DE69823360T2 - Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate - Google Patents
Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate Download PDFInfo
- Publication number
- DE69823360T2 DE69823360T2 DE69823360T DE69823360T DE69823360T2 DE 69823360 T2 DE69823360 T2 DE 69823360T2 DE 69823360 T DE69823360 T DE 69823360T DE 69823360 T DE69823360 T DE 69823360T DE 69823360 T2 DE69823360 T2 DE 69823360T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- active ingredient
- poloxamer
- hydrophilic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein eine neue pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, die als Wirkstoff ein Benzofuranderivat enthält.
- Genauer betrifft die Erfindung eine feste pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, die als Wirkstoff ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung enthält.
- Mit dem Begriff "Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Benzofuranverbindung bezeichnet, die aus jenen ausgewählt ist, die in den Patenten
US 3,248,401 ,US 5,223,510 undEP 338 746 - Aus der Gesamtheit dieser Verbindungen kann man in bevorzugter Weise 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran oder Dronedaron und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie es in dem US-Patent 5,223,510 beschrieben ist, sowie 2-n-Butyl-3-(3,5-diiod-4-diethylaminoethoxy-benzoyl)-benzofuran oder Amiodaron und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie sie in dem US-Patent 3,248,401 beschrieben sind, nennen.
- In gleicher Weise versteht man unter einer "festen pharmazeutischen Zubereitung" im wesentlichen eine pharmazeutische Zubereitung, die in ihrer Gesamtheit aus bei Raumtemperatur pulverförmigen und verpreßbaren festen Bestandteilen gebildet ist, die den Wirkstoff und die Trägermaterialien umfassen, wobei diese Bestandteile im wesentlichen in Form eines Pulvers vorliegen.
- Demzufolge sind pharmazeutische Zubereitungen, die als halbfest bezeichnet sind und die aus Substanzen gebildet sind, die, wenn sie auf mäßige Temperaturen (< 70°C) in Pastenform oder Wachsform vorliegen, nicht Gegenstand der Erfindung.
- Die im Rahmen der Erfindung verwendeten antiarrhythmischen Verbindungen, insbesondere Dronedaron und Amiodaron in Form ihrer Hydrochloride sind durch ihre geringe Löslichkeit in wäßrigem Medium gekennzeichnet.
- Beispielsweise zeigt die Kurve der Löslichkeit des Hydrochlorids von Dronedaron bei Raumtemperatur in Abhängigkeit von dem pH-Wert eine maximale Löslichkeit bei einem pH-Wert von etwa 3 bis 5 von etwa 1 bis 2 mg/ml, die je doch sehr gering ist bei pH-Werten im Bereich von 6 bis 7, da sie bei einem pH-Wert von 7 nur noch 10 μg/ml beträgt.
- Die Löslichkeit des Hydrochlorids von Amiodaron beträgt bei Raumtemperatur 0,3 bis 0,9 mg/ml im pH-Bereich von 3 bis 4 und einigen μg/ml bei einem pH-Wert von 7.
- Demzufolge ist es möglich, 400 mg des Hydrochlorids von Dronedaron in 200 ml eines wäßrigen Mediums, welches auf einen pH-Wert von 4 gepuffert ist (0,1 M wäßrige Lösung von NaH2PO4) zu lösen.
- Andererseits fällt das Hydrochlorid von Dronedaron aus diesem Medium aus, wenn es um den Faktor 1 bis 10 mit einer wäßrigen, auf einen pH-Wert von 7 gepufferten Lösung (wäßrige 0,1 M Na2HPO4-Lösung) verdünnt wird (pH-Wert des Endmediums: 6,7).
- Diese Löslichkeitsbedingungen, die vergleichbar mit jenen sind, die man im Magen-Darm-Trakt vorfindet, lassen annehmen, daß das Hydrochlorid von Dronedaron im Magen für seine Lösung günstige saure Bedingungen vorfindet, jedoch im Gegensatz dazu beim Eintritt in den Darm ein Medium mit einem pH-Wert von 6 bis 7 antrifft, das heißt, ein Medium, in dem es sich nicht mehr löst, sondern ausfällt.
- Dieses Verhalten im Darm-Medium ermöglicht möglicherweise die Erklärung der geringen biologischen Verfügbarkeit des Hydrochlorids von Dronedaron in vivo und die Unterschiede, die man nach der Verabreichung in Gegenwart oder in Abwesenheit von Nahrung beobachtet.
- In der Tat ist beobachtet worden, daß die biologische Verfügbarkeit des Hydrochlorids von Dronedaron beim Hund wie beim Menschen erhöht ist nach der Aufnahme von Nahrung, insbesondere von Fetten, was in starkem Maße die Kinetik der Ausfällung dieses Wirkstoffs beeinflussen und die Emulgierung dieses Material begünstigen kann.
- Da die Absorption von Nahrung die Sekretion von Gallensalzen hervorruft, die anionische oberflächenaktive Mittel darstellen, könnten diese, so scheint es, in wichtiger Weise die Lösung des Hydrochlorids von Dronedaron beeinflussen.
- Die im Hinblick auf diese Effekt durchgeführten Untersuchungen haben jedoch im Gegensatz gezeigt, daß der Wirkstoff in Gegenwart von Gallensalzen, wie Natrium-taurocholat ausfällt.
- Für die Bereitstellung einer oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitung von Dronedaron, Amiodaron oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die dazu geeignet ist, die Ausfällung des Wirkstoffs in neutralem Medium zu vermeiden und die Schwankung der Plasmaabsorption dieses Wirkstoffs zu reduzieren, das heißt, für die Bereitstellung einer annehmbaren biologischen Verfügbarkeit in Unabhängigkeit von der Anwesenheit von Nahrungsmitteln besteht daher ein essentielles Interesse.
- Es hat sich nunmehr in überraschender Weise gezeigt, daß die Kombination eines nichtionischen hydrophilen oberflächenaktiven Mittels mit Dronedaron und Amiodaron oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen es ermöglicht, die Lösung dieses Wirkstoffs in neutralem Medium beizubehalten und beim Menschen seine Schwankungen der Absorption in dem Blut zu vermindern.
- Diese Feststellung ist um so überraschender, als vorläufige, am Hund durchgeführte Untersuchungen nicht dazu geeignet waren zu zeigen, daß ein nichtionisches, hydrophiles oberflächenaktives Mittels dazu in der Lage wäre, in nüchternem Zustand gemessene biologische Verfügbarkeit von Dronedaron-Hydrochlorid zu erhöhen und in gleicher Weise die Schwankungen der Plasmaabsorption dieses Wirkstoffs zu verringern.
- Demzufolge betrifft die Erfindung eine feste pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung, die ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als Wirkstoff und ein pharmazeutisch annehmbares, nichtionisches, hydrophiles oberflächenaktives Mittel gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien umfaßt.
- Diese pharmazeutische Zubereitung kann in jeglicher festen pharmazeutischen Form vorliegen, die für die Verabreichung auf oralem Wege geeignet ist, wie gegebenenfalls teilbare Tabletten, Granulate, Gelkapseln, Pulver und Einheitssachets.
- Demzufolge erstreckt sich ein weiterer Gegenstand der Erfindung auf die oben angesprochene oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung in Form einer Tablette, eines Granulats, einer Gelkapsel oder eines Pulvers.
- Das in der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete nichtionische, hydrophile oberflächenaktive Mittel kann ausgewählt werden aus:
- Ethylenoxid/Propylenoxid-Copolymere, die nachfolgend als Poloxamer bezeichnet werden, wie Poloxamer 124, das unter der Marke SYNPERIONIC® PE/L44 erhältlich ist; Poloxamer 188, das unter der Marke PLURONIC® F68 oder SYNPERONIC® PE/F68 vertrieben wird; Poloxamer 237, welches unter der Marke PLURONIC® F87 oder SYNPERIONIC® EP/F87 vertrieben wird; Poloxamer 338, welches unter der Marke SYNPERIONIC® PE/F108 im Handel vertrieben wird oder Poloxamer 407, welches unter der Marke PLURONIC® F127, SYNPERIONIC® PE/F127 oder LUTROL® F127 vertrieben wird.
- – Polyethoxylierte Rizinusöle, wie sie im Handel unter der Marke CREMO PHOR® RH40 vertrieben werden.
- – Ethoxylierte Polysorbate, wie Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60 und Polysorbat 80, die unter den Marken TWEEN® 20, TWEEN® 40, TWEEN® 60 bzw. TWEEN® 80 erhältlich sind.
- – Oder aber auch Hydroxystearate von Polyethylen, wie Hydroxystearat von Polyethylen 660, welches unter der Marke SOLUTOL® HS15 vertrieben wird.
- Als bevorzugtes oberflächenaktives Mittel kann man Poloxamer 407 nennen.
- Üblicherweise wird das in Rede stehende nichtionische, hydrophile oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base in die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen eingearbeitet, unabhängig davon ob die pharmazeutische Form eine Einheitsform ist oder nicht und ob sie für ihre Konditionierung angepaßt ist.
- Für die Herstellung der festen Zubereitungen in Form von Tabletten oder in Form einer Gelkapsel verwendet man beispielsweise 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% des oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, vorzugsweise 5% bis 15%.
- Als nicht einschränkendes Beispiel kann die Menge des Wirkstoffs von 50 bis 500 mg pro Verabreichungseinheit in Form einer Tablette variieren, was das Einarbeiten einer Menge des oberflächenaktiven Mittels zwischen 0,5 und 100 mg mit sich bringt. Diese Mengen des oberflächenaktiven Mittels haben sich als vollständig annehmbar mit pharmazeutischen Formen, wie Tabletten oder Gelkapseln, deren Größen mit einer oralen Verabreichung verträglich sind, erwiesen.
- Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zubereitungen, die beispielsweise in Form einer Tablette oder einer Gelkapsel vorliegen, 200 bis 400 mg des Wirkstoffs, als Form der Base gerechnet, und 5% bis 15%, insbesondere 10 Gew.-% des nichtionischen, hydrophilen oberflächenaktiven Mittels bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, enthalten.
- Für die Konditionierung in Form eines Pulvers in Form eines Einheitssachets kann man 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% des nichtionischen, hydrophilen oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, verwenden.
- Neben dem in Rede stehenden oberflächenaktiven Mittel enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen in fester Form weitere pharmazeutische Trägermaterialien, die üblicherweise bei der Herstellung von oral zu verabreichenden pharmazeutischen Formen verwendet werden.
- Diese Substanzen sind dem Fachmann vollständig bekannt, der sie ohne weiteres in Abhängigkeit von der Art der ausgewählten oral zu gebenden Zubereitung auswählen kann.
- In nicht einschränkender Weise kann man als Beispiele Bindemittel erwähnen, die im allgemeinen Cellulosederivate sind, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose oder aber auch die Macrogole, wie Macrogol 6000; Mittel, die das Fließverhalten verbessern, wie kolloidales Siliciumdioxid; Vinylpyrrolidon-Polymere oder -Copolymere, wie Polyvinylpyrrolidon; Verdünnungsmittel, wie Lactose oder Mannitol; Stärken, wie Weizenstärke oder Maisstärke; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Natriumstearylfumarat.
- Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können durch Anwendung bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, welche insbesondere die Granuliermethoden auf trockenem oder feuchtem Wege umfassen, durch Schmelzen oder durch direktes Verpressen zur Bildung von Tabletten.
- Beispielsweise kann man Tabletten durch Feuchtgranulation herstellen, indem man in einem Anfangsstadium die Bestandteile einschließlich des Wirkstoffs und das oberflächenaktive Mittel mit Ausnahme eines Gleitmittels vermischt.
- Anschließend führt man die Maßnahmen des Benetzens mit gereinigtem Wasser, des Trocknens und des Kalibrierens der erhaltenen Körnchen, die Zugabe eines Gleitmittels und das Verpressen oder das direkte Einführen in Gelkapseln durch.
- Gemäß Varianten dieser Methode:
- a) vermischt man in einer Anfangsstufe die Gesamtheit der Bestandteile einschließlich des Wirkstoffs mit Ausnahme des oberflächenaktiven Mittels und des Gleitmittels und führt anschließend die Maßnahmen des Benetzens mit einer wäßrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels, der Granulation, der Trocknung, der Kalibrierung, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einführens in Gelkapseln durch, oder
- b) man vermischt in einer Anfangsstufe die Gesamtheit der Bestandteile einschließlich des Wirkstoffs und des oberflächenaktiven Mittels mit Ausnahme des Bindemittels und des Gleitmittels und führt anschließend die Maßnahmen des Benetzens mit einer wäßrigen Lösung des Bindemittels, der Granulation, des Trocknens, des Kalibrierens, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einführens in Gelkapseln durch.
- Man kann diese Methoden auch modifizieren, indem man ein kontinuierliches Granulierverfahren anwendet, bei dem in der Stufe der Benetzung auf die Technik eines Luftwirbelbetts zurückgegriffen wird.
- Andererseits ist es möglich, auch ein Verfahren anzuwenden, bei dem man in einer Anfangsstufe die Gesamtheit der Bestandteile mit Ausnahme des Gleitmittels vermischt, welches man auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 65°C erhitzt. Dann führt man die Maßnahmen der Granulation in der Wärme, des Kalibrierens nach dem Abkühlen, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einführens in Gelkapseln durch.
- Bei der Methode der Trockengranulation vermischt man zunächst die Gesamtheit der Bestandteile umfassend den Wirkstoff und das oberflächenaktive Mittel mit Ausnahme des Gleitmittels und man führt dann die Maßnahmen des Siebens, Verdichtens, Kalibrierens, der Behandlung mit dem Gleitmittel und des Verpressens oder des direkten Einfüllens in Gelkapseln durch.
- Schließlich kann man ein direktes Verpressen durchführen, indem man die folgenden Maßnahmen durchführt: Vermischen der Bestandteile, nämlich des Wirkstoffs und des oberflächenaktiven Mittels ohne das Gleitmittel, dann Sieben und Vermischen und anschließend Behandlung mit dem Gleitmittel und schließlich Verpressen oder direktes Einfüllen in Gelkapseln.
- Die Kennzeichen und Vorteile der erfindungsgemäßen oral zu gebenden Zubereitungen ergeben sich im Lichte der nachfolgenden Beschreibung anhand von besonderen oral zu verabreichenden Zubereitungen, die als Vergleichsbeispiele angegeben werden und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen.
- I. Versuch der Lösung bei einem pH-Wert von 6,7
- A. Wirkstoff allein
- Man bereitet Lösungen von 2 mg/ml des Hydrochlorids von Dronedaron in einem sauren Phosphatpuffermedium (NaH2PO4) mit einem pH-Wert von 4,5 während 2 Stunden bei 37°C in Gegenwart oder in Abwesenheit von x% des zu untersuchenden nichtionischen, hydrophilen oberflächenaktiven Mittels, berechnet als Gewicht bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base.
- Anschließend verdünnt man diese Lösung um den Faktor 1 : 10 in einem neutralen Phosphatmedium (Na2HPO4 + NaH2PO4), wobei der pH-Wert der Endlösung 6,7 beträgt.
- Nach 2 Stunden bei 37°C filtriert man auf einem Filter der Marke ACRODISC® (5 μm) und bestimmt die Menge des Wirkstoffs in Lösung UV-spektrometrisch.
- In dieser Weise erzielt man die folgenden Ergebnisse:
- B. Wirkstoff in Form einer Tablette
- Man bereitet Lösungen von 2 mg/ml des Hydrochlorids von Dronedaron (ausgedrückt als Form der Base) in einem sauren Phosphatpuffermedium (NaH2PO4) mit einem pH-Wert von 4,5 oder von 2 mg/ml des Hydrochlorids von Amiodaron in einem Puffermedium mit einem pH-Wert von 3,5.
- Diese Lösungen erhält man durch Auflösen von Tabletten des Hydrochlorids von Dronedaron oder des Hydrochlorids von Amiodaron, die 10% Poloxamer 407 (SYNPERONIC® PE/F127) oder den Bestandteil nicht enthalten, das heißt:
- Nach einer Lösungsdauer von 2 Stunden bei 37°C verdünnt man die Lösung um den Faktor 1 : 10 mit einem neutralen Phosphatmedium (Na2HPO4 + NaH2PO4), wobei der pH-Wert der Endlösung 6,7 beträgt.
- Dann führt man den Test durch, wie er in dem obigen Abschnitt A. beschrieben ist und erhält die folgenden Ergebnisse:
- Diese Ergebnisse zeigen, daß es bei diesen Tabletten möglich ist, durch das Einarbeiten von 10 Gew.-% Poloxamer 407 bezogen auf die Dronedaron-Base oder das Hydrochlorid von Amiodaron den Wirkstoff während 2 Stunden zu 80% bis 100% in Lösung zu halten.
- II. Pharmakokinetische Untersuchungen
- Es wurden Vergleichsuntersuchungen mit dem Hydrochlorid von Dronedaron an 16 Freiwilligen männlichen Geschlechts durchgeführt, von denen 8 nüchtern und die anderen 8 nicht nüchtern waren.
- Diese Untersuchungen wurden ausgehend von erfindungsgemäßen Tabletten durchgeführt: eine mit 10 Gew.-% des oberflächenaktiven Mittels bezogen auf das Gewicht von Dronedaron in Form der Base (die obige Tablette A) und die andere mit 5 Gew.-% des gleichen oberflächenaktiven Mittels (die folgende Tablette C), das heißt:
- Zum Vergleich wurden Zubereitungen hergestellt, die kein nichtionisches, hydrophiles oberflächenaktives Mittel enthalten, das heißt:
- a) die obige Tablette α
- b) Gelkapseln, die mit einer Zubereitung der folgenden Zusammensetzung gefüllt sind:
- Jeder der Freiwilligen erhält eine Einheitsdosis des Hydrochlorids von Dronedaron entsprechend 800 mg der Base in Form der obigen Gelkapseln, der Tablette α, der Tablette A oder der Tablette C, wobei jede Einheitsdosis von der folgenden durch eine Zeitdauer von 7 Tagen getrennt ist.
- Bei jedem Freiwilligen bestimmt man dann die Plasmaspiegel an Dronedaron 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Verabreichung und ermittelt die maximalen Konzentrationen dieses Wirkstoffs (C max in ng/ml) sowie die Fläche unter den Kurven, die durch die Konzentration des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit definiert ist (AUC in ng/h/ml).
- Man wiederholt diese Maßnahmen in einer zweiten Versuchsreihe, die an den beiden gleichen Gruppen von 8 alternierenden Freiwilligen durchgeführt wurden, das heißt 8 Freiwillige, die den Test nüchtern durchführen und umgekehrt.
- Die im nüchternen Zustand erhaltenen Ergebnisse sind in der beigefügten
1 dargestellt und jene, die in nicht-nüchternem Zustand ermittelt wurden, sind in der beigefügten2 wiedergegeben, in denen: - a) die als "Gelkapsel" bezeichnete Kurve die mit der Zubereitung in Form einer Gelkapsel erzielte mittlere Plasmakonzentration wiedergibt,
- b) die als "Tablette α" bezeichnete Kurve die mit der Tablette α erzielte mittlere Plasmakonzentration wiedergibt,
- c) die als "Tablette A" bezeichnete Kurve die mit der Tablette A, die 10% des oberflächenaktiven Mittels SYNPERIONIC® PE/F127 enthält, erhaltene mittlere Plasmakonzentration wiedergibt,
- d) die als "Tablette C" bezeichnete Kurve die mit der Tablette C, die 5% des oberflächenaktiven Mittels SYNPERIONIC® PE/F127 enthält, erzielte mittlere Plasmakonzentration wiedergibt.
- In diesen Kurven kann man insbesondere:
- 1) feststellen, daß die Anwesenheit des oberflächenaktiven Mittels die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs in nüchternem Zustand erhöht.
- 2) die folgenden Vergleichstabellen erstellen, ausgehend von den Ergebnissen der C max und der AUC, die man mit jeder Formulierung bei den nicht nüchternen Freiwilligen erzielt hat, im Vergleich zu den entsprechenden Ergebnissen bei den nüchternen Freiwilligen, die als 1 ...isiert werden:
- Diese Tabellen zeigen, daß das oberflächenaktive Mittel zu einer Verminderung der Schwankungen der maximalen Plasmakonzentrationen des Wirk stoffs, die man bei den nicht nüchternen Freiwilligen im Vergleich zu den nüchternen Freiwilligen erzielt, um einen Faktor von 2 bis 5 führt (Tabelle I).
- In gleicher Weise kann man schließen, daß man die erheblichen Schwankungen der biologischen Verfügbarkeit, die man mit den Zubereitungen ohne oberflächenaktives Mittel mißt, um einen Faktor von 1,5 bis 5 verringern kann (Tabelle II).
- Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
- BEISPIEL 1
- Tablette enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
- Man bereitet aus den folgenden Bestandteilen Tabletten des Hydrochlorids von Dronedaron der folgenden Zusammensetzung:
- Hierbei wendet man das folgende Verfahren an:
- Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 35,9 g Methylhydroxypropylcellulose, 79,1 g Lactose-Monohydrat, 77,4 g Maisstärke und 82,9 g Polyvinylpyrrolidon nach dem Sieben.
- Man befeuchtet die Mischung mit 68 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC® PE/F127) in Lösung in 408 g gereinigtes Wasser an und granuliert. Man trocknet die feuchte Masse bei einer Temperatur im Bereich von 50°C und kalibriert auf einem Sieb mit einer Maschenöffnung von 1,250 mm. Die in dieser Weise kalibrierten Körner vermischt man mit 27,6 g Polyvinylpyrrolidon, 4,4 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid und 5,5 g Magnesiumstearat und verpreßt die Endmischung in einer Menge von 650 mg pro Einheit.
- BEISPIEL 2
- Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
- Man bereitet Tabletten des Hydrochlorids von Dronedaron einer identischen Formulierung wie der von Beispiel 1 durch Anwendung des nachfolgenden Verfahrens:
- Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 35,9 g Methylhydroxypropylcellulose, 79,1 g Lactose-Monohydrat, 77,4 g Maisstärke, 82,9 g Polyvinylpyrrolidon und 68 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC® PE/F127) nach dem Sieben. Anschließend befeuchtet man die Mischung mit gereinigtem Wasser und setzt das Verfahren dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, fort unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 650 mg pro Einheit.
- BEISPIEL 3
- Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
- Man bereitet Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron einer Formulierung, die identisch der in Beispiel 1 ist, durch Anwendung des folgenden Verfahrens:
- Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 79,1 g Lactose-Monohydrat, 77,4 g Maisstärke, 82,9 g Polyvinylpyrrolidon und 68 g Poloxamer 407 (SNYPERONIC® PE/F127) nach dem Sieben. Man befeuchtet diese Mischung mit 35,9 g Methylhydroxypropylcellulose in Lösung in 408 g gereinigtem Wasser und granuliert. Man trocknet die feuchte Masse bei einer Temperatur im Bereich von 50°C und kalibriert auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,250 mm. Die in dieser Weise erhaltenen Körner vermischt man mit 27,6 g Polyvinylpyrrolidon, 4,4 g wasserfreiem kolloidalem Siliciumdioxid und 5,5 g Magnesiumstearat und verpreßt die Endmischung zu Einheiten mit einem Gewicht von 650 mg.
- BEISPIEL 4
- Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
-
- Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 110,5 g mikrokristalline Cellulose, 2,2 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 72,5 g wasserfreie Lactose, 22,1 g Polyvinylpyrrolidon, 68 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC® PE/F127) und 97,8 g Macrogol 6000. Unter langsamem Rühren erhitzt man die Temperatur der Mischung in einem thermostatisierten Behälter auf 65°C. Man granuliert diese Mischung unter schnellem Rühren, kühlt bis auf Raumtemperatur ab und kalibriert dann. Die kalibrierte Körner vermischt man mit 2,2 g wasserfreiem kolloidalem Siliciumdioxid und 5,5 g Magnesiumstearat und verpreßt die Endmischung zur Bildung von einheiten mit einem Gewicht von 650 mg.
- Dieses Granulierverfahren kann auch in einer Vorrichtung mit einem Luftwirbelbett durchgefürht werden.
- BEISPIEL 5
- Tablette enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
- Man bereitet Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron einer Formulierung, die identisch der von Beispiel 4 ist, durch Anwendung des folgenden Verfahrens:
- Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 110,5 g mikrokristalline Cellulose, 2,2 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 72,5 g wasserfreie Lactose, 22,1 g Polyvinylpyrrolidon, 68 g geschmolzenes Poloxamer 407 (SYNPERONIC® PE/F127) und 97,8 g geschmolzenes Macrogol 6000.
- Man verfährt anschließend in gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 650 mg pro Einheit.
- BEISPIEL 6
- Tabletten enthaltend das Hydrochlorid von Dronedaron
- Man bereitet Tabletten enthaltend das Hdrochlorid von Dronedaron einer Formulierung, die identisch der von Beispiel 4 ist, wobei man jedoch Macrogol 6000 durch eine äquivalente Menge Poloxamer 407 ersetzt, und zwar unter Anwendung des folgenden Verfahrens:
- Man vermischt 724,2 g des Hydrochlorids von Dronedaron, 110,5 g mikrokristalline Cellulose, 2,2 g wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 72,5 g wasserfreie Lactose, 22,1 g Polyvinylpyrrolidon und 166,7 g Poloxamer 407 (SYNPERONIC® PE/F127) nach dem Kalibrieren.
- Anschließend verfährt man in gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 650 mg pro Einheit.
- BEISPIELE 7 und 8
- Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren bereitet man Ta bletten der folgenden Zusammensetzung:
Claims (13)
- Feste pharmazeutische Zubereitung umfassend ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung, welche an die Verabreichung auf oralem Wege angepaßt ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als Wirkstoff und ein hydrophiles, nichtionisches, pharmazeutisch annehmbares oberflächenaktives Mittel in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien umfaßt.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung Dronedaron oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzofuranderivat mit antiarrhythmischer Wirkung Amiodaron oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz das Hydrochlorid ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus Poloxameren, polyethoxylierten Rizinusölen, ethoxylierten Polysorbaten und Polyethylen-hydroxystearaten.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80 und den Produkten CREMOPHOR® RH40 oder SOLUTOL® HS15.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel Poloxamer 407 ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische Mittel in einer Menge von 1% bis 50%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs in Form der Base, vorhanden ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8 in Form einer Tablette oder einer Gelkapsel, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 1% bis 20%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs in Form der Base, vorhanden ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 in Form von Tabletten oder Gelkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile, nichtionische oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 5% bis 15%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs in Form der Base, vorhanden ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Verabreichungseinheit enthält.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 in Form von Tabletten oder Gelkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie 200 bis 400 mg des Wirkstoffs pro Verabreichungseinheit enthält.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Form von Tabletten oder Gelkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Verabreichungseinheit 200 bis 400 mg des Wirkstoffs, berechnet in Form der Base, und 10 Gew.-% des hydrophilen, nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, bezogen auf den Wirkstoff in Form der Base, enthält.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE122010000029C DE122010000029I1 (de) | 1997-06-23 | 1998-06-19 | Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9707795A FR2764800B1 (fr) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
FR9707795 | 1997-06-23 | ||
PCT/FR1998/001285 WO1998058643A1 (fr) | 1997-06-23 | 1998-06-19 | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
EP98932234.2A EP1007030B3 (de) | 1997-06-23 | 1998-06-19 | Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69823360D1 DE69823360D1 (de) | 2004-05-27 |
DE69823360T2 true DE69823360T2 (de) | 2005-03-24 |
DE69823360T3 DE69823360T3 (de) | 2018-12-27 |
Family
ID=9508303
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69823360.3T Expired - Lifetime DE69823360T3 (de) | 1997-06-23 | 1998-06-19 | Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate |
DE122010000029C Pending DE122010000029I1 (de) | 1997-06-23 | 1998-06-19 | Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE122010000029C Pending DE122010000029I1 (de) | 1997-06-23 | 1998-06-19 | Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
DE19913692A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen |
GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
AR072950A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
EP2116239A1 (de) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Verfahren zur Verwaltung von Risiken in Zusammenhang mit der Zunahme von Serumkreatinin bei der Dronedaron-Behandlung |
MX344677B (es) * | 2009-10-09 | 2017-01-04 | Mueller Int Llc * | Dispositivo sellador simplificado de baja fuerza de inserción capaz de auto-restringir y desviar junta. |
CN102078307B (zh) * | 2009-12-01 | 2012-11-07 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
WO2011135582A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dronedarone |
WO2011135581A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dronedarone |
US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
CN102342907A (zh) * | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
US20130142849A1 (en) | 2010-08-17 | 2013-06-06 | Lupin Limited | Controlled release formulations of dronedarone |
FR2967067A1 (fr) * | 2010-11-10 | 2012-05-11 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation |
KR20120094557A (ko) * | 2011-02-01 | 2012-08-27 | 동아제약주식회사 | 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 |
GB2491380A (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-05 | Jagotec Ag | Pharmaceutical composition comprising dronedarone hydrochloride that exhibits a reduced food effect |
FR2977495B1 (fr) * | 2011-07-07 | 2014-03-07 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation |
WO2013024411A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Lupin Limited | Co-milled formulation of dronedarone |
CN102349889B (zh) * | 2011-11-01 | 2013-08-28 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种含有决奈达隆的组合物 |
CN103126994B (zh) * | 2011-12-05 | 2017-03-29 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 含决奈达隆的固体药物组合物 |
JP2015507003A (ja) * | 2012-02-20 | 2015-03-05 | ルピン・リミテッドLupin Limited | ドロネダロンの二層錠剤 |
CN103054820B (zh) * | 2012-08-22 | 2016-07-13 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
CN104771376B (zh) * | 2014-01-15 | 2021-01-29 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法 |
WO2016120299A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of dronedarone |
TR201501970A2 (en) | 2015-02-19 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dronedarone. |
TR201502223A2 (tr) | 2015-02-25 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları. |
TR201503136A2 (tr) | 2015-03-16 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dronedaron ve esansiyel yağ asitlerinin farmasötik kompozisyonları. |
RU2624857C1 (ru) * | 2016-01-26 | 2017-07-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью и способ ее получения |
CN108042489A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-05-18 | 佛山市弘泰药物研发有限公司 | 一种盐酸决奈达隆自微乳制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248401A (en) | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
US4777048A (en) * | 1983-07-07 | 1988-10-11 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
US4806663A (en) | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4851554A (en) | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4831054A (en) | 1988-04-18 | 1989-05-16 | Taro Pharmaceuticals, Ltd. | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
AT391316B (de) | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2665444B1 (fr) | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
US5118707A (en) * | 1990-10-31 | 1992-06-02 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative |
DE69428521T2 (de) * | 1993-02-02 | 2002-05-23 | Xoma Technology Ltd | Arzneizusammensetzungen enthaltend ein bakterizides permeabilität erhöhendes protein und ein tensid |
US5364880A (en) | 1993-06-16 | 1994-11-15 | Advanced Therapies, Inc. | Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
FR2735365B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-09-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires |
FR2735978B1 (fr) * | 1995-06-30 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
SE9601421D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Astra Ab | New composition |
FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
-
1997
- 1997-06-23 FR FR9707795A patent/FR2764800B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-17 DZ DZ980136A patent/DZ2526A1/xx active
- 1998-06-19 EP EP98932234.2A patent/EP1007030B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 US US09/446,601 patent/US7323493B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-19 DK DK98932234.2T patent/DK1007030T6/da active
- 1998-06-19 CA CA002294812A patent/CA2294812C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 DE DE69823360.3T patent/DE69823360T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 EE EEP199900599A patent/EE03852B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-19 PT PT98932234T patent/PT1007030E/pt unknown
- 1998-06-19 WO PCT/FR1998/001285 patent/WO1998058643A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-19 AT AT98932234T patent/ATE264677T1/de active
- 1998-06-19 CO CO98035134A patent/CO5011091A1/es unknown
- 1998-06-19 RU RU2000100802/14A patent/RU2191578C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-19 NZ NZ502464A patent/NZ502464A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 AU AU82203/98A patent/AU728287B2/en not_active Expired
- 1998-06-19 DE DE122010000029C patent/DE122010000029I1/de active Pending
- 1998-06-19 JP JP50389199A patent/JP4577732B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 CN CN98808158A patent/CN1091593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 SI SI9830655T patent/SI1007030T1/xx unknown
- 1998-06-19 SK SK1846-99A patent/SK284972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 CZ CZ19994666A patent/CZ295191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 ID IDW991679A patent/ID23872A/id unknown
- 1998-06-19 TR TR1999/03236T patent/TR199903236T2/xx unknown
- 1998-06-19 IL IL13360598A patent/IL133605A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 BR BR9810320-2A patent/BR9810320A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-19 ES ES98932234.2T patent/ES2221178T7/es active Active
- 1998-06-19 HU HU0100412A patent/HU229266B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-19 PL PL98337870A patent/PL190127B1/pl unknown
- 1998-06-19 UA UA99126960A patent/UA56243C2/uk unknown
- 1998-06-19 KR KR1019997012144A patent/KR100542089B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-21 EG EG72098A patent/EG23762A/xx active
- 1998-06-22 AR ARP980102982A patent/AR013117A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-23 HR HR980355A patent/HRP980355B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 ZA ZA9805456A patent/ZA985456B/xx unknown
- 1998-06-23 TW TW087110089A patent/TW548108B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 MY MYPI98002834A patent/MY122124A/en unknown
- 1998-06-23 UY UY25062A patent/UY25062A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 GT GT199800101A patent/GT199800101A/es unknown
- 1998-07-21 SA SA98190327A patent/SA98190327B1/ar unknown
-
1999
- 1999-12-21 NO NO19996372A patent/NO326758B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 IS IS5317A patent/IS2340B/is unknown
-
2000
- 2000-12-07 HK HK00107873A patent/HK1028352A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-13 US US11/955,565 patent/US8318800B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-25 CY CY2010002C patent/CY2010002I2/el unknown
- 2010-04-06 FR FR10C0031C patent/FR10C0031I2/fr active Active
- 2010-04-07 LU LU91673C patent/LU91673I2/fr unknown
- 2010-05-06 NO NO2010009C patent/NO2010009I2/no unknown
-
2012
- 2012-11-20 US US13/682,283 patent/US20130116316A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-06 US US15/148,134 patent/US20160338989A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-07-26 US US15/660,133 patent/US20170319538A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69823360T2 (de) | Feste arzneizubereitung enthaltend benzofuranderivate | |
DE69629755T2 (de) | Irbesartanhaltiges Arzneimittel | |
DE69829591T2 (de) | Fenofibrathaltige Suspension in einer hydrophilen Polymerlösung | |
DE60031184T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Fenofibrat und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0277459B1 (de) | Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung | |
DE69815316T2 (de) | Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist | |
AT400517B (de) | Topisches terbinafinpräparat und verfahren zu seiner herstellung | |
DE60027717T2 (de) | Orale zusammensetzung zur pilzbehandlung die itraconazol enthält und herstellungsverfahren davon | |
EP0272336B1 (de) | Gegenüber Lichteinfluss stabilisiertes Nifedipin-Konzentrat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE3013839A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung | |
EP0299211A1 (de) | DHP-Manteltablette | |
DE69913958T2 (de) | Nichtkristalline feste dispergierende Zusammensetzung mit Cefuroximaxetil | |
DD202505A5 (de) | Neue orale dipyridamolformen | |
DE69814850T2 (de) | Paracetamol enthaltende schlickbare tablette | |
EP0793958B1 (de) | Verfahren zur Herstellung Von Fenofibrat-Präparaten | |
DE60309839T2 (de) | Feste lösung einer schwerwasserlöslichen substanz zur oralen verabreichung | |
EP0250648B1 (de) | Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen | |
DE60103247T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Formulierungen zur Direkttablettierung | |
DE60200202T2 (de) | Ein Chinolonderivat enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE602004006000T2 (de) | Verringerung der teilchengrösse von bioaktiven verbindungen | |
EP0697867B1 (de) | Zubereitungen in form fester lösungen | |
EP1021198B1 (de) | Flavonolignan-zubereitungen, insbesondere silymarin-zubereitungen | |
DE60120630T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi | |
DE602004007302T2 (de) | Verfahren zur herstellung von komprimierten festen dosierungsformen, das gut zur verwendung mit schlecht wasserlöslichen arzneistoffen geeignet ist, und danach hergestellte komprimierte feste dosierungsformen | |
DE3419130A1 (de) | Nifedipinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R067 | Examining division decision granting supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: DRONEDARON ODER EIN PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARES SALZ DAVON, INSBESONDERE DAS HYDROCHLORIDSALZ; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/591/001-004 20091126 Spc suppl protection certif: 122010000029 Filing date: 20100511 Expiry date: 20180620 Extension date: 20230619 |
|
R069 | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: PRODUCT NAME: DRONEDARON ODER EIN PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARES SALZ DAVON, INSBESONDERE DAS HYDROCHLORIDSALZ; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/591/001-004 20091126 Spc suppl protection certif: 122010000029 Filing date: 20100511 Expiry date: 20180620 Extension date: 20230619 |
|
R081 | Change of applicant/patentee |
Owner name: SANOFI, 54 RUE LA BOETIE, FR Free format text: FORMER OWNER: SANOFI-AVENTIS, 75013 PARIS, FR Spc suppl protection certif: 122010000029 Filing date: 20100511 Expiry date: 20180620 Extension date: 20230619 |
|
R082 | Change of representative |
Free format text: PRODUCT NAME: DRONEDARON ODER EIN PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARES SALZ DAVON, INSBESONDERE DAS HYDROCHLORIDSALZ; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/591/001-004 20091126 Spc suppl protection certif: 122010000029 Filing date: 20100511 Expiry date: 20180620 Representative=s name: TER MEER STEINMEISTER & PARTNER PATENTANWAELTE, DE Extension date: 20230619 |