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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die ein Chinolinonderivat enthält,
das als Antiallergikum einsetzbar ist, und auf ein Herstellungsverfahren
dafür.
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2. Beschreibung des relevanten
Standes der Technik
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Ein
Chinolinonderivat, das durch die Strukturformel (I) dargestellt
wird:
ist eine
Verbindung, die in der ungeprüften
japanischen Patentanmeldung, erste Publikation Nr. Hei 9-255659 (entsprechend
US-Patent Nr. 5 942 521) offenbart ist und als antiallergisches
Mittel (bzw. Antiallergikum) verwendbar ist, das im lebenden Körper geringe
Toxizität
hat und gegen allergische Krankheiten vom Sofort-Typ und allergische
Krankheiten vom verzögerten
Typ, wie zum Beispiel gegen Asthma vom Sofort-Typ, Asthma vom verzögerten Typ,
Bronchialasthma, Kinderasthma, Hypersensitivität, Pneumonitis, atopische Dermatitis, allergische
Dermatitis, Urticaria, Ekzem, allergische Konjunktivitis, allergische
Rhinitis, Heuschnupfen, Lebensmittelallergie, allergische Gastroenteritis,
allergische Colitis, Kontaktdermatitis und Autoimmunerkankungen
besonders wirksam ist.
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Da
das Chinolinonderivat allerdings ein kaum lösliches Arzneimittel ist, ist
die Auflösungsgeschwindigkeit
eines pharmazeutischen Präparats,
das durch das in der Publikation beschriebene Verfahren hergestellt wird,
im Verdauungstrakt nicht immer zufriedenstellend und Absorptionsverhältnis und
Absorptionsrate können sich
leicht ändern.
Daher wurde die Entwicklung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
gefordert, bei der die Auflösungsgeschwindigkeit
des Chinolinonderivats im Verdauungstrakt verbessert ist, wodurch
die Absorbierbarkeit verbessert wird.
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Andererseits
beschreibt die ungeprüfte
japanische Patentanmeldung, erste Publikation Nr. Hei 11-255649,
dass das Chinolinonderivat in seiner Kristallform Polymorphie zeigt
und vier Arten an Kristallformen umfasst, zum Beispiel α-Typ-Kristall, β-Typ-Kristall, γ-Typ-Kristall und δ-Typ-Kristall;
insbesondere β-Typ-Kristall
und γ-Typ-Kristall
sind bezüglich
der Bioabsorbierbarkeit gegenüber
dem α-Typ-Kristall überlegen.
Dieselbe Publikation beschreibt, dass Partikel, die durch Vermahlen
der Chinolinonderivate in den jeweiligen Kristallformen für etwa 10
Minuten unter Verwendung eines automatischen Achatmörsers erhalten
werden, eine verbesserte Bioabsorbierbarkeit haben, wenn man Vergleiche
mit der Bioabsorbierbarkeit vor einem Vermahlen anstellt. Wenn allerdings
das Chinolinonderivat durch ein solches Verfahren gemahlen (bzw.
vermahlen) wird, tritt das Problem auf, dass die Kristallinität des Chinolinonderivats
verringert ist und dass als Resultat die physikalisch-chemische
Stabilität
des resultierenden Chinolinonderivats vermindert ist.
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KURZE ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Aufgaben,
die durch die vorliegende Erfindung zu lösen sind, bestehen in der Bereitstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung eines Chinolinonderivats,
welche ein aktives Ingredienz im Verdauungstrakt schnell auflösen kann
und auch bezüglich
der Langzeit-Lagerungsstabilität überlegen
ist, und in der Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens dafür.
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Um
die oben beschriebenen Aufgaben zu lösen, haben die Erfinder der
vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen durchgeführt und
festgestellt, dass die Auflösungsgeschwindigkeit
im Verdauungstrakt verbessert wird und auch die Langzeit-Lagerungsstabilität verbessert
wird, indem das Chinolinonderivat zu Partikeln vermahlen wird, die
einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 0,5 bis 10 μm und eine
solche Partikelgrößenverteilung
haben, dass Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger
90% oder mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachen, während ihre
Fusionsenthalpie auf einem hohen Level gehalten wird, und die resultierenden
Partikel mit einer wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält,
beschichtet sind. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung
vollendet.
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Um
die oben beschriebene Aufgabe zu lösen, stellt die vorliegende
Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung eines Chinolinonderivats
bereit, die ein Chinolinonderivat umfasst, das durch die Strukturformel
(I) dargestellt wird:
worin
das Chinolinonderivat in Form von Partikeln vorliegt, die einen
durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 0,5 bis 10 μm und eine
solche Partikelgrößenverteilung
haben, dass Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger
90% oder mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachen, und die eine
Fusionsenthalpie von 30 J/g oder mehr haben, und wobei die Oberfläche der
Partikel mit einer wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält,
beschichtet ist.
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Zur
Lösung
der oben beschriebenen Aufgabe stellt die vorliegende Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung einer ein Chinolinonderivat enthaltenden
pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend die erste Stufe
eines Vermahlens eines Chinolinonderivats, das durch die Strukturformel
(I), die oben beschrieben wird, dargestellt wird, zu Partikeln,
die einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 0,5 bis 10 μm und eine
solche Partikelgrößenverteilung
haben, dass Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger
90% oder mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachen, und die eine
Schmelzenthalpie von 30 J/g oder mehr haben; und die Stufe des Beschichtens
der in der ersten Stufe erhaltenen Partikel mit einer wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält.
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Da
sich die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
das Chinolinonderivat, das durch die Strukturformel (I) dargestellt
wird, im Verdauungstrakt schnell auflösen kann und auch eine ausgezeichnete
Lagerungsstabilität
hat, ist sie als Präparat
eines antiallergischen Mittels nützlich,
das besonders gegen allergische Erkrankungen des Sofort-Typs und
allergische Erkrankungen des verzögerten Typs, zum Beispiel Asthma
des Sofort-Typs, Asthma des verzögerten
Typs, Bronchialasthma, Kinderasthma, Hypersensitivitäts-Pneumonitis,
atopische Dermatitis, allergische Dermatitis, Urticaria, Ekzem, allergische
Konjunktivitis, allergische Rhinitis, Heuschnupfen, Lebensmittelallergie,
allergische Gastroenteritis, allergische Colitis, Kontaktdermatitis
und Autoimmunerkrankung besonders wirksam ist.
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Die
ungeprüfte
japanische Patentanmeldung, erste Publikation Nr. Hei 9-255659 und
das US-Patent Nr. 5 942 521 werden hier durch Bezugnahme aufgenommen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER VERSCHIEDENEN DARSTELLUNGEN DER ZEICHNUNGEN
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1 ist ein Diagramm, das
das Pulver-Röntgenstrahlen-Diffraktionsmuster
vor und nach Vermahlen eines Chinolinonderivats zeigt.
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2 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen der Auflösungszeit
und dem Auflösungsverhältnis vor
und nach Vermahlen eines Chinolinonderivats zeigt.
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3 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen der Auflösungszeit
und der Auflösungsmenge
in Abhängigkeit
von der Art eines wasserlöslichen
Polymers, das mit einem Chinolinonderivat beschichtet ist, zeigt.
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4 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen der Zugabemenge an Hydroxypropylcellulose zur
Beschichtung eines Chinolinonderivats und der Zerfallszeit einer
pharmazeutischen Zusammensetzung eines Chinolinonderivats zeigt.
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5 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen dem Auflösungsverhältnis und
der Auflösungszeit
einer pharmazeutischen Zusammensetzung eines Chinolinonderivats
mit der Änderung
der Zugabemenge an Hydroxypropylcellulose zur Beschichtung eines
Chinolinonderivats zeigt.
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6 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen der Art des Zerfallsmittels, das einer pharmazeutischen
Zusammensetzung eines Chinolinonderivats zugesetzt wurde, und der
Zerfallszeit der pharmazeutischen Zusammensetzung des Chinolinonderivats
zeigt.
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7 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen der Art des Zerfallsmittels, das einer pharmazeutischen
Zusammensetzung eines Chinolinonderivats zugesetzt wurde, und der
Zerfallszeit und dem Auflösungsverhältnis der
pharmazeutischen Zusammensetzung eines Chinolinonderivats zeigt.
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8 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen der Auflösungszeit
und dem Auflösungsverhältnis einer
pharmazeutischen Zusammensetzung eines Chinolinonderivats, der Ac-Di-Sol
als Zerfallsmittel zugesetzt ist, zeigt.
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9 ist ein Diagramm, das
die Beziehung zwischen der Auflösungszeit
und der Auflösungsmenge einer
pharmazeutischen Zusammensetzung eines Chinolinonderivats, das mit
einem wasserlöslichen
Polymer und einem oberflächenaktiven
Mittel beschichtet ist, zeigt.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Der
Ausdruck "Chinolinonderivat
ist in Form von Partikeln, die einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser
von 0,5 bis 10 μm
und eine solche Partikelgrößenverteilung
haben, dass Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger
90% oder mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachen", wie er hier verwendet
wird, bedeutet, dass der massenmittlere aerodynamische Durchmesser
in der Verteilung auf Volumenbasis, der erhalten wird, wenn die
Partikelgrößenverteilung
des Chinolinonderivats durch eine Messapparatur für die trockene
Partikelgrößenverteilung
des aerodynamischen Flugzeittyps (AEROSIZER: Central Scientific
Commerce, Inc.) gemessen wird, in einem Bereich von 0,5 bis 10 μm liegt und
die Partikel eine solche Partikelgrößenverteilung haben, dass Partikel
mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger 90% oder mehr
der Gesamtheit der Partikel ausmachen.
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Obgleich
die Kristallform des Chinolinonderivats, das in der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, nicht spezifisch limitiert ist, besteht
das Chinolinonderivat vorzugsweise aus dem β-Typ-Kristall oder γ-Typ-Kristall,
so dass die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung eine bessere
Absorbierbarkeit im lebenden Körper
hat und eine verbesserte Stabilität aufweist. Eine solche Polymorphie
kann durch die Messung von Pulver-Röntgenstrahlen-Diffraktionsmustern
und Differential-Scanning-Kalorimetrie spezifiziert werden.
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Das
in der vorliegenden Erfindung verwendete Chinolinonderivat liegt
in Form von Partikeln vor, die einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser
innerhalb eines Bereichs von 0,5 bis 10 μm und vorzugsweise von 1 bis
5 μm haben.
Wenn der durchschnittliche Partikeldurchmesser kleiner als 0,5 μm ist, ist
die physikalisch-chemische Stabilität des Chinolinonderivats drastisch
verringert. Wenn dagegen der durchschnittliche Partikeldurchmesser
10 μm übersteigt,
ist das Chinolinonderivat schwierig, rasch im lebenden Körper aufzulösen.
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Das
Chinolinonderivat, das in der vorliegenden Erfindung eingesetzt
wird, hat eine solche Partikelgrößenverteilung,
dass Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger
und vorzugsweise 10 μm oder
weniger 90% oder mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachen. Wenn
Partikel mit einem Partikeldurchmesser von mehr als 15 μm 10% oder
mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachen, ist das Chinolinonderivat schwer
rasch im lebenden Körper
aufzulösen.
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Darüber hinaus
hat das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Chinolinonderivat
eine Fusionsenthalpie (ΔH)
von 30 J/g oder mehr, und vorzugsweise von 35 J/g oder mehr. Wenn
die Fusionsenthalpie kleiner als 30 J/g ist, ist die physikalisch-chemische
Stabilität
des Chinolinonderivats drastisch verringert. Der Ausdruck "Fusionsenthalpie", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf einen Wert, der aus einem Endothermenpeak
infolge des Schmelzens des Chinolinonderivatkristalls bei der Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)
erhalten wird, und ist ein Index für die Kristallinität.
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Das
in der vorliegenden Erfindung verwendete Chinolinonderivat wird
erhalten, indem die Partikel, die zu dem oben beschriebenen Zustand
vermahlen wurden, außerdem
mit einer wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält,
beschichtet werden. Wenn der Partikeldurchmesser und die Fusionsenthalpie
des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Chinolinonderivats
den obigen Bedingungen entsprechen, hat die Oberfläche eines
solchen Chinolinonderivats hohe Hydrophie und die Auflösungsgeschwindigkeit
im lebenden Körper
wird als ausreichend hoch angesehen. Allerdings ist die Benetzbarkeit
durch Beschichtung der Oberfläche
mit der wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält,
verbessert, wodurch es möglich
gemacht wird, das Chinolinonderivat schnell aufzulösen.
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Bevorzugte
Beispiele für
das wasserlösliche
Polymer umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cellulosederivate
wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose (HPS), Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC), Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (CMC-Na)
oder Hydroxyethylcellulose; synthetisches Polymer wie zum Beispiel
Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol; und Stärkederivat
wie zum Beispiel Pullulan oder Dextrin. Unter diesen wasserlöslichen
Polymeren ist ein Cellulosederivat wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarbo xymethylcellulose
oder Hydroxyethylcellulose bevorzugt, und Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose
sind bevorzugter.
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Diese
wasserlöslichen
Polymere können
einzeln verwendet werden und wenn notwendig können zwei oder mehr Arten davon
in Kombination eingesetzt werden.
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Die
Menge des wasserlöslichen
Polymers ist in der vorliegenden Erfindung keinen besonderen Beschränkungen
unterworfen, liegt aber vorzugsweise in einem Bereich von 0,5 bis
12 Gew.-Teilen und bevorzugter von 1 bis 10 Gew.-Teilen, bezogen
auf 100 Gew.-Teile
des Chinolinonderivats. Wenn zwei oder mehrere Arten dieser wasserlöslichen
Polymere in Kombination verwendet werden, liegt die Gesamtmenge
der wasserlöslichen
Polymere vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 0,5 bis 12 Gew.-Teilen
und bevorzugter von 1 bis 10 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile
des Chinolinonderivats.
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Wenn
die Menge des wasserlöslichen
Polymers kleiner als 0,5 Gew.-Teile, bezogen auf das Chinolinonderivat,
ist, ist die Benetzbarkeit des Chinolinonderivats nicht zufriedenstellend
verbessert und es besteht die Tendenz, dass keine schnelle Auflösungsgeschwindigkeit
erreicht wird. Wenn andererseits die Menge 12 Gew.-Teile übersteigt,
wird die Auflösungszeit
des aufgetragenen wasserlöslichen
Polymers selbst verlängert, obgleich
die Benetzbarkeit zufriedenstellend verbessert ist, und es besteht
die Tendenz, dass keine schnelle Auflösungsgeschwindigkeit des Chinolinonderivats
erhalten wird.
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Es
ist bevorzugt, dass die wasserlösliche
Zusammensetzung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
außerdem
oberflächenaktive
Mittel enthält.
Die Verwendung des oberflächenaktiven
Mittels, um die Oberfläche
des Chinolinonderivats zusammen mit dem wasserlöslichen Polymer zu überziehen,
verleiht dem Chinolinonderivat im lebenden Körper bessere Auflösungseigenschaften.
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Beispiele
für das
oberflächenaktive
Mittel umfassen Saccharosefettsäureester,
Polyoxyethylen-gehärtetes
Kastoröl,
Polyoxyethylenfettsäureester,
Polyoxyethylenglykol, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Alkylsulfat,
Alkylbenzolsulfonat und Sulfosuccinatestersalz.
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Unter
diesen oberflächenaktiven
Mitteln sind anionische oberflächenaktive
Mittel wie zum Beispiel Alkylsulfat, Alkylbenzolsulfonat und Sulfosuccinatestersalz
bevorzugter. Beispiele für
das Alkylsulfatestersalz umfassen Natriumlaurylsulfat, und Beispiele
für das
Sulfosuccinatestersalz umfassen Dioctylnatriumsulfosuccinat. Diese
oberflächenaktiven Mittel
können
allein verwendet werden und wenn erforderlich, können zwei oder mehrere Sorten
davon in Kombination verwendet werden.
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Die
Menge des oberflächenaktiven
Mittels liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis
20 Gew.-Teilen und bevorzugter von 0,1 bis 10 Gew.-Teilen, bezogen
auf 100 Gew.-Teile des Chinolinonderivats. Wenn zwei oder mehrere
Sorten dieser oberflächenaktiven
Mittel in Kombination verwendet werden, liegt die Gesamtmenge dieser
oberflächenaktiven
Mittel vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-Teilen
und bevorzugter von 0,1 bis 10 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile
des Chinolinonderivats.
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Obgleich
die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung,
so wie sie ist, eine ausreichend schnelle Auflösungsgeschwindigkeit bereitstellt,
werden vorzugsweise Zerfallsmittel zugesetzt, um die Auflösungsgeschwindigkeit
weiter zu erhöhen.
Beispiele für
die Zerfallsmittel umfassen Stärke
und ein Derivat davon, wie zum Beispiel Maisstärke, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke-natrium
oder partiell vorgelatinierte Stärke;
Cellulose und ein Derivat davon, wie zum Beispiel Carmellose, Carmellose-calcium, Croscarmellose-natrium
oder Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad; und
synthetisches Polymer wie zum Beispiel Crospovidon. Unter diesen
Zerfallsmitteln sind Croscarmellose-natrium, Hydroxypropylcellulose
mit niedrigem Substitutionsgrad, Carmellose-calcium, Natriumcarboxymethylstärke und
Crospovidon bevorzugt. Diese Zerfallsmittel können allein eingesetzt werden
und wenn es notwendig ist, können
zwei oder mehrere Arten davon in Kombination verwendet werden.
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Die
Menge des Zerfallsmittels liegt vorzugsweise in einem Bereich von
1 bis 30 Gew.-Teilen
und bevorzugter von 3 bis 20 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile
des Chinolinonderivats. Wenn zwei oder mehrere Arten dieser Zerfallsmittel
in Kombination verwendet werden, so liegt die Gesamtmenge dieser
Zerfallsmittel vorzugsweise in einem Bereich von 1 bis 30 Gew.-Teilen
und bevorzugter von 3 bis 20 Gew.-Teilen, bezogen auf 100 Gew.-Teile
des Chinolinonderivats.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die
nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten wird, kann das Chinolinonderivat
als aktives Ingedienz enthalten. Obgleich die spezifische Formulierungs-
und Dosierungsform nicht spezifisch beschränkt sind, werden Exzipienten,
Zerfallsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, oberflächenaktive Mittel, Beschichtungsmittel,
Antioxidanzien, Parfüms
und Färbemittel
der pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt und das resultierende
Gemisch wird zu Präparationen geformt,
die Dosierungsformen haben, wie zum Beispiel Pulver, Granulate,
trockene Sirupe, Tabletten, Kautabletten, Pastillen, Brausetabletten,
Kapseln und Pillen. Im Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung
können
entsprechend dem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung geeignete Verfahren
eingesetzt werden, die von einem Fachmann auf diesem Gebiet verwendet
werden können.
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Beispiele
für den
Exzipienten umfassen Stärke
und Derivate davon (z. B. Dextrin, Carboxymethylstärke, usw.),
Cellulose und Derivate davon (z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
usw.), Saccharide (z. B. Lactose, D-Mannit, Glukose, usw.), Kieselsäure und
Silikate (z. B. natürliches
Aluminiumsilikat, Magnesiumsilikat, usw.), Carbonat (z. B. Calciumcarbonat,
Magnesiumcarbonat, dibasisches Natriumcarbonat, usw.), Aluminiummagnesiumhydroxid,
synthetisches Hydrotalcit, Polyoxyethylenderivat, Glyzerinmonostearat und
Sorbitanmonooleat.
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Beispiele
für das
Bindemittel umfassen Stärke
und ein Derivat davon (z. B. vorgelatinierte Stärke, Dextrin, usw.), Cellulose
und ein Derivat davon (z. B. Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, usw.), Gummi arabikum, Tragant, Gelatine,
Saccharide (z. B. Glukose, Saccharose, usw.), Ethanol und Polyvinylalkohol.
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Beispiele
für das
Gleitmittel umfassen Stearinsäure,
gehärtetes Öl, Calciumstearat,
Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure
und Salze davon (z. B. leichte wasserfreie Kieselsäure, natürliches
Aluminiumsilikat, usw.), Titanoxid, dibasisches Calciumphosphat,
trockenes Aluminiumhydroxidgel und Macrogol.
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Beispiele
für das
Beschichtungsmittel umfassen Cellulosederivat (z. B. Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
usw.), Schellack, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidone
(z. B. Poly-2-vinylpyridin, Poly-2-vinyl-5-ethylpyridin, usw.),
Polyvinylacetyldiethylaminoacetat, Polyvinylalkoholphthalat und
Methacrylat-Methacrylsäure-Copolymer.
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Beispiele
für das
Antioxidans umfassen Sulfite (z. B. Natriumsulfit, Natriumbisulfit,
usw.), Rongalit, Erythrobinsäure,
L-Ascorbinsäure,
Cystein, Thioglyzerin, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxtyluol,
Propylgallat, Palmitatascorbat und dl-α-Tocopherol.
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Beispiele
für das
Parfüm
umfassen dl-Menthol, l-Menthol, Zuckeraroma, Minzaroma, Vanillearoma, Bitterorangenschalenöl, Pfefferminzöl, Eukalyptusöl und Zimtrindenöl.
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Beispiele
für das
Färbemittel
umfassen Indigocarmin, Karamell, Riboflavin, Lebensmittelteerpigment, Eisenoxid,
Titanoxid, β-Carotin,
Chlorophyll und Lackpigment.
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Der
Gehalt des Chinolinonderivats, das durch die Strukturformel (I)
dargestellt wird, in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung variiert in Abhängigkeit
von der Dosierungsform, liegt aber vorzugsweise in einem Bereich
von 0,01 bis 99,5 Gew-%.
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Als
nächstes
wird das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung
des Chinolinonderivats der vorliegenden Erfindung beschrieben.
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Zunächst wird
der erste Schritt im erfindungsgemäßen Verfahren beschrieben.
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Das
Chinolinonderivat, das durch das Verfahren produziert wird, welches
in der "Beschreibung
des relevanten Standes der Technik" beschrieben ist, liegt üblicherweise
in Form von Partikeln mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser
in einem Bereich von etwa 20 bis 150 μm vor. Allerdings ist es schwierig, Partikel
mit einem solchen Partikeldurchmesser im lebenden Körper aufzulösen.
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Es
kann eine beliebige Apparatur verwendet werden, um das Chinolinonderivat
zu vermahlen, solange die Apparatur das Chinolinonderivat zu Partikeln
vermahlen kann, die einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser
von 0,5 bis 10 μm
haben und die eine solche Partikelgrößenverteilung haben, dass die
Partikel, die einen Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger haben, 90% oder
mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachen, wobei die Apparatur
eine Fusionsenthalpie der vermahlenen Partikel des Chinolinonderivats
bei einem hohen Level halten kann. Beispiele dafür umfassen eine Mahlvorrichtung
des Schlagtyps (Hammermühle),
eine Kugelmühle,
eine Nassmahlvorrichtung und eine Strahlmühle. Von diesen wird vorzugsweise
eine Strahlmühle
verwendet. Die Verwendung einer Strahlmühle macht es möglich, im
Fall des Vermahlens des Kristalls unter vergleichsweise milden Bedingungen
zu vermahlen und so zu vermahlen, dass die Fusionsenthalpie des
Kristalls bei einem hohen Level gehalten wird.
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Die
ungeprüfte
japanische Patentanmeldung, erste Publikation Nr. Hei 11-255649
beschreibt, dass die Bioabsorbierbarkeit verbessert wird, indem
das Chinolinonderivat für
etwa 10 Minuten unter Verwendung eines automatischen Achatmörsers vermahlen
wird. Allerdings ist die Kristallinität des Chinolinonderivatkristalls,
der unter diesen Bedingungen vermahlen wurde, verringert und die
Fusionsenthalpie ist auf 30 J/g oder weniger verringert, was zu
einer schlechten Stabilität
führt.
Nach dem Vermahlungsverfahren kann allerdings das Chinolinonderivat
vermahlen werden, während
die Fusionsenthalpie bei einem hohen Level gehalten wird.
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Als
nächstes
wird der zweite Schritt der vorliegenden Erfindung beschrieben.
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Das
Verfahren zur Beschichtung der Partikel, die im ersten Schritt erhalten
wurden, ist keinen spezifischen Beschränkungen unterworfen, solange
es ein Verfahren ist, das fähig
ist, eine Zusammensetzung herzustellen, bei der die gesamte Oberfläche oder
ein Teil der Oberfläche
der Partikel des Chinolinonderivats mit einer wasserlöslichen
Zusammensetzung beschichtet wird, die ein wasserlösliches
Polymer enthält.
Beispiele dafür
umfassen (1) ein Verfahren des Vermischens einer Lösung, die
durch Auflösen
einer wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält,
in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt wird,
mit einem Chinolinonderivat, mit anschließender Nassgranulierung und
außerdem Trocknung,
(2) ein Verfahren der Sprühbeschichtung
einer wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält,
die durch Auflösen
eines Chinolinonderivats als Kernpartikel in Wasser oder einem geeigneten
organischen Lösungsmittel
hergestellt wird, und (3) ein Verfahren des Dispergierens eines Chinolinonderivats
in einer wasserlöslichen
Zusammensetzung, die ein wasserlösliches
Polymer enthält
und die durch Auflösen
in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt wird,
und Sprühtrocknen
der resultierenden Dispersion. Unter diesen Verfahren ist das Verfahren
(1) bevorzugt.
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Die
Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
kann geeigneterweise nach der Schwere jeder Krankheit, dem Alter,
dem Verabreichungsverfahren und der Beurteilung des Arztes ausgewählt werden.
Zum Beispiel wird das Chinolinonderivat, das durch die Strukturformel
(I) dargestellt wird, vorzugsweise in einer Dosis von 0,1 bis 2000
mg pro Tag pro kg Körpergewicht
verabreicht. Die Tagesdosis der pharmazeutischen Zusammensetzung
der Erfindung kann in einer Portion während 1 bis 7 Tagen) angewendet
werden oder kann entsprechend der Schwere der Krankheit und der
Beurteilung des Arztes in Portionen aufgeteilt werden.
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BEISPIELE
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Die
vorliegende Erfindung wird detaillierter anhand von Beispielen und
Vergleichsbeispielen beschrieben; allerdings sind die folgenden
Beispiele nicht so aufgebaut, dass sie den Umfang der Erfindung
beschränken.
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Im
Folgenden bedeutet "%" "Gew.-%", wenn nichts anderes spezifiziert ist.
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Herstellungsbeispiel
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Entsprechend
dem in Beispiel 38 der ungeprüften
japanischen Patentanmeldung, erste Publikation Nr. Hei 9-2545659
beschriebenen Verfahren wurde 7-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxycinnamoylamino)-3-octyloxy-4-hydroxy-1-methyl-2-(1H)-chinolin,
das durch die Strukturformel (I) dargestellt wird (im Folgenden
nur als ein Chinolinonderivat bezeichnet), synthetisiert und darüber hinaus
wurde ein Chinolinonderivat als β-Typ-Kristall
nach dem Verfahren, das im Referenzbeispiel 2 der ungeprüften japanischen
Patentanmeldung, erste Publikation Nr. Hei 11-255649 beschrieben
ist, erhalten.
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Das
oben beschriebene Verfahren wurde zweimal oder mehrmals durchgeführt, um
ein Chinolin vor dem Vermahlen zu erhalten (im Folgenden als ein
Chinolinonderivat (A) und ein Chinolinonderivat (B) bezeichnet).
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Die
Partikelgrößenverteilung
des Chinolinonderivats (A) wurde gemessen und es wurde eine Differential-Scanning-Kalorimetrie
(DCS) durchgeführt.
Das Ergebnis war, dass der durchschnittliche Partikeldurchmesser
25,3 μm
war und dass Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger
9,9% oder mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachten und dass die
Fusionsenthalpie (ΔH)
49,9 J/g oder mehr war.
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In
der gleichen Weise wurde die Messung für das Chinolinonderivat (B)
durchgeführt.
Das Resultat war, dass der durchschnittliche Partikeldurchmesser
33,3 μm
war und dass Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger
0,6% oder mehr der Gesamtheit der Partikel ausmachten, und dass
die Fusionsenthalpie (ΔH)
52,7 J/g oder mehr war.
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Dann
wurden das Chinolinonderivat (A) und Chinolin (B) in einer Strahlmühle vermahlen
(A-0 Strahlmühle:
hergestellt von Seishin Enterprise Co., Ltd.) (Pulverzuführrate:
etwa 0,75 g/min, Luftdruck: 6 bis 7 kg/cm2).
Die vermahlenen Chinolinonderivate, die so erhalten worden waren,
werden als Chinolin (A-1) bzw. Chinolin (B-1) bezeichnet.
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Die
Partikelgrößenverteilung
des resultierenden vermahlenen Produkts des Chinolinonderivats wurde gemessen
und es wurde eine Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC) durchgeführt. Die
Resultate sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
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Analysenbedingungen
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Messung
der Partikelgrößenverteilung:
Die Partikelgrößenverteilung
wurde automatisch mit einem AEROSIZER (hergestellt von Central Scientific
Commerc, Inc.) gemessen. DSC-Verfahren: Unter Verwendung von DSC7
(hergestellt von Perkin Elmer Co.) wurde die Messung bei einer Temperatur
innerhalb eines Bereichs von 25 bis 250°C unter den Bedingungen einer
Heizgeschwindigkeit von 20°C/min
durch ein normales Verfahren durchgeführt.
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Wie
aus den in Tabelle 1 angegebenen Resultaten ersichtlich wird, war
der durchschnittliche Partikeldurchmesser des vermahlenen Produkts
des Chinolinonderivats 10 μm
oder weniger. Es wurde auch bestätigt, dass
Partikel mit einem Partikeldurchmesser von 15 μm oder weniger 100% der Gesamtheit
der Partikel ausmachten. Aus den Resultaten der DSC-Messung wird
deutlich, dass im Vergleich zu dem nicht-vermahlenen Produkt keine
drastische Verringerung bei der Fusionsenthalpie (ΔH) des vermahlenen
Produkts beobachtet wurde.
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Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel
1
-
Was
das Chinolinonderivat (A) (Vergleichsbeispiel 1) und Chinolinonderivat
(A-1) (Beispiel 1) angeht, so wurde die Pulver-Röntgenstrahlen-Diffraktion gemessen.
Die Resultate sind in 1 gezeigt.
-
Darüber hinaus
wurden die Auflösungseigenschaften
dieser Chinolinonderivate durch den Auflösungstest (Blattrührer-Verfahren)
beurteilt. Die Resultate sind in 2 dargestellt.
-
Pulver-Röntgenstrahlen-Diffraktionsverfahren:
Unter Verwendung RINT-ULTIMA (hergestellt von Rigaku Denki Kogyo
Co., Ltd.) wurde die Messung bei einem Diffraktionswinkel innerhalb
eines Bereichs von 5 bis 40° unter
den Bedingungen: Cu-Kα-Strahlen, 40 KV und
30 mA durch das normale Verfahren durchgeführt.
-
Auflösungstestverfahren:
Nach dem zweiten Verfahren (Blattrührer-Verfahren) des Auflösungstestverfahrens
der japanischen Pharmacopöe,
14. Ausgabe, wurde die Messung unter den Bedingungen einer Blattrührer-Geschwindigkeit
von 50 Upm unter Verwendung von 0,5% Natriumlaurylsulfat als Testflüssigkeit
durchgeführt.
-
Die
Pulver-Röntgenstrahlen-Diffraktionsmuster
des nicht-vermahlenen Produkts und des vermahlenen Produkts sind
in 1 dargestellt und
zeigen beide den aufrecht erhaltenen β-Typ-Kristall. Wie in 2 dargestellt ist, stieg
dagegen die Auflösungsgeschwindigkeit
des vermahlenen Produkts im Vergleich zu dem nicht-vermahlenen Produkt
drastisch an.
-
Wie
aus den oben beschriebenen Resultaten hervorgeht, wird das Chinolinonderivat
durch Strahlvermahlen fein vermahlen, während gleichzeitig verhindert
wird, dass es in einen amorphen Zustand übergeht, wodurch die Auflösungsgeschwindigkeit
verbessert wird.
-
Vergleichsbeispiel 2
-
Das
in Vergleichsbeispiel 1 verwendete Chinolinonderivat (A) wurde 30
Minuten in einem Achatmörser vermahlen,
so dass der Partikeldurchmesser auf 10 μm oder weniger reduziert wurde.
Bei dem resultierenden Chinolinonderivat wurde eine DSC-Messung
durchgeführt.
Als Resultat wurde bestätigt,
dass ein Endothermenpeak infolge einer Fusion des β-Typ-Kristalls
verschwand, und das Chinolinonderivat in einem amorphen Zustand
ist.
-
Beispiele 2 bis 6 und
Vergleichsbeispiel 3
-
Was
das wasserlösliche
Polymer zum Beschichten des Chinolinonderivats angeht, so wurden
zum Beispiel Hydroxypropylcellulose (HPC-L: hergestellt von NIPPON
SODA CO., LTD., Viskosität:
6 bis 10 cPs) (Beispiel 2), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC TC-5MW:
hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Beispiel 3), Pullulan
(hergestellt von Hayashibara Shoji, Inc.) (Beispiel 4), Natriumcarboxymethylcellulose (CMC-Na:
her gestellt von GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) (Beispiel 5) und Polyvinylpyrrolidon
(PVP: hergestellt von GOKYO TRADING CO.) (Beispiel 6) verwendet.
-
Entsprechend
der in Tabelle 2 angegebenen Formulierung wurden ein Chinolinonderivat
(A-1, vermahlenes Produkt), Lactose (200M DMV), kristalline Cellulose
(Avicel PH101: hergestellt von Asahi Kasei Corporation) und Hydroxypropylcellulose
mit niedrigem Substitutionsgrad (L-HPC LH-31: hergestellt von Shin-Etsu Chemical
Co., Ltd.) in einem Mörser
vermischt. Jede der verschiedenen wässrigen Lösungen der wasserlöslichen
Polymere, die vorher durch Auflösen
in einer geeigneten Wassermenge hergestellt worden waren, wurde
zu der obigen Zusammensetzung (in einer Menge von 10 Gew.-Teilen,
bezogen auf 100 Gew.-Teile des Chinolinonderivats) gegeben und dann
wurde das Gemisch geknetet, unter Verwendung eines Sieb Nr. 20 klassifiziert
und getrocknet. Die resultierenden Partikel wurden getrocknet und
dann unter Verwendung eines Siebs Nr. 35 klassifiziert, wobei Chinolinonderivatpartikel,
die mit verschiedenen wasserlöslichen
Polymeren beschichtet waren, erhalten wurden.
-
-
Die
Auflösungseigenschaften
der resultierenden Körner
wurden durch den Auflösungstest
(Zellendurchflussverfahren) beurteilt. Nach dem dritten Auflösungstest
(Zellendurchflussverfahren) der japanischen Pharmacopöe, 14. Ausgabe,
wurde die Messung unter Bedingungen einer Strömungsgeschwindigkeit von etwa
7 ml unter Verwendung von 1% Polysilvate 80 als Testflüssigkeit
durchgeführt.
Als Kontrolle wurde die Auflösungsge schwindigkeit
des vermahlenen Produkts des Chinolinderivats mit wasserlöslichem
Polymer überzogen
war (Vergleichsbeispiel 3), ebenfalls gemessen.
-
Die
Resultate des Auflösungstests
für die
vermahlenen Produkte der Chinolinonderivate, die mit verschiedenen
wasserlöslichen
Polymeren beschichtet waren, und des vermahlenen Produkts des Chinolinonderivats,
das nicht mit wasserlöslichem
Polymer überzogen
war, sind in 3 dargestellt.
Wie aus den in 3 gezeigten
Resultaten deutlich wird, weisen die vermahlenen Produkte der Chinolinonderivate,
die mit verschiedenen wasserlöslichen
Polymeren überzogen
sind, im Vergleich zu dem vermahlenen Produkt des Chinolinonderivats,
das nicht mit wasserlöslichem
Polymer überzogen
ist, eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit
auf; demnach ist die Oberflächenbeschichtung
mit dem wasserlöslichen
Polymer zur Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit des vermahlenen
Produkts des Chinolinonderivats wirksam. Wie aus einem Vergleich zwischen
verschiedenen wasserlöslichen
Polymeren ersichtlich wird, ist die Auflösungsgeschwindigkeit deutlich
verbessert, wenn HPC-L und CMC-Na verwendet werden.
-
Beispiele 7 bis 11
-
Nach
der in Tabelle 3 gezeigten Formulierung wurden ein Chinolinonderivat
(A-1, vermahlenes Produkt), Lactose, kristalline Cellulose und L-HPC
in einem Mörser
vermischt. Eine wässrige
Lösung
von HPC-L, die vorher durch Lösen
in einer geeigneten Wassermenge hergestellt worden war, wurde zu
der obigen Zusammensetzung gegeben, so dass die Menge 4 Gew.-Teile
(Beispiel 7), 6 Gew.-Teile (Beispiel 8), 8 Gew.-Teile (Beispiel
9), 10 Gew.-Teile (Beispiel 10) und 12 Gew.-Teile (Beispiel 11),
bezogen auf 100 Gew.-Teile des Chinolinonderivats, betrug. Das Gemisch
wurde geknetet unter Verwendung eines Siebs Nr. 20 klassifiziert
und dann getrocknet. Nach Trocknung und Klassifizierung unter Verwendung
von Sieb Nr. 35 wurden Chinolinonderivat-Körner erhalten. Die resultierenden
Chinolinonderivat-Körner
wurden mit 0,5% Magnesiumstearat vermischt und dann wurden 200 mg
der gemischten Pulver unter einem Druck von 600 kg mittels einer
hydraulischen Presse hydrostatisch komprimiert, wobei ein Stempel
verwendet wurde, der einen Durchmesser von 8 mm und ein Doppel-R
hatte, verwendet wurde, um Tabletten zu erhalten.
-
-
Nach
dem Zerfallstest der japanischen Pharmacopöe, 14. Ausgabe, wurde die Zerfallszeit
der resultierenden Tabletten unter Verwendung von Wasser als Testflüssigkeit
(n = 3) gemessen. Die Resultate des Zerfallstest der resultierenden
Tabletten sind in 4 dargestellt.
Nach dem zweiten Auflösungstest
der japanischen Pharmacopöe,
14. Ausgabe, (Blattrührertest),
wurde der Auflösungstest
unter den Bedingungen einer Blattrührergeschwindigkeit von 50
Upm unter Verwendung von 0,5% Natriumlaurylsulfat als Testflüssigkeit durchgeführt. Die
Resultate des Auflösungstests
der resultierenden Tabletten sind in 5 dargestellt.
-
Wie
aus den in 4 dargestellten
Resultaten hervorgeht, wird ein vergleichsweiser schneller Zerfall (innerhalb
von 30 Minuten) erreicht, wenn die Menge an HPC-L 10% oder weniger
ist. Wie aus den in 5 dargestellten
Resultaten ersichtlich ist, werden vergleichsweise schnelle Auflösungseigenschaften
(Auflösungsverhältnis ist
75% oder mehr in 60 Minuten) erreicht, wenn die Menge an HPC-L 10%
oder weniger ist.
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Beispiele 12 bis 18
-
Nach
der in Tabelle 4 dargestellten Formulierung wurden ein Chinolinonderivat
(A-1, vermahlenes Produkt), Lactose, kristalline Cellulose (Avicel
PH101) und verschiedene Zerfallsmittel in einem Mörser vermischt. Es
wurden sieben Arten an Zerfallsmitteln verwendet: zum Beispiel Hydroxypropylcellulose
mit niedrigem Substitutionsgrad (L-HPC LH-31: hergestellt von Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.) (Beispiel 12), Croscarmellosenatrium (Ac-Di-Sol:
hergestellt von Asahi Kasei Corporation) (Beispiel 13), Carmellose
(NS-300: hergestellt von GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) (Beispiel
14), Carmellose-calcium (ECG-505: hergestellt von GOTOKU CHEMICAL
COMPANY LTD.) (Beispiel 15), teilweise vorgelatinierte Stärke (PCS:
hergestellt von Asahi Kasei Corporation) (Beispiel 16), Natriumcarboxymethylstärke (PRIMOGEL:
hergestellt von MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD) (Beispiel
17) und Crospovidon (COLIDONE CL: hergestellt von BASF Co.) (Beispiel
18); jedes von ihnen wurde mit dem Chinolinonderivat in einer Menge
von 20% vermischt.
-
Eine
wässrige
Lösung
von HPC-L, die vorher durch Auflösen
in einer geeigneten Wassermenge hergestellt worden war, wurde zu
der obigen Zusammensetzung gegeben, so dass die Menge die in Tabelle
4 angegebene wurde. Das Gemisch wurde geknetet, unter Verwendung
eines Siebs Nr. 20 klassifiziert und dann getrocknet. Nach Trocknung
und Klassifizierung unter Verwendung eines Siebs Nr. 35 wurden Körner des
Chinolinonderivats erhalten. Die resultierenden Chinolinonderivat-Körner wurden
mit 0,5% Magnesiumstearat vermischt und dann wurden 200 mg der gemischten
Pulver unter einem Druck von 600 kg durch eine hydraulische Presse
hydrostatisch komprimiert, wobei ein Stempel verwendet wurde, der
einen Durchmesser von 8 mm und ein Doppel-R hatte, um Tabletten
zu erhalten.
-
-
Nach
dem Zerfallstest der japanischen Pharmacopöe, 14. Ausgabe, wurde die Zerfallszeit
der resultierenden Tabletten unter Verwendung von Wasser als Testflüssigkeit
gemessen (n = 3). Die Resultate des Zerfalltests der resultierenden
Tabletten sind in 6 dargestellt.
Bezüglich
der Tabletten, die gute Dispergierfähigkeit beim Zerfallstest zeigten,
wur de der Auflösungstest
durchgeführt.
Nach dem zweiten Auflösungstest (Blattrührerverfahren)
der japanischen Pharmacopöe,
14. Ausgabe, wurde der Auflösungstest
unter den Bedingungen einer Blattrührer-Umdrehungsgeschwindigkeit
von 50 Upm unter Verwendung von 0,5% Natriumlaurylsulfat als Testflüssigkeit
durchgeführt.
Die Resultate des Auflösungstests
der resultierenden Tabletten unter Verwendung von L-HPC, Ac-Di-Sol,
ECG-505, PRIMOGEL
und COLIDONE CL, die ein gutes Dispersionsvermögen aufweisen, sind in 7 gezeigt.
-
Wie
aus den in 6 gezeigten
Resultaten deutlich wird, wird im Fall aller Zerfallsmittel ein
schneller Zerfall (innerhalb von 30 Minuten) erreicht. Im Fall von
PCS und NS-300 war
das Dispersionsvermögen
durch grobe dispergierte Partikel nach dem Zerfall schlecht. Wie
aus den in 7 dargestellten
Resultaten hervorgeht, zeigten die resultierenden Tabletten Eigenschaften
einer schnellen Auflösung
(Auflösungsverhältnis innerhalb
von 60 Minuten ist 75% oder mehr), wenn ein Desintegrator verwendet
wird, und im Fall von Ac-Di-Sol, COLIDONE CL und ECG-505 wird eine
große
Auflösungsgeschwindigkeit
erreicht.
-
Beispiele 19 bis 21
-
Nach
der in Tabelle 5 gezeigten Formulierung wurden ein Chinolinonderivat
(A-1, vermahlenes Produkt), Lactose, kristalline Cellulose und Ac-Di-Sol
in einem Vertikalgranulator (VG-01: hergestellt von POWREX CORPORATION)
vermischt. Was Ac-Di-Sol angeht, so wurden drei Sorten mit Endkonzentrationen
von 10% (Beispiel 19), 15% (Beispiel 20) und 20% (Beispiel 21) hergestellt.
Eine wässrige
Lösung
von HPC-L, die durch vorheriges Auflösen in einer geeigneten Wassermenge
hergestellt worden war, wurde zu der obigen Zusammensetzung gegeben,
so dass die Menge die in Tabelle 5 angegebene Menge wurde. Das Gemisch
wurde geknetet, in einer Geschwindigkeitsmühle (ND-10, hergestellt von
OKADA SEIKO CO., LTD.) gesiebt und dann im Vakuum getrocknet. Nach
Trocknung und Klassifizierung unter Verwendung eines Siebs Nr. 20
wurden Chinolinonderivat-Körner
erhalten. Die resultierenden Chinolinonderivat-Körner wurden mit 0,5% Magnesiumstearat
vermischt und dann wurden 200 mg der gemischten Pulver hydrostatisch
unter einem Druck von 600 kg mit einer Tablettiermaschine mit einem
Stempel (N-20, hergestellt
von OKADA SEIKO CO., LTD.) verpresst, wobei ein Stempel mit einem
Durchmesser von 8 mm und 10R verwendet wurde, um Tabletten zu erhalten.
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Nach
dem Zerfallstest der japanischen Pharmacopöe, 14. Ausgabe, wurde die Zerfallszeit
der resultierenden Tabletten unter Verwendung von Wasser als Testflüssigkeit
gemessen (n = 3). Die Resultate des Zerfallstests der resultierenden
Tabletten sind in Tabelle 6 angegeben. Nach dem zweiten Auflösungstest
(Blattrührerverfahren)
der japanischen Pharmacopöe,
14. Ausgabe, wurde der Auflösungstest
unter den Bedingungen einer Blattrührer-Rotationsgeschwindigkeit
von 50 Upm unter Verwendung von 0,5% Natriumlaurylsulfat als Testflüssigkeit
durchgeführt.
Die Resultate des Auflösungstests
der resultierenden Tabletten sind in 8 gezeigt.
-
-
Wie
aus den in Tabelle 6 gezeigten Resultaten deutlich wird, zeigen
die resultierenden Tabletten einen schnellen Zerfall (innerhalb
von 30 Minuten), wenn die Menge an Ac-Di-Sol in einem Bereich von 10 bis 20% liegt.
Wie aus den in 8 dargestellten
Resultaten klar wird, werden Eigenschaften einer schnellen Auflösung (Auflösungsverhältnis in
60 Minuten ist 75% oder mehr) erreicht, wenn die Menge an Ac-Di-Sol
im Bereich von 10 bis 20% liegt.
-
Beispiel 22 und Vergleichsbeispiele
4 bis 5
-
Kapsel
Nr. 1, die jeweils mit dem Chinolinonderivat (B, nicht-vermahlenes
Produkt) (Vergleichsbeispiel 4), einem Chinolinonderivat (B-1, vermahlenes
Produkt) (Vergleichsbeispiel 5) und HPC-Körnern (Beispie 22) des in Beispiel
2 hergestellten Chinolinonderivats gefüllt war, wurde oral in einer
Dosis von 10 mg/kg des Chinolinonderivats an neun Beagle-Hunde (männlich,
Alter 12 Monate), die für
24 Stunden fasten gelassen worden waren, verabreicht. Nach der oralen
Verabreichung wurden 30 ml destilliertes Wasser oral verabreicht. Nach
oraler Verabreichung wurden 2,5 ml Blut mit der Zeit aus der Vorderbeinvene
entnommen und dann zentrifugiert, wodurch Blutplasma erhalten wurde.
Nach Zusatz der einfachen Menge an Acetonitril zum Blutserum zur
Proteinentfernung wurden die Mengen an Chinolinonderivat und seines
Metaboliten unter Verwendung von HPLC bestimmt.
-
Aus
den quantitativ bestimmten Werten für das Chinolinonderivat und
seinen Metaboliten unmittelbar nach Blutentnahme wurden der Durchschnittswert
für eine
maximale Konzentration im Blut (Cmax) und der Durchschnittswert
der Fläche
unter einer Kurve für
die Konzentration in Blut gegen die Zeit (AUC) bestimmt. Die Resultate
sind in Tabelle 7 angegeben. Wie aus den in Tabelle 7 angegebenen
Resultaten hervorgeht, wurde eine Tendenz zur Verbesserung der Absorptionsfähigkeit
infolge des Vermahlens im vermahlenen Produkt des Chinolinonderivats
beobachtet, da Cmax um das 9-fache erhöht war und AUC um das 8,7-fache
erhöht war,
wenn man mit den Werten für
das nicht-vermahlene Produkt vergleicht. Es wurde festgestellt,
dass der Effekt der Beschichtung der Oberfläche des Chinolinonderivats
mit HPC in den HPC-Körnern
des Chinolinonderivats beobachtet wird, da Cmax im Vergleich zu
dem nicht-vermahlenen Produkt um das 16,5-fache erhöht ist und
AUC um das 13,3-fache erhöht
ist; im Vergleich zu dem vermahlenen Produkt war außerdem Cmax
um das 1,8-fache erhöht
und AUC um das 1,5-fache erhöht.
Wie aus den oben beschriebenen Resultaten ersichtlich wird, verbessern
ein Vermahlen und eine Oberflächenbeschichtung
mit dem wasserlöslichen
Polymer die Absorbierbarkeit im Verdauungstrakt. In Tabelle 7 bedeutet
das Symbol "**", dass das Resultat
des Tests wie folgt ist: p < 0,01.
-
-
Beispiel 23 und Vergleichsbeispiel
6
-
Entsprechend
der in Tabelle 8 angegebenen Formulierung wurden ein Chinolinonderivat
(B, nicht-vermahlenes Produkt) (Vergleichsbeispiel 6) oder ein Chinolinonderivat
(B-1, vermahlenes Produkt) (Beispiel 23), Lactose, kristalline Cellulose
und Ac-Di-Sol in einem Mörser
vermischt. Getrennt davon wurde eine wässrige Lösung von HPC-L, die durch Auflösen in einer
geeigneten Wassermenge hergestellt worden war, zu der obigen Zusammensetzung
gegeben, so dass die Menge die in Tabelle 8 angegebene Menge wurde.
Das Gemisch wurde geknetet, unter Verwendung eines Siebs Nr. 20
klassifiziert und dann getrocknet. Nach dem Trocknen und Klassifizieren
unter Verwendung eines Siebs Nr. 35 wurden die Körner unter Verwendung nicht-vermahlener
und vermahlener Chinolinonderivate erhalten.
-
-
Kapsel
Nr. 1, die jeweils mit Körnern
unter Verwendung des Chinolinonderivats (B, nicht-vermahlenes Produkt)
und Körnern
unter Verwendung des Chinolinonderivats (B-1, vermahlenes Produkt)
gefüllt
war, wurde neun Beagle-Hunden (männlich,
Alter 12 Monate), die für
24 Stunden gefastet hatten, in einer Dosis von 10 mg/kg des Chinolinonderivats
oral verabreicht. Nach oraler Verabreichung wurden 30 ml destilliertes
Wasser oral verabreicht. Nach oraler Verabreichung 2,5 ml Blut aus
der Vorderbeinvene im Lauf der Zeit gesammelt und dieses wurde unter
Erhalt von Blutplasma zentrifugiert. Nach Zusatz der einfachen Menge
an Acetonitril zum Blutserum zur Proteinentfernung wurden die Mengen
an Chinolinonderivat und seines Metaboliten unter Verwendung von
HPLC bestimmt.
-
Aus
den quantitativ bestimmten Werten für das Chinolinonderivat und
seinen Metaboliten unmittelbar nach einer Blutentnahme wurden ein
Durchschnittswert für
die maximale Konzentration im Blut (Cmax) und der Durchschnittswert
für eine
Fläche
unter der Kurve für
die Konzentration im Blut gegen die Zeit (AUC) bestimmt. Die Resultate
sind in der Tabelle 9 angegeben. Wie aus den in Tabelle 9 angegebenen
Resultaten hervorgeht, wurde der die Absorbierbarkeit verbessernde
Effekt in Körnern
unter Verwendung des vermahlenen Produkts des Chinolinonderivats
erkannt, da verglichen mit den Körnern
unter Verwendung des nicht-vermahlenen Produkts Cmax um das 3,9-fache
erhöht
war und AUC um das 4,3-fache erhöht
war. Wie aus den oben beschriebenen Resultaten deutlich wird, ist
die Kontrolle des Partikeldurchmessers der Masse ein wichtiger Faktor
bei der Herstellung des Präparats.
In Tabelle 9 bedeutet das Symbol "**",
dass das Resultat des t-Test wie folgt ist: p < 0,05.
-
-
Beispiele 24 bis 26
-
Nach
der in Tabelle 10 angegebenen Formulierung wurden ein Chinolinonderivat
(B-1, vermahlenes Produkt),
Lactose, kristalline Cellulose (Avicel PH101), Ac-Di-Sol und verschiedene
oberflächenaktive
Mittel in einem Mörser
gemischt. Als oberflächenaktives
Mittel wurden zum Beispiel Dioctylnatriumsulfosuccinat (hergestellt
von Aldrich Co.) (Beispiel 24) und Natriumlaurylsulfat (hergestellt
von KANTO KAGAKU CO., LTD.) (Beispiel 25) verwendet. Eine Zusammensetzung,
die kein oberflächenaktives
Mittel enthält
(Beispiel 26), wurde ebenfalls hergestellt. Eine wässrige Lösung von
HPC (hergestellt von NIPPON SODA CO., LTD., Viskosität: 3 bis
5,9 Cps), die durch Lösen
in einer geeigneten Wassermenge hergestellt worden war, wurde so
zu der obigen Zusammensetzung gegeben, so dass die Menge die in
Tabelle 10 angegebene Menge wurde. Das Gemisch wurde geknetet, getrocknet
und dann unter Erhalt von Körnern
der Chinolinonderivate klassifiziert. Die resultierenden Körner wurden
mit Magnesiumstearat vermischt und dann wurden 200 mg der vermischten
Körner
unter einem Druck von 600 kg mit einer hydraulischen Presse hydrostatisch
komprimiert, wobei ein Stempel mit einem Durchmesser von 8 mm verwendet
wurde, um Tabletten zu erhalten.
-
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Nach
dem zweiten Auflösungstest
(Blattrührerverfahren)
der japanischen Pharmacopöe,
14. Ausgabe, wurden die Auflösungseigenschaften
der resultierenden Tabletten durch den Auflösungstest unter den Bedingungen
einer Blattrührer-Rotationsgeschwindigkeit
von 100 Upm unter Verwendung von 0,2% Natriumlaurylsulfat als Testflüssigkeit
beurteilt. Die Resultate sind in 9 dargestellt.
-
Wie
aus den in 9 dargestellten
Resultaten hervorgeht, wiesen die Tabletten, die mit dem wasserlöslichen
Polymer und dem oberflächenaktiven
Mittel beschichtet waren, im Vergleich zu den Tabletten, die nur mit
dem wasserlöslichen
Polymer beschichtet waren, ein bevorzugteres Auflösungsverhältnis auf;
demnach ist eine Oberflächenbeschichtung
mit dem wasserlöslichen
Polymer und dem oberflächenaktiven
Mittel zur Verbesserung des Auflösungsverhältnisses
des vermahlenen Produkts des Chinolinonderivats wirksam.
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Beispiel 27 und Beispiel
28
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Nach
der in Tabelle 11 angegebene Formulierung wurden ein Chinolinonderivat
(B-1, vermahlenes Produkt), Dioctylnatriumsulfosuccinat, Ac-Di-Sol,
Lactose, kristalline Cellulose und L-Ascorbinsäure in einem Mörser vermischt.
Eine wässrige
Lösung
von HPC, die durch Auflösen
in einer geeigneten Wassermenge hergestellt worden war, wurde zu
der obigen Zusammensetzung gegeben, so dass die Menge die in Tabelle
11 angegebene Menge wurde. Das Gemisch wurde geknetet, getrocknet
und dann unter Erhalt von Chinolinonderivatkörnern klassifiziert. Die resultierenden
Körner
wurden mit Magnesiumstearat vermischt und dann wurden 200 mg der
gemischten Pulver hydrostatisch unter einem Druck von 200 kg mittels
einer hydraulischen Presse komprimiert, wobei ein Stempel mit einem
Durchmesser von 8 mm und 10R verwendet wurde, um Tabletten zu erhalten
(Beispiel 27).
-
Auch
ein Chinolinonderivat (B-1, vermahlenes Produkt), Ac-Di-Sol, Lactose,
kristalline Cellulose und L-Ascorbinsäure wurden in einem Mörser vermischt.
Eine wässrige
Lösung
von HPC-L, die durch Lösen
in einer geeigneten Wassermenge erhalten worden war, wurde zu der
obigen Zusammensetzung gegeben, so dass die Menge die in Tabelle
11 angegebene Menge wurde. Das Gemisch wurde geknetet, getrocknet
und dann klassifiziert, wobei Chinolinonderivatkörner erhalten wurden (Beispiel
28).
-
-
Die
Präparation
in der Dosierungsform von Kapseln oder Tabletten wurde sechs Rhesus-Affen
(männlich,
Körpergewicht
etwa 5 bis 6 kg), die für
eine Woche aklimatisiert worden waren, oral in einer Dosis von 200 mg/Affe
Chinolinonderivat verabreicht. Nach der oralen Verabreichung wurden
50 ml destilliertes Wasser oral verabreicht. Nach oraler Verabreichung
wurden 2,0 ml Blut aus der femoralen Vene gesammelt und dieses wurde
unter Erhalt von Blutplasma zentrifugiert. Nach Zusatz der einfachen
Menge an Acetonitril zum Blutserum, um Protein zu entfernen, wurden
die Mengen an Chinolinonderivat und seines Metaboliten unter Verwendung
von HPLC bestimmt.
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Aus
den quantitativ bestimmten Werten für das Chinolinonderivat und
seinen Metaboliten unmittelbar nach der Blutentnahme wurden der
Durchschnittswert der maximalen Konzentration im Blut (Cmax) und
der Durchschnittswert einer Fläche
unter der Kurve für
die Konzentration im Blut gegen die Zeit (AUC) bestimmt. Die Resultate
sind in Tabelle 12 angegeben. Wie aus den in Tabelle 12 angegebenen
Resultaten ersichtlich ist, wurde ein weiterer die Absorbierbarkeit
verbessernden Effekt bei den Tabletten erkannt, die durch Beschichten
des vermahlenen Produkts des Chinolinonderivats mit dem wasserlöslichen
Polymer und dem oberflächenaktiven
Mittel erhalten worden waren, da verglichen mit den Tabletten, die
mit dem wasserlöslichen
Polymer beschichtet waren, Cmax um das 2,3-fache erhöht war und AUC um das 2,1-fache
erhöht
war. Wie aus den oben beschriebenen Resultaten hervorgeht, werden
die Chinolinonderivatpartikel vorzugsweise mit dem was serlöslichen
Polymer und dem oberflächenaktiven
Mittel beschichtet, um das Absorptionsvermögen zu verbessern. In Tabelle
12 bedeutet das Symbol "**", dass die Resultate
des t-Tests wie
folgt sind: p < 0,05.
-
