DE69823360T2

DE69823360T2 - Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate

Info

Publication number: DE69823360T2
Application number: DE69823360T
Authority: DE
Inventors: Bernard Abramovici; Jean-Claude Gautier; Jean-Claude Gromenil; Jean-Marie Marrier
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2018-06-20
Also published as: ID23872A; EG23762A; FR2764800A1; US20160338989A1; SK184699A3; NO2010009I2; KR100542089B1; NO326758B1; CY2010002I1; CO5011091A1; DE69823360T3; TW548108B; JP4577732B2; EP1007030A1; EP1007030B3; FR10C0031I2; UY25062A1; AR013117A1; HUP0100412A2; RU2191578C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein eine neue pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, die als Wirkstoff ein Benzofuranderivat enthält.
Genauer betrifft die Erfindung eine feste pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, die als Wirkstoff ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung enthält.
Mit dem Begriff "Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Benzofuranverbindung bezeichnet, die aus jenen ausgewählt ist, die in den Patenten US 3,248,401 , US 5,223,510 und EP 338 746 sowie den Patentanmeldungen WO 98/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 und WO 94/29289 beschrieben sind.
Aus der Gesamtheit dieser Verbindungen kann man in bevorzugter Weise 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran oder Dronedaron und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie es in dem US-Patent 5,223,510 beschrieben ist, sowie 2-n-Butyl-3-(3,5-diiod-4-diethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofuran oder Amiodaron und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie sie in dem US-Patent 3,248,401 beschrieben sind, nennen.
In gleicher Weise versteht man unter einer "festen pharmazeutischen Zubereitung" im wesentlichen eine pharmazeutische Zubereitung, die in ihrer Gesamtheit aus bei Raumtemperatur pulverförmigen und verpreßbaren festen Bestandteilen gebildet ist, die den Wirkstoff und die Trägermaterialien umfassen, wobei diese Bestandteile im wesentlichen in Form eines Pulvers vorliegen.
Demzufolge sind pharmazeutische Zubereitungen, die als halbfest bezeichnet sind und die aus Substanzen gebildet sind, die, wenn sie auf mäßige Temperaturen (< 70°C) in Pastenform oder Wachsform vorliegen, nicht Gegenstand der Erfindung.
Die im Rahmen der Erfindung verwendeten antiarrhythmischen Verbindungen, insbesondere Dronedaron und Amiodaron in Form ihrer Hydrochloride sind durch ihre geringe Löslichkeit in wäßrigem Medium gekennzeichnet.
Beispielsweise zeigt die Kurve der Löslichkeit des Hydrochlorids von Dronedaron bei Raumtemperatur in Abhängigkeit von dem pH-Wert eine maximale Löslichkeit bei einem pH-Wert von etwa 3 bis 5 von etwa 1 bis 2 mg/ml, die je doch sehr gering ist bei pH-Werten im Bereich von 6 bis 7, da sie bei einem pH-Wert von 7 nur noch 10 μg/ml beträgt.
Die Löslichkeit des Hydrochlorids von Amiodaron beträgt bei Raumtemperatur 0,3 bis 0,9 mg/ml im pH-Bereich von 3 bis 4 und einigen μg/ml bei einem pH-Wert von 7.
Demzufolge ist es möglich, 400 mg des Hydrochlorids von Dronedaron in 200 ml eines wäßrigen Mediums, welches auf einen pH-Wert von 4 gepuffert ist (0,1 M wäßrige Lösung von NaH₂PO₄) zu lösen.
Andererseits fällt das Hydrochlorid von Dronedaron aus diesem Medium aus, wenn es um den Faktor 1 bis 10 mit einer wäßrigen, auf einen pH-Wert von 7 gepufferten Lösung (wäßrige 0,1 M Na₂HPO₄-Lösung) verdünnt wird (pH-Wert des Endmediums: 6,7).
Diese Löslichkeitsbedingungen, die vergleichbar mit jenen sind, die man im Magen-Darm-Trakt vorfindet, lassen annehmen, daß das Hydrochlorid von Dronedaron im Magen für seine Lösung günstige saure Bedingungen vorfindet, jedoch im Gegensatz dazu beim Eintritt in den Darm ein Medium mit einem pH-Wert von 6 bis 7 antrifft, das heißt, ein Medium, in dem es sich nicht mehr löst, sondern ausfällt.
Dieses Verhalten im Darm-Medium ermöglicht möglicherweise die Erklärung der geringen biologischen Verfügbarkeit des Hydrochlorids von Dronedaron in vivo und die Unterschiede, die man nach der Verabreichung in Gegenwart oder in Abwesenheit von Nahrung beobachtet.
In der Tat ist beobachtet worden, daß die biologische Verfügbarkeit des Hydrochlorids von Dronedaron beim Hund wie beim Menschen erhöht ist nach der Aufnahme von Nahrung, insbesondere von Fetten, was in starkem Maße die Kinetik der Ausfällung dieses Wirkstoffs beeinflussen und die Emulgierung dieses Material begünstigen kann.
Da die Absorption von Nahrung die Sekretion von Gallensalzen hervorruft, die anionische oberflächenaktive Mittel darstellen, könnten diese, so scheint es, in wichtiger Weise die Lösung des Hydrochlorids von Dronedaron beeinflussen.
Die im Hinblick auf diese Effekt durchgeführten Untersuchungen haben jedoch im Gegensatz gezeigt, daß der Wirkstoff in Gegenwart von Gallensalzen, wie Natrium-taurocholat ausfällt.
Für die Bereitstellung einer oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitung von Dronedaron, Amiodaron oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die dazu geeignet ist, die Ausfällung des Wirkstoffs in neutralem Medium zu vermeiden und die Schwankung der Plasmaabsorption dieses Wirkstoffs zu reduzieren, das heißt, für die Bereitstellung einer annehmbaren biologischen Verfügbarkeit in Unabhängigkeit von der Anwesenheit von Nahrungsmitteln besteht daher ein essentielles Interesse.
Es hat sich nunmehr in überraschender Weise gezeigt, daß die Kombination eines nichtionischen hydrophilen oberflächenaktiven Mittels mit Dronedaron und Amiodaron oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen es ermöglicht, die Lösung dieses Wirkstoffs in neutralem Medium beizubehalten und beim Menschen seine Schwankungen der Absorption in dem Blut zu vermindern.
Diese Feststellung ist um so überraschender, als vorläufige, am Hund durchgeführte Untersuchungen nicht dazu geeignet waren zu zeigen, daß ein nichtionisches, hydrophiles oberflächenaktives Mittels dazu in der Lage wäre, in nüchternem Zustand gemessene biologische Verfügbarkeit von Dronedaron-Hydrochlorid zu erhöhen und in gleicher Weise die Schwankungen der Plasmaabsorption dieses Wirkstoffs zu verringern.
Demzufolge betrifft die Erfindung eine feste pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung, die ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als Wirkstoff und ein pharmazeutisch annehmbares, nichtionisches, hydrophiles oberflächenaktives Mittel gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien umfaßt.
Diese pharmazeutische Zubereitung kann in jeglicher festen pharmazeutischen Form vorliegen, die für die Verabreichung auf oralem Wege geeignet ist, wie gegebenenfalls teilbare Tabletten, Granulate, Gelkapseln, Pulver und Einheitssachets.
Demzufolge erstreckt sich ein weiterer Gegenstand der Erfindung auf die oben angesprochene oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung in Form einer Tablette, eines Granulats, einer Gelkapsel oder eines Pulvers.
Das in der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete nichtionische, hydrophile oberflächenaktive Mittel kann ausgewählt werden aus:

Ethylenoxid/Propylenoxid-Copolymere, die nachfolgend als Poloxamer bezeichnet werden, wie Poloxamer 124, das unter der Marke SYNPERIONIC^® PE/L44 erhältlich ist; Poloxamer 188, das unter der Marke PLURONIC^® F68 oder SYNPERONIC^® PE/F68 vertrieben wird; Poloxamer 237, welches unter der Marke PLURONIC^® F87 oder SYNPERIONIC® EP/F87 vertrieben wird; Poloxamer 338, welches unter der Marke SYNPERIONIC^® PE/F108 im Handel vertrieben wird oder Poloxamer 407, welches unter der Marke PLURONIC^® F127, SYNPERIONIC^® PE/F127 oder LUTROL^® F127 vertrieben wird.
– Polyethoxylierte Rizinusöle, wie sie im Handel unter der Marke CREMO PHOR^® RH40 vertrieben werden.
– Ethoxylierte Polysorbate, wie Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60 und Polysorbat 80, die unter den Marken TWEEN^® 20, TWEEN^® 40, TWEEN^® 60 bzw. TWEEN^® 80 erhältlich sind.
– Oder aber auch Hydroxystearate von Polyethylen, wie Hydroxystearat von Polyethylen 660, welches unter der Marke SOLUTOL^® HS15 vertrieben wird.

Als bevorzugtes oberflächenaktives Mittel kann man Poloxamer 407 nennen.
Üblicherweise wird das in Rede stehende nichtionische, hydrophile oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base in die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen eingearbeitet, unabhängig davon ob die pharmazeutische Form eine Einheitsform ist oder nicht und ob sie für ihre Konditionierung angepaßt ist.
Für die Herstellung der festen Zubereitungen in Form von Tabletten oder in Form einer Gelkapsel verwendet man beispielsweise 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% des oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, vorzugsweise 5% bis 15%.
Als nicht einschränkendes Beispiel kann die Menge des Wirkstoffs von 50 bis 500 mg pro Verabreichungseinheit in Form einer Tablette variieren, was das Einarbeiten einer Menge des oberflächenaktiven Mittels zwischen 0,5 und 100 mg mit sich bringt. Diese Mengen des oberflächenaktiven Mittels haben sich als vollständig annehmbar mit pharmazeutischen Formen, wie Tabletten oder Gelkapseln, deren Größen mit einer oralen Verabreichung verträglich sind, erwiesen.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zubereitungen, die beispielsweise in Form einer Tablette oder einer Gelkapsel vorliegen, 200 bis 400 mg des Wirkstoffs, als Form der Base gerechnet, und 5% bis 15%, insbesondere 10 Gew.-% des nichtionischen, hydrophilen oberflächenaktiven Mittels bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, enthalten.
Für die Konditionierung in Form eines Pulvers in Form eines Einheitssachets kann man 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% des nichtionischen, hydrophilen oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, verwenden.
Neben dem in Rede stehenden oberflächenaktiven Mittel enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen in fester Form weitere pharmazeutische Trägermaterialien, die üblicherweise bei der Herstellung von oral zu verabreichenden pharmazeutischen Formen verwendet werden.
Diese Substanzen sind dem Fachmann vollständig bekannt, der sie ohne weiteres in Abhängigkeit von der Art der ausgewählten oral zu gebenden Zubereitung auswählen kann.
In nicht einschränkender Weise kann man als Beispiele Bindemittel erwähnen, die im allgemeinen Cellulosederivate sind, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose oder aber auch die Macrogole, wie Macrogol 6000; Mittel, die das Fließverhalten verbessern, wie kolloidales Siliciumdioxid; Vinylpyrrolidon-Polymere oder -Copolymere, wie Polyvinylpyrrolidon; Verdünnungsmittel, wie Lactose oder Mannitol; Stärken, wie Weizenstärke oder Maisstärke; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Natriumstearylfumarat.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können durch Anwendung bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, welche insbesondere die Granuliermethoden auf trockenem oder feuchtem Wege umfassen, durch Schmelzen oder durch direktes Verpressen zur Bildung von Tabletten.
Beispielsweise kann man Tabletten durch Feuchtgranulation herstellen, indem man in einem Anfangsstadium die Bestandteile einschließlich des Wirkstoffs und das oberflächenaktive Mittel mit Ausnahme eines Gleitmittels vermischt.
Anschließend führt man die Maßnahmen des Benetzens mit gereinigtem Wasser, des Trocknens und des Kalibrierens der erhaltenen Körnchen, die Zugabe eines Gleitmittels und das Verpressen oder das direkte Einführen in Gelkapseln durch.
Gemäß Varianten dieser Methode:

a) vermischt man in einer Anfangsstufe die Gesamtheit der Bestandteile einschließlich des Wirkstoffs mit Ausnahme des oberflächenaktiven Mittels und des Gleitmittels und führt anschließend die Maßnahmen des Benetzens mit einer wäßrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels, der Granulation, der Trocknung, der Kalibrierung, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einführens in Gelkapseln durch, oder
b) man vermischt in einer Anfangsstufe die Gesamtheit der Bestandteile einschließlich des Wirkstoffs und des oberflächenaktiven Mittels mit Ausnahme des Bindemittels und des Gleitmittels und führt anschließend die Maßnahmen des Benetzens mit einer wäßrigen Lösung des Bindemittels, der Granulation, des Trocknens, des Kalibrierens, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einführens in Gelkapseln durch.

Man kann diese Methoden auch modifizieren, indem man ein kontinuierliches Granulierverfahren anwendet, bei dem in der Stufe der Benetzung auf die Technik eines Luftwirbelbetts zurückgegriffen wird.
Andererseits ist es möglich, auch ein Verfahren anzuwenden, bei dem man in einer Anfangsstufe die Gesamtheit der Bestandteile mit Ausnahme des Gleitmittels vermischt, welches man auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 65°C erhitzt. Dann führt man die Maßnahmen der Granulation in der Wärme, des Kalibrierens nach dem Abkühlen, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einführens in Gelkapseln durch.
Bei der Methode der Trockengranulation vermischt man zunächst die Gesamtheit der Bestandteile umfassend den Wirkstoff und das oberflächenaktive Mittel mit Ausnahme des Gleitmittels und man führt dann die Maßnahmen des Siebens, Verdichtens, Kalibrierens, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einfüllens in Gelkapseln durch.
Schließlich kann man ein direktes Verpressen durchführen, indem man die folgenden Maßnahmen durchführt: Vermischen der Bestandteile, nämlich des Wirkstoffs und des oberflächenaktiven Mittels ohne das Gleitmittel, dann Sieben und Vermischen und anschließend Behandlung mit dem Gleitmittel und schließlich Verpressen oder direktes Einfüllen in Gelkapseln.
Die Kennzeichen und Vorteile der erfindungsgemäßen oral zu gebenden Zubereitungen ergeben sich im Lichte der nachfolgenden Beschreibung anhand von besonderen oral zu verabreichenden Zubereitungen, die als Vergleichsbeispiele angegeben werden und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen.
I. Versuch der Lösung bei einem pH-Wert von 6,7
A. Wirkstoff allein
Man bereitet Lösungen von 2 mg/ml des Hydrochlorids von Dronedaron in einem sauren Phosphatpuffermedium (NaH₂PO₄) mit einem pH-Wert von 4,5 während 2 Stunden bei 37°C in Gegenwart oder in Abwesenheit von x% des zu untersuchenden nichtionischen, hydrophilen oberflächenaktiven Mittels, berechnet als Gewicht bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base.
Anschließend verdünnt man diese Lösung um den Faktor 1 : 10 in einem neutralen Phosphatmedium (Na₂HPO₄ + NaH₂PO₄), wobei der pH-Wert der Endlösung 6,7 beträgt.
Nach 2 Stunden bei 37°C filtriert man auf einem Filter der Marke ACRODISC^® (5 μm) und bestimmt die Menge des Wirkstoffs in Lösung UV-spektrometrisch.
In dieser Weise erzielt man die folgenden Ergebnisse:
B. Wirkstoff in Form einer Tablette
Man bereitet Lösungen von 2 mg/ml des Hydrochlorids von Dronedaron (ausgedrückt als Form der Base) in einem sauren Phosphatpuffermedium (NaH₂PO₄) mit einem pH-Wert von 4,5 oder von 2 mg/ml des Hydrochlorids von Amiodaron in einem Puffermedium mit einem pH-Wert von 3,5.
Diese Lösungen erhält man durch Auflösen von Tabletten des Hydrochlorids von Dronedaron oder des Hydrochlorids von Amiodaron, die 10% Poloxamer 407 (SYNPERONIC^® PE/F127) oder den Bestandteil nicht enthalten, das heißt:
Nach einer Lösungsdauer von 2 Stunden bei 37°C verdünnt man die Lösung um den Faktor 1 : 10 mit einem neutralen Phosphatmedium (Na₂HPO₄ + NaH₂PO₄), wobei der pH-Wert der Endlösung 6,7 beträgt.
Dann führt man den Test durch, wie er in dem obigen Abschnitt A. beschrieben ist und erhält die folgenden Ergebnisse:
Diese Ergebnisse zeigen, daß es bei diesen Tabletten möglich ist, durch das Einarbeiten von 10 Gew.-% Poloxamer 407 bezogen auf die Dronedaron-Base oder das Hydrochlorid von Amiodaron den Wirkstoff während 2 Stunden zu 80% bis 100% in Lösung zu halten.
II. Pharmakokinetische Untersuchungen
Es wurden Vergleichsuntersuchungen mit dem Hydrochlorid von Dronedaron an 16 Freiwilligen männlichen Geschlechts durchgeführt, von denen 8 nüchtern und die anderen 8 nicht nüchtern waren.
Diese Untersuchungen wurden ausgehend von erfindungsgemäßen Tabletten durchgeführt: eine mit 10 Gew.-% des oberflächenaktiven Mittels bezogen auf das Gewicht von Dronedaron in Form der Base (die obige Tablette A) und die andere mit 5 Gew.-% des gleichen oberflächenaktiven Mittels (die folgende Tablette C), das heißt:
Zum Vergleich wurden Zubereitungen hergestellt, die kein nichtionisches, hydrophiles oberflächenaktives Mittel enthalten, das heißt:

a) die obige Tablette α
b) Gelkapseln, die mit einer Zubereitung der folgenden Zusammensetzung gefüllt sind:

Jeder der Freiwilligen erhält eine Einheitsdosis des Hydrochlorids von Dronedaron entsprechend 800 mg der Base in Form der obigen Gelkapseln, der Tablette α, der Tablette A oder der Tablette C, wobei jede Einheitsdosis von der folgenden durch eine Zeitdauer von 7 Tagen getrennt ist.
Bei jedem Freiwilligen bestimmt man dann die Plasmaspiegel an Dronedaron 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Verabreichung und ermittelt die maximalen Konzentrationen dieses Wirkstoffs (C max in ng/ml) sowie die Fläche unter den Kurven, die durch die Konzentration des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit definiert ist (AUC in ng/h/ml).
Man wiederholt diese Maßnahmen in einer zweiten Versuchsreihe, die an den beiden gleichen Gruppen von 8 alternierenden Freiwilligen durchgeführt wurden, das heißt 8 Freiwillige, die den Test nüchtern durchführen und umgekehrt.
Die im nüchternen Zustand erhaltenen Ergebnisse sind in der beigefügten 1 dargestellt und jene, die in nicht-nüchternem Zustand ermittelt wurden, sind in der beigefügten 2 wiedergegeben, in denen:

a) die als "Gelkapsel" bezeichnete Kurve die mit der Zubereitung in Form einer Gelkapsel erzielte mittlere Plasmakonzentration wiedergibt,
b) die als "Tablette α" bezeichnete Kurve die mit der Tablette α erzielte mittlere Plasmakonzentration wiedergibt,
c) die als "Tablette A" bezeichnete Kurve die mit der Tablette A, die 10% des oberflächenaktiven Mittels SYNPERIONIC^® PE/F127 enthält, erhaltene mittlere Plasmakonzentration wiedergibt,
d) die als "Tablette C" bezeichnete Kurve die mit der Tablette C, die 5% des oberflächenaktiven Mittels SYNPERIONIC^® PE/F127 enthält, erzielte mittlere Plasmakonzentration wiedergibt.

In diesen Kurven kann man insbesondere:

1) feststellen, daß die Anwesenheit des oberflächenaktiven Mittels die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs in nüchternem Zustand erhöht.
2) die folgenden Vergleichstabellen erstellen, ausgehend von den Ergebnissen der C max und der AUC, die man mit jeder Formulierung bei den nicht nüchternen Freiwilligen erzielt hat, im Vergleich zu den entsprechenden Ergebnissen bei den nüchternen Freiwilligen, die als 1 ...isiert werden:

TABELLE I
TABELLE II
Diese Tabellen zeigen, daß das oberflächenaktive Mittel zu einer Verminderung der Schwankungen der maximalen Plasmakonzentrationen des Wirk stoffs, die man bei den nicht nüchternen Freiwilligen im Vergleich zu den nüchternen Freiwilligen erzielt, um einen Faktor von 2 bis 5 führt (Tabelle I).
In gleicher Weise kann man schließen, daß man die erheblichen Schwankungen der biologischen Verfügbarkeit, die man mit den Zubereitungen ohne oberflächenaktives Mittel mißt, um einen Faktor von 1,5 bis 5 verringern kann (Tabelle II).
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
BEISPIEL 1
Tablette enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
Man bereitet aus den folgenden Bestandteilen Tabletten des Hydrochlorids von Dronedaron der folgenden Zusammensetzung:
Hierbei wendet man das folgende Verfahren an:
Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 35,9 g Methylhydroxypropylcellulose, 79,1 g Lactose-Monohydrat, 77,4 g Maisstärke und 82,9 g Polyvinylpyrrolidon nach dem Sieben.
Man befeuchtet die Mischung mit 68 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC^® PE/F127) in Lösung in 408 g gereinigtes Wasser an und granuliert. Man trocknet die feuchte Masse bei einer Temperatur im Bereich von 50°C und kalibriert auf einem Sieb mit einer Maschenöffnung von 1,250 mm. Die in dieser Weise kalibrierten Körner vermischt man mit 27,6 g Polyvinylpyrrolidon, 4,4 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid und 5,5 g Magnesiumstearat und verpreßt die Endmischung in einer Menge von 650 mg pro Einheit.
BEISPIEL 2
Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
Man bereitet Tabletten des Hydrochlorids von Dronedaron einer identischen Formulierung wie der von Beispiel 1 durch Anwendung des nachfolgenden Verfahrens:
Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 35,9 g Methylhydroxypropylcellulose, 79,1 g Lactose-Monohydrat, 77,4 g Maisstärke, 82,9 g Polyvinylpyrrolidon und 68 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC^® PE/F127) nach dem Sieben. Anschließend befeuchtet man die Mischung mit gereinigtem Wasser und setzt das Verfahren dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, fort unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 650 mg pro Einheit.
BEISPIEL 3
Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
Man bereitet Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron einer Formulierung, die identisch der in Beispiel 1 ist, durch Anwendung des folgenden Verfahrens:
Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 79,1 g Lactose-Monohydrat, 77,4 g Maisstärke, 82,9 g Polyvinylpyrrolidon und 68 g Poloxamer 407 (SNYPERONIC^® PE/F127) nach dem Sieben. Man befeuchtet diese Mischung mit 35,9 g Methylhydroxypropylcellulose in Lösung in 408 g gereinigtem Wasser und granuliert. Man trocknet die feuchte Masse bei einer Temperatur im Bereich von 50°C und kalibriert auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,250 mm. Die in dieser Weise erhaltenen Körner vermischt man mit 27,6 g Polyvinylpyrrolidon, 4,4 g wasserfreiem kolloidalem Siliciumdioxid und 5,5 g Magnesiumstearat und verpreßt die Endmischung zu Einheiten mit einem Gewicht von 650 mg.
BEISPIEL 4
Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
Man bereitet Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron der folgenden Zusammensetzung:
unter Anwendung des folgenden Verfahrens:
Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 110,5 g mikrokristalline Cellulose, 2,2 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 72,5 g wasserfreie Lactose, 22,1 g Polyvinylpyrrolidon, 68 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC^® PE/F127) und 97,8 g Macrogol 6000. Unter langsamem Rühren erhitzt man die Temperatur der Mischung in einem thermostatisierten Behälter auf 65°C. Man granuliert diese Mischung unter schnellem Rühren, kühlt bis auf Raumtemperatur ab und kalibriert dann. Die kalibrierte Körner vermischt man mit 2,2 g wasserfreiem kolloidalem Siliciumdioxid und 5,5 g Magnesiumstearat und verpreßt die Endmischung zur Bildung von einheiten mit einem Gewicht von 650 mg.
Dieses Granulierverfahren kann auch in einer Vorrichtung mit einem Luftwirbelbett durchgefürht werden.
BEISPIEL 5
Tablette enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
Man bereitet Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron einer Formulierung, die identisch der von Beispiel 4 ist, durch Anwendung des folgenden Verfahrens:
Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 110,5 g mikrokristalline Cellulose, 2,2 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 72,5 g wasserfreie Lactose, 22,1 g Polyvinylpyrrolidon, 68 g geschmolzenes Poloxamer 407 (SYNPERONIC^® PE/F127) und 97,8 g geschmolzenes Macrogol 6000.
Man verfährt anschließend in gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 650 mg pro Einheit.
BEISPIEL 6
Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
Man bereitet Tabletten enthaltend das Hdrochlorid von Dronedaron einer Formulierung, die identisch der von Beispiel 4 ist, wobei man jedoch Macrogol 6000 durch eine äquivalente Menge Poloxamer 407 ersetzt, und zwar unter Anwendung des folgenden Verfahrens:
Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 110,5 g mikrokristalline Cellulose, 2,2 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 72,5 g wasserfreie Lactose, 22,1 g Polyvinylpyrrolidon und 166,7 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC^® PE/F127) nach dem Kalibrieren.
Anschließend verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 650 mg pro Einheit.
BEISPIELE 7 und 8
Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren bereitet man Ta bletten der folgenden Zusammensetzung:

Claims

Feste pharmazeutische Zubereitung umfassend ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung, welche an die Verabreichung auf oralem Wege angepaßt ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als Wirkstoff und ein hydrophiles, nichtionisches, pharmazeutisch annehmbares oberflächenaktives Mittel in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien umfaßt.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung Dronedaron oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung Amiodaron oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz das Hydrochlorid ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus Poloxameren, polyethoxylierten Rizinusölen, ethoxylierten Polysorbaten und Polyethylen-hydroxystearaten.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80 und den Produkten CREMOPHOR^® RH40 oder SOLUTOL^® HS15.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel Poloxamer 407 ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische Mittel in einer Menge von 1% bis 50%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs in Form der Base, vorhanden ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 in Form einer Tablette oder einer Gelkapsel, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 1% bis 20%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs in Form der Base, vorhanden ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 in Form von Tabletten oder Gelkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 5% bis 15%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs in Form der Base, vorhanden ist.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Verabreichungseinheit enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 in Form von Tabletten oder Gelkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie 200 bis 400 mg des Wirkstoffs pro Verabreichungseinheit enthält.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Form von Tabletten oder Gelkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Verabreichungseinheit 200 bis 400 mg des Wirkstoffs, berechnet in Form der Base, und 10 Gew.-% des hydrophilen, nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, enthält.