok se lyofilizuje.M. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to gamma-cyclodextrin of 1: 2 is prepared by ee dissolving 0.30 g of benzcyclan fumarate and 1.95 g of gamma-cyclodextrin in 100 mL of water and lyophilizing the resulting solution.

N. Prostředek, který mé molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1, ee připraví tak, že ee rozpustí 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextranu ve vodě a výsledný roztok se lyofilizuje.N. A composition which has a 1: 1 molar ratio of benzcyclan fumarate to gamma-cyclodextrin is prepared by ee dissolving 0.61 g of benzcyclan fumarate and 1.95 g of gamma-cyclodextran in water and lyophilizing the resulting solution.

O. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 2:1 ae připraví tak, že se rozpustí 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 0,98 g gama-cyklodextranu ve vodě a výsledný roztok se lyofillzuje.O. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to gamma-cyclodextrin of 2: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclan fumarate and 0.98 g of gamma-cyclodextran in water and lyophilizing the resulting solution.

P. Prostředek, který má molární poměr fumerátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1 se připraví rozpuštěním 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrinu ve 100 ml vody a odpařením výsledného roztoku do sucha za sníženého tlaku při zvýšené teplotě 35 až 45 °C.P. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumerate to gamma-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by dissolving 0.61 g of benzcyclan fumarate and 1.95 g of gamma-cyclodextrin in 100 ml of water and evaporating the resulting solution to dryness under reduced pressure at elevated temperature. 35-45 ° C.

Q. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1, aa připraví smísením 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrinu, přidáním aai 3 >1 vody a hnětením eměei ve třecí misce po dobu asi 20 minut a potom sušením.Q. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to gamma-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by mixing 0.61 g of benzcyclan fumarate and 1.95 g of gamma-cyclodextrin, adding aai 3> 1 water and kneading the mixture in a mortar for a period of time. about 20 minutes and then drying.

S. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k gama-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, ia ae smísí a převede na prášek 0,61 g fumarátu benzcyklanu a 1,95 g gama-cyklodextrinu pomocí prálkovacího stroje typu s vysokou rychlostí vibrace práškovacího vzorku, za dobu aai 5 minut.S. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to gamma-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by mixing and converting to a powder of 0.61 g of benzcyclan fumarate and 1.95 g of gamma-cyclodextrin using a high speed stripping machine. vibration of the powder sample, for aai 5 minutes.

S. Prostředek, který má molární poměr fumarátu benzcyklanu k beta-cyklodextrinu 1:1, se připraví tak, že sa smíchá 0,61 g fumarátu benzcyklanu s 1,70 g beta-cyklodextrinu, přidají aa aai 3 ml vody, směs se hněta ve třecí misce asi 20 minut a potom suší.S. A composition having a molar ratio of benzcyclan fumarate to beta-cyclodextrin of 1: 1 is prepared by mixing 0.61 g of benzcyclan fumarate with 1.70 g of beta-cyclodextrin, adding aa and a to 3 ml of water, blending the mixture. in a mortar for about 20 minutes and then dried.

Příklad 2 kg fumarátu benzcyklanu a 3 kg beta-cyklodextrinu se míchá dohromady 5 minut. Poté se přidá vhodná množství vodného alkoholického roztoku obsahujícího hydroxypropylmetylcelulózu a směs ae hněta 10 minut. Uhnětená směs se granuluje ve vlhkém stavu, suší 20 až 30 minut při 50 °C pomocí rychlosuěiěe, protlačí se sítem s velikostí ok 16 mesh, smíchá a 1,75 % stearátu hořečnatého a potom tvaruje do tablet o hmotnosti 410 a 205 mg.Example 2 kg of benzcyclan fumarate and 3 kg of beta-cyclodextrin are mixed together for 5 minutes. Appropriate quantities of an aqueous alcoholic solution containing hydroxypropylmethylcellulose and the mixture are then added for 10 minutes. The kneaded mixture is wet granulated, dried for 20-30 minutes at 50 ° C by rapid drying, passed through a 16 mesh sieve, mixed with 1.75% magnesium stearate, and then formed into tablets weighing 410 and 205 mg.

Příklad 3 kg fumarátu benzcyklanu a 3,2 kg gama-cyklodextrinu se míchá dohromady 5 minut.Example 3 kg of benzcyclan fumarate and 3.2 kg of gamma-cyclodextrin are mixed together for 5 minutes.

Poté se přidá vhodné množství vodného alkoholického roztoku obsahujícího hydroxypropylmetylcelulózu a směs sa hněte 10 minut. Uhnětená směs se granuluje ve vlhkém stavu, suší 20 až 30 minut při 50 °C pomocí rychlosuěiče, protlačí sítem s velikostí ok 16 mesh, smíchá s 1,75 % stearátu hořečnatého a, potom tvaruje do tablet o hmotnosti 410 a 205 mg.A suitable amount of an aqueous alcoholic solution containing hydroxypropylmethylcellulose is then added and the mixture is kneaded for 10 minutes. The kneaded mixture is granulated in the wet state, dried for 20-30 minutes at 50 ° C by means of a rapid drying oven, passed through a 16 mesh sieve, mixed with 1.75% magnesium stearate and then formed into tablets weighing 410 and 205 mg.

Příklad 4Example 4

Vzorek I 200 gSample I 200 g

Stearát hořečnatý 3 gMagnesium stearate 3 g

Shora uvedené složky ae navzájem promísí a výsledná prášková směs se tvaruje do tablet o hmotnosti 195 mg.The above ingredients are mixed with each other and the resulting powder mixture is formed into 195 mg tablets.

Příklad 5Example 5

Vzorek Q Sample Q 2,057 g 2,057 g Krystalická celulóze Crystalline cellulose 2,343 g 2,343 g Stearát hořečnatý Magnesium stearate 50 g 50 g Mastek Talc 50 g 50 g Shora uvedené složky The above ingredients se navzájem promísí a výsledná práSková směs se tvaruje přímým are mixed together and the resulting powder mixture is formed directly

lisováním do tablet o hmotnosti 450 mg.by compression into tablets weighing 450 mg.

Příklad 6Example 6

Vzorek S 200 g Laktóza 150 g Kukuřičný Škrob 95 g Stearát hořečnatý 5 gSample S 200 g Lactose 150 g Corn Starch 95 g Magnesium stearate 5 g

Ze shora uvedených složek se navzájem smísí vzorek S, laktóza a kukuřičný Škrob a směs se hněte s vodou a granuluje. Po usušeni se granule smísí se stearátem hořečnatým a tvarují do tablet o hmotnosti 450 mg.Of the above ingredients, sample S, lactose and corn starch are blended together and kneaded with water and granulated. After drying, the granules are mixed with magnesium stearate and formed into 450 mg tablets.

Příklad 7Example 7

Vzorek H 400 gSample H 400 g

Laktóza 600 gLactose 600 g

PráSkový prostředek se připraví mícháním složek uvedených výše, aby se dostala jednotná práSková směs.The powder composition is prepared by mixing the ingredients listed above to obtain a uniform powder mixture.

Přiklad 8Example 8

Vzorek Q 410 g Mannit ' 290 g Laktóza 290 g Hydroxypropylcelulóza 10 gSample Q 410 g Mannitus 290 g Lactose 290 g Hydroxypropylcellulose 10 g

Ze shora uvedených složek se navzájem smísí vzorek Q, mannit a laktóza. SmSa se hnS te dohromady s roztokem hydroxypropylcelulózy v 30 % vodného alkoholu. Uhnětené amSs se granuluje pomoci granulátu vytlečovacího typu a potom suSí, aby se získal granulovaný prostředek.Of the above ingredients, sample Q, mannitol and lactose are mixed together. Mix together with a solution of hydroxypropylcellulose in 30% aqueous alcohol. The kneaded ams is granulated with a displacement type granulate and then dried to obtain a granular composition.

Příklad 9 Example 9 Vzorek J Sample J 400 400 g G Mannit Mannit 300 300 β β Laktóza Lactose 290 290 β β Hydroxypropylcelulóza Hydroxypropylcellulose 10 10 g G

Ze shora uvedených složek se navzájem smísí vzorek J, mannit a laktóza. SaSs se hnS te dohromady s roztokem hydroxypropylcelulózy v 30 % vodném alkoholu. Uhnětené soše se granuluje pomoci granulátu vytlačovacího typu a potom se suSí, aby se získal granulovaný prostředek.Of the above ingredients, sample J, mannitol and lactose are mixed together. Batch together with a solution of hydroxypropylcellulose in 30% aqueous alcohol. The kneaded statuette is granulated with an extrudate type granulate and then dried to obtain a granular composition.

Příklad 10Example 10

Vzorek J 800 g Metylcelulóza 50 g Cukr 2 000 g Metylparaben 5 g Propylparaben 2 g Jahodová esence 1 gSample J 800 g Methylcellulose 50 g Sugar 2000 g Methylparaben 5 g Propylparaben 2 g Strawberry essence 1 g

Shora uvedené složky se postupně smíchají a výsledná směs se zředí vodou na celkový objem 10 litrů, aby se získal prostředek ve formě sirupu.The above ingredients are mixed sequentially and the resulting mixture is diluted with water to a total volume of 10 liters to obtain a syrup-like composition.

Příklad 11Example 11

Stejné složky jako v příkladu 6 se použijí ve stejném množství, smísí se stearátem hořeěnatým stejným postupem a balí do tvrdých kapslí 8. 3. Dostane se prostředek ve formě kapslí.The same ingredients as in Example 6 were used in the same amount, mixed with magnesium stearate in the same manner and packaged in hard capsules 8. 3. A capsule formulation was obtained.

Příklad ,2Example 2

Vzorek J 400 gSample J 400 g

Kukuřičný olej 600 gCorn oil 600 g

Polyoxyetylénlauryleter (Nikkol BL-4,2) 20 gPolyoxyethylene lauryl ether (Nikkol BL-4,2) 20 g

Polyoxyetyle'nlauryleter se rozpustí v kukuřičném oleji a k roztoku se přidá vzorek J. VSe se smíchá a jednotně disperguje. 250 mg podíl disperze se balí do měkkých kapslí pro orální podání.The polyoxyethylene lauryl ether is dissolved in corn oil and a sample of J is added. The VSe is mixed and uniformly dispersed. The 250 mg portion of the dispersion is packaged in soft capsules for oral administration.

Příklad 13Example 13

Vzorek H 200 gSample H 200 g

Čípkový základ-Witepsol S-55 (směs mono-, di- a triglyceridů nasycených mastných kyselin a 12 až 18 uhlíkovými atomy) 1 250 gSuppository base-Witepsol S-55 (mixture of mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids and 12 to 18 carbon atoms) 1 250 g

Vzorek H se přidá k roztavenému čípkovému základu (Witepsolu S-55) a homogenně míchá. Směs se lije do nádobek k tvarování čípků, které se tak získají.Sample H is added to the molten suppository base (Witepsol S-55) and mixed homogeneously. The mixture is poured into suppository-forming containers which are thus obtained.

Příklad 14Example 14

Vzorek P 200 gSample P 200 g

Čípkový základ-Witepsol W-35 (směs mono-, di- a triglyceridů nasycených mastných kyselin s 12 až 18 uhlíkovými atomy 1 250 gSuppository base -Witepsol W-35 (a mixture of mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids with 12 to 18 carbon atoms 1 250 g

Vzorek P se přidá k roztavenému čípkovému základu (Witepsolu W-35) a homogenně míchá. Směs se lije do nádobek k tvarování čípků, které se tak získají.Sample P is added to the molten suppository base (Witepsol W-35) and mixed homogeneously. The mixture is poured into suppository-forming containers which are thus obtained.

Příklad 15Example 15

Vzorek E 5 g Macrogol 4000 (polyetylenglykol 4000) 30 g Macrogol ,000 (polyetylenglykol ,000) 15 g Nikkol BO-20 2 gSample E 5 g Macrogol 4000 (polyethylene glycol 4000) 30 g Macrogol, 000 (polyethylene glycol, 000) 15 g Nikkol BO-20 2 g

Nikkol BO-20 (polyoxyetyle'noleyléter) vzorek E se přidá k roztavené směsi Macrogolu 4000 a Macrogolu 1000 a navzájem se homogenně míchá. Výsledná směs se plní do nádobek k tvarování čípků, které se tak získají.Nickel BO-20 (polyoxyethylene noleyl ether) sample E is added to the molten mixture of Macrogol 4000 and Macrogol 1000 and mixed homogeneously with each other. The resulting mixture is filled into suppository containers which are thus obtained.

Příklad 16Example 16

6,1 g fumarétu benzcyklanu a ,7 g beta-cyklodextrinu se pomelu za míchání rozpustí ve 305 ml vody a pH se upraví na 6 až 7 zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Tento roztok se sterilně filtruje filtrem Millipore a 5 ml podíly filtrátu se plní do ampuli a lyofilizují. Dostanou se lyofilizované Injekce se ,00 mg na ampuli (jako fumarétu benzcyklanu).6.1 g of benzcyclan fumarate and 7 g of beta-cyclodextrin were dissolved in 305 ml of water with stirring and the pH was adjusted to 6-7 with dilute aqueous sodium hydroxide solution and dilute aqueous hydrochloric acid. This solution was sterile filtered through a Millipore filter and 5 ml aliquots of the filtrate were filled into an ampoule and lyophilized. They receive lyophilized injections of 00 mg per ampoule (as benzcyclan fumarate).

Pří klad 17Example 17

10,5 % roztoku vzorku R se upraví na pH 6 až 7 zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom isotonizuje chloridem sodným. Tento roztok sa filtruje 0,45 )im filtrem Millipore. Filtrát se plní do 2 ml ampuli a steriluje při teplotě 120 °C 20 minut. Získají se Injekce s 50 mg látky (jako fumarétu benzcyklanu) na ampuli. .Adjust the pH of the 10,5% solution of sample R to 6-7 with dilute aqueous sodium hydroxide solution and dilute hydrochloric acid and then isotonic with sodium chloride. This solution was filtered through a 0.45 µm Millipore filter. The filtrate is filled into a 2 ml ampoule and sterilized at 120 ° C for 20 minutes. Injections are obtained with 50 mg of the substance (such as benzcyclan fumarate) per vial. .

Př í kla d 18Appendix 18

Vzorek J 3,8 g Diisopropyladipát 25 g Polyoxyetylén (15) cetyléter 2 g Sorbit-monostearát 1 g Karboxyvinylový polymer 0,4 g Cetanol 5 g Diisopropanolemin 1 g Destilované vodě 61,8 gSample J 3.8 g Diisopropyl adipate 25 g Polyoxyethylene (15) cetyl ether 2 g Sorbitol monostearate 1 g Carboxyvinyl polymer 0.4 g Cetanol 5 g Diisopropanolemin 1 g Distilled water 61.8 g

Shora uvedená aložky diisopropyladipát, polyoxyetylen (15) cetyleter, sorbit-monostearát, cetanol, karboxyvinylový polymer (vodný roztok) a vzorek J (vodný roztok) se navzájem emíeí a míchají při zvýšená teplotě. Ke směsi se přidá vodný roztok diisopropanolaminu. Po ochlazení se zíeká prostředek ve formě krému.The above components diisopropyl adipate, polyoxyethylene (15) cetyl ether, sorbitan monostearate, cetanol, carboxyvinyl polymer (aqueous solution) and sample J (aqueous solution) are mixed with each other and stirred at elevated temperature. An aqueous solution of diisopropanolamine was added to the mixture. After cooling, the cream composition is sampled.

Příklad,9Example, 9

Vzorek R 4,2 g Karboxyvinylový polymer 1 g Diisopropanolemin 1 g Propylenglykol 5 g Destilovaná voda 89,2 gSample R 4.2 g Carboxyvinyl polymer 1 g Diisopropanolemin 1 g Propylene glycol 5 g Distilled water 89.2 g

Ze ahora uvedených složek se vzorek D rozpustí v čištěná vodě a smíchá s propylenglykol em. Ve směsi se potom disperguje karboxyvinylový polymer e nechá nabobtnet. Potom as přidá vodný roztok diieopropanoleminu. Získá se tak prostředek ve formě želatiny.From the above ingredients, sample D is dissolved in purified water and mixed with propylene glycol. The carboxyvinyl polymer is then dispersed in the mixture and allowed to swell. Then, an aqueous solution of diopropanolemine is added. This gives the composition in the form of gelatin.

Příkled 20Example 20

Směs tvořená 3,8 g vsorku H, 65 < čiStlaá vody a 5 g propylenglykolu se zředí etanolem ne celkový objem 100 ml. Získá se tak rostok k vnSjSímu použití.Dilute a mixture of 3.8 g of batch H, 65% water and 5 g of propylene glycol with ethanol to a total volume of 100 ml. This provides a solution for reuse.

předmět VYNÁLEZUthe subject of the invention

Claims

CLAIMS 1. A process for the preparation of a pharmaceutical composition which comprises mixing henzcycaline fumarate and cyclodextrin in a molar ratio of from 1: 5 to 5: 1 and converting all or a portion of the benzcyclan-cyclodextrin fumerate into a closed (inclusion) compound. dries.

2. A method according to claim 1, characterized in that the fumarate of benzcyclan and cyclodextrin is kneaded together with water or a mixture of water and one or more water-miscible organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, n-propyl alcohol or isopropyl alcohol for a period of time. 0.1-12 hours and the resulting paste is dried.

3. The process of claim 1, wherein the benzcyclan fumarate and cyclodextrin are dissolved in water or a mixture of water and one or more miscible and water-miscible organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, n-propyl alcohol or isopropyl alcohol, and the resulting. the solution is dried by freeze-drying, spraying or vacuum drying.

4. The method of claim 1, wherein the benzcyclan fumarate and the cyclodextrin are mixed using a scrubber.