JP2002506442A - ベンゾフラン誘導体を含有する固形医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体またはその医薬的受容な塩の１つと医薬的に受容な非イオン親水性界面活性剤、任意に１以上の医薬賦形剤とを組み合わせてなる経口用固形医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾフラン誘導体を含有する固形医薬組成物 本発明は、一般的に、活性成分としてベンゾフラン誘導体を含有する新規な経 口投与用医薬組成物に関する。 より詳しくは、この発明は、活性成分として抗不整脈活性を有する新規な経口 投与用医薬組成物に関する。 この発明の明細書で、表現“抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体”は、 米国特許第3,248,401号、同第5,223,510号、ヨーロッパ特許EP338,746号ならび に特許出願WO 88/07996号、WO 89/02892号、WO 90/02743号およびWO 94/29289号 に記載されたものから選択されるベンゾフラン化合物を意味すると理解されるべ きである。 これらの化合物の全ての中で、好ましいものとして、米国特許第3,223,510号 に記載の2-n-ブチル-3-[4-(3-ジ-n-ブチルアミノプロポキシ)ベンゾイル]-5-メ チルスルホナミドベンゾフランまたはドロネダロンおよびその医薬的に受容な塩 、米国特許第3,248,401号に記載の2-n-ブチル-3-(3,5-ジヨード-4-ジエチルアミ ノエトキシベンゾイル)-ベンゾフランまたはアミオダロンおよびその医薬的に受 容な塩が挙げられる。 同様に、表現“固形医薬組成物”とは、活性成分と賦形剤とからなり、これら の剤が本質的に粉末形態である、室温で錠剤化できる粉末状の固形剤から全体が 形成された医薬組成物に本質的に関すると理解さるべきである。 結果として、適度の温度（＜７０℃）にされた際にペーストまたは蝋状の物質 から形成された所謂半固体の医薬組成物は、この発明の一部を形成しない。 この明細書で用いられる抗不整脈化合物、特に塩酸塩の形でのドロネダロンと アミオダロンは、水性媒体での溶解性が低い特徴があ る。 たとえば、ドロネダロン塩酸塩の室温およびpHの関数としての溶解曲線は、pH 3〜5の値で、約1〜2mg/mlの最大溶解度で、pH3〜5の値で、約1〜2mg/mlの最大溶 解度で、pHが約6〜7では溶解度が非常に低くpH＝7でわずか10μg/mlである。 アミオダロン塩酸塩については、室温での溶解度はpH3〜4の範囲に0.3〜0.9mg /mlで、pH＝7ではほんの数μg/mlである。 従って、ドロネダロン塩酸塩の400mgを、pH＝4に緩衝させた（水性0.1M NaH₂P O₄液）水性媒体200mlに緩衝できる。 一方、pH7の緩衝水性溶液で1/10に希釈したこの媒体（最終媒体のpHは6.7）で は、ドロネダロン塩酸塩は沈殿する。これらの溶解度性能は、胃腸管で記録され るものに類似していることから、ドロネダロン塩酸塩は、胃中ではその溶解に望 ましい酸性条件に付されるが、一方腸に一旦入るとpH＝6〜7の媒体、すなわち沈 殿をするであろう非溶解性媒体となることが想定される。 この腸媒体での挙動は、生体内で、ドロネダロン塩酸塩の低い生体利用性と、 食物と共に、また食物なしの投与で観察される差異を多分説明できることになる 。これは、ドロネダロン塩酸塩の犬と人での生体利用性が食物、特に脂肪の摂取 後に増加することが観察されており、このものが活性成分の沈殿速度を大いに修 飾し、またエマルジョン形になるのを助けているからである。 食物の吸収は、アニオン界面活性剤である胆汁塩の分泌を向上させることから 、ドロネダロン塩酸基の溶解化に好ましい影響を与えたかとみられる。 しかし、反対に、この目的で行ったテストでは、この活性成分は、タウロコー ル酸ナトリウムのような胆汁塩の存在で沈殿することを示した。 ドロネダロン、アミオダロンまたはそれらの医薬的に受容な塩について、中性 媒体での沈殿を避けることおよび活性成分の血漿への吸収変動が減少、すなわち 食物の存在に関係なく受容な生体利用性を与える医薬組成物の開発が基本的な興 味として残されている。 ここに、非イオン親水性界面活性剤と、ドロネダロン、アミオタロンまたはこ れらの医薬的に受容な塩との組合せが、中性媒体中での活性成分の溶解化を保持 し、人で血中への吸収変動性を減じうることを意外にも見出した。 この観察はすべて非常に意外なものである。なぜなら犬で行なった初期のテス トでは、非イオン親水性界面活性剤がドロネダロン塩酸塩の急速な生態利用性を 増加することができ、同時に活性成分の血漿への吸収の変動性を減じうるもので あるということを示すことができなかったからである。 かくしてこの発明は、活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導 体またはその医薬的に受容な塩の１つと、医薬的に受容な非イオン親水性界面活 性剤と任意に１以上の医薬賦形剤とを組み合わせての固形医薬組成物に関する。 この医薬組成物は割れることができてもできなくてもよい錠剤、顆粒、ゼラチ ンカプセルまたは単位小袋での粉末のような経口投与に適する固形医薬型である ことができる。 結果としてこの発明の他の主題は錠剤、顆粒、ゼラチンカプセルまたは粉末型 での上記経口医薬組成物に関する。 この発明の医薬組成物に使用される非イオン親水性界面活性剤は次から選択で きる。 ポロキサマーとして以下に言及するエチレンオキシド／プロピレ 品名で売られているプロキサマー407、 られているもの、 エトキシ化ポリソルベート、例えばポリソルベート20、ポリソルベート40、ポ リソルベート60およびポリソルベート80、これらは HS15の商品名で売られているポリエチレンヒドロキシステアレート660。 好ましい界面活性剤としてポロキサマー407が挙げられる。 通常、問題の非イオン親水性界面活性剤は、この発明の固形組成物に活性成分 の塩基形に対して1〜50重量％の割合で加えられ、これは包装に採用される単一 または非単一医薬形に関係がない。 錠剤の形でまたはゼラチンカプセル形に包装される固形製剤を作製するには、 塩基の活性成分に対して界面活性剤は1〜20重量％、好ましくは5〜15重量％が例 えば使用できるであろう。 活性成分は錠剤の形での投与単位あたり50〜500mgの範囲で、それに界面活性 剤の導入量は0.5〜100mgの間であり、しかしこれは目安である。 界面活性剤のこの量は、錠剤やゼラチンカプセルのような医薬形態に完全に受 け入れられるものであることが分かっており、その大きさは経口投与に受け入れ られる矛盾しないものであろう。 好ましい態様として、例えば、錠剤またはゼラチンカプセル形でのこの発明の 固形医薬組成物は、塩基で計算して活性成分の200〜400mgと、この塩基の活性成 分に対して非イオン親水性界面活性剤を5〜15重量％、より好ましくは10重量％ 含むことができる。 単位小袋の粉末の形状にするのには、塩基の活性成分に対して非イオン親水性 界面活性剤は1〜50重量％使用できる。 問題の界面活性剤のほかにこの発明による固形の組成物は経口医薬型の開発に 一般に使用される他の医薬賦形剤からなるであろう。これらの物質は当業者にま ったく知られており、選択される経口組成物のタイプによって容易に選ぶことが できる。 限定されない例として、メチルセルロース、ヒドロキシセルロースまたはメチ ルヒドロキシプロピルセルロースのような一般的なセルロース誘導体、またはマ クロゴール6000のようなマクロゴールを結合剤として、コロイドシリカのような 流動剤、ポリビニルピロリドのようなビニールピロリドンポリマーまたはコポリ マー、ラクトースまたはマニトールのような希釈剤、小麦澱粉またはトウモロコ シ澱粉のような澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウ ムのような滑沢剤を挙げることができる。 この発明の組成物は、特に湿式または乾式による、錠剤の形成用の融合または 直接錠剤化を経る顆粒化技術を含む公知の方法を行うことによって作ることがで きる。 例えば、錠剤は最初の段階で活性成分と界面活性剤を含み、但し、滑沢剤を除 くすべての成分を混合して湿式で顆粒化して作ることができる。次いで精製水で 湿潤させ、得られる顆粒を乾燥し、サイジングし、滑沢化し、錠剤化するかまた はゼラチンカプセルに直接充填する操作が行われる。この方法の変形によれば ａ）界面活性剤と滑沢剤を除く活性成分を含む全ての成分が最初 の段階で混合され、続いて界面活性剤の水溶液で湿潤させ顆粒化し乾燥させ、サ イジングし滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填される、 または ｂ）活性成分と界面活性剤を含むが、結合剤と滑沢剤を除くすべての成分が最 初の段階で混合され、次いで結合剤の水溶液で湿潤化し、顆粒化し、乾燥し、サ イジングし、滑沢化し、錠剤化するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する操 作を続ける。 これらの方法は湿潤操作の段階で流動化空気床技術を使用する連続顆粒化方法 を含めることで変形することもできる。 加えて、滑沢剤を除く全ての成分を最初の段階で混合し、約60℃〜65℃の温度 で加熱される工程を使用することも可能である。次いで、熱顆粒化、冷却後のサ イジング、滑沢化と錠剤化またはゼラチンカプセルへの直接充填の操作が行われ る。 乾燥顆粒化技術によれば、滑沢剤を除き活性成分と界面活性剤を含むすべての 成分が最初に混合され、次いでスクリーンし、圧縮し、大きさを整え、滑沢化し 、かつ錠剤化するかゼラチンカプセルへ直接充填するかの操作を続ける。 方法は、次の操作順序を用いて直接打錠で行うことができる。すなわち、滑沢 剤を除く活性成分と界面活性剤を含む成分を混合し、スクリーンし、混合し、次 いで滑沢化し、最後に打錠するかまたはゼラチンカプセルに直接充填する。 本発明による経口組成物の特徴と利点は添付図面を参照して実施例の方法によ って与えられた特殊な経口組成物を用いる以下の記載で明らかになるであろう。Ｉ）pH6.7の溶液中の維持テスト Ａ）活性成分単独 検討すべき非イオン親水性界面活性剤のｘ％の存在または非 存在下でpH4.5の燐酸水素ナトリウム（NaH₂Po₄)緩衝下媒体中にドロネダロン塩 酸塩の2mg/mlを含有する溶液を37℃で２時間調製した。塩基型の活性成分に対す る重量ベースで計算した。 次いで、この溶液を中性の燐酸塩媒体（Na₂HPO₄＋NaH₂PO₄）で1/10に希釈した 。その最終溶液のpHは6.7であった。37℃ 過し、溶液中の活性成分をＵＶ吸収測定でアッセイした。 このようにして以下の結果を得た。 Ｂ）錠剤系の活性成分 pH4.5の燐酸水素ナトリウム（NaH₂PO₄）緩衝媒体中ドロネダロン塩酸塩の２mg /ml（塩基系で表す）を含有するかまたはpH3.5の緩衝媒体中アミオダロン塩酸塩 2mg/mlを含有する溶液を調 127）を含有するかまたは含有しないドロネダロン塩酸塩錠剤またはアミオダロ ン塩酸塩錠剤を溶解することによって得られた。 すなわち、 37℃での溶解２時間後にこれらの溶液を中性燐酸塩媒体（Na₂HO₄＋NaH₂PO₄） で1/10に希釈し、最終溶液のpHを6.7とした。 次いで、上のＡ項に記載したようにテストを行い、次の結果が得られた。 この結果は、錠剤に塩基のドロネダロンまたはアミダロン塩酸塩に対してポロ キサマー407の10重量％を含めると、溶液中の活性成分の80〜100％が２時間保持 することができることを示す。II ）薬物動力学テスト ドロネダロン塩酸塩の比較テストを16人の男性ボランティアで行い、その内８ 名は断食し、他の８名はしなかった。 テストはこの発明の錠剤を用いて行われた。その錠剤の一つは塩基形のドロネ ダロンの重量に対して界面活性剤10重量％で（上記の錠剤Ａ）、他は同じ界面活 性剤の５重量％（下記の錠剤Ｃ）であった。 これを非イオン浸水性界面活性剤内組成物と比較した。すなわち、 ａ）上記の錠剤α ｂ）次の処方からなる組成物を有するゼラチンカプセル。 これらのボランティアのそれぞれは、錠剤α、錠剤Ａまたは錠剤Ｃについて上 記のゼラチンカプセルの形で800mgの塩基に相当するドロネダロン塩酸塩を単一 投与されて、各単一投与は７日の間隔で次のものから分離される。 次いで、血漿ドロネダロンアッセイを各々に投与後０、１、２、３、４、５、 ６、７、10、12、16と24時間後に行い、この活性成分の極大濃度（ng/mlでのＣm ax）ならびに時間の関数として活性成分の濃度で定められた曲線下の面積（ng.h /mlでのAUC）を濃度した。この方法は８名の別のボランティアの同じ２つのグル ープ、すなわち８名の断食ボランティアと、反対に断食しない者とでテストを２ 回連続繰り返した。断食したときに得られた結果は、添付の図Ｉに示し、断食し ないときに得られた結果は、添付の図IIに示す。そこで、 ａ）“ゼラチンカプセル”に関する曲線はゼラチンカプセル の形での組成物で得られた平均血漿濃度を示し、 ｂ）“錠剤α”に関する曲線は錠剤αで得られた平均血漿濃度を表し、 界面活性剤を含有する錠剤Ａで得られた平均血漿濃度を示し、 界面活性剤を含有する錠剤Ｃで得られた平均血漿濃度を示す。 これらの曲線から特に、 １）界面活性剤の存在が活性物質の断食生体利用性を増加することを推理させ、 ２）断食ボランティアでの対応結果と比較して、すなわち１に対して非断食ボラ ンティアでの各処方で得られたＣmaxとＡＵＣの値から次の比較表がかける。 これらの表は、界面活性剤が、断食個体に比較し、非断食個体で得られた活生 成物の最大結晶濃度での変動を２〜５の約数減少できることを示す（表Ｉ）。 同様に、界面活性剤で記録された生体利用性での大きな変動が、1.5〜5の力価 減少できることが結論できる（表II）。 次の限定されない実施例で発明を例証する。 実施例１ ドロネダロン塩酸塩錠剤 次の処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を下記方法を用いて作った。 ふるいの後に、724.2gのドロネダロン塩酸塩、35.9gのメチルヒドロキシプロ ピルセルロース、79.1gのラクトース１水和物、77.4gのとうもろこし澱粉と82.9 gのポリビニルピロリドンを混合する。 混合物を精製水408gの溶液として68gのポロキサマー407（Synpe 50℃の温度で乾燥し、1.250mmのメッシュサイズを有するスクリーンに通す。こ のようにサイズ化した顆粒に、27.6gのポリビニルピロリドン、4.4gの無水コロ イドシリカと5.5gのステアリン酸マグネシウムを混合し、最終混合物を次に単位 あたり650mgの割合で錠剤化する。 実施例２ ドロネダロン塩酸塩錠剤 実施例１と同じ処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。 ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、35.9gのメチルヒドロキシプロピ ルセルロース、79.1gのラクトース１水和物、77.4gのとうもろこし澱粉、82.5g のポリビニルピロリドンと68gのポロキ 精製水で湿潤化し、その後実施例１と同様に方法を行い、単位あたり650mgの重 量を有する錠剤を得る。 実施例３ ドロネダロン塩酸塩錠剤 実施例１と同じ処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。 ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、79.1gのラクトース１水和物、77. 4gのとうもろこし澱粉、82.9gのポリビニルピロリド 混合物を精製水408g中の溶液としての35.9gのメチルヒドロキシプロピルセルロ ースで湿潤し、この混合物を顆粒化する。湿潤塊は約50℃の温度で乾燥し、1.25 0mmのメッシュサイズをもつスクリーンでサイズ化する。このサイズ化した顆粒 に27.6gのポリビニルピロリドン、4.4gの無水コロイドシリカと、5.5gのステア リン酸マグネシウムを混合し、次いで最終混合物を単位あたり650mgの割合で錠 剤化する。 実施例４ ドロネダロン塩酸塩錠剤 下記処方のドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を行うことによって作った。 ふるいの後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、2. 2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクロース、22.1gのポリビニルピロリド ン、68gのポロキサマー407（Synperoni 度をゆっくり撹拌下に温度調節したタンク中で65℃にあげる。この混合物を速や かな撹拌下に顆粒化し、室温に冷却し、次いでサイズ化する。このサイズ化した 顆粒に2.2gの無水コロイドシリカと5.5gのステアリン酸マグネシウムを混合し、 最終混合物を単位あたり650mgの割合で錠剤化する。 この顆粒化法は流動空気床を有する装置で行うこともできる。 実施例５ ドロネダロン塩酸錠剤 実施例４の処方と同じ処方でのドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して 作った。 サイズ化の後に724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、 2.2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクトース、22.1gのポリビニルピロリ ドン、68gの溶融したポロキサマー407(S 合する。次いで実施例４と同じように方法を行い、単位あたり650mgの重量を有 する錠剤を得る。 実施例６ ドロネダロン塩酸塩錠剤 実施例４と同じ処方でただしマクロゴール6000をポロキサマー207の同量で置 き換えたドロネダロン塩酸塩錠剤を次の方法を適用して作った。 サイズ化の後、724.2gのドロネダロン塩酸塩、110.5gの微結晶性セルロース、 2.2gの無水コロイドシリカ、72.5gの無水ラクトース、22.1gのポリビニルピロリ ドンと166.7gのポロキサマー407（Synper 次いで実施例４と同様に方法を行い単位あたり650mgの重量を有 する錠剤を得る。 実施例７および８ 次の処方の錠剤を上記した方法を用いて作った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 マリエ，ジャン−マリ フランス、エフ―34970 ラッテ、アベニ ュ デ ラ フォントバン（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体またはその医薬的 受容な塩の１つと医薬的に受容な非イオン親水性界面活性剤、任意に１以上の医 薬賦形剤とを組み合わせてなることを特徴とする経口用固形医薬組成物。 ２．抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体がドロネダロンまたはその医薬的 に受容な塩の１つであることを特徴とする請求項１による医薬組成物。 ３．抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体がアミオダロンまたはその医薬的 に受容な塩の１つであることを特徴とする請求項１による医薬組成物。 ４．医薬的に受容な塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項1〜3の１つによる 医薬組成物。 ５．非イオン浸水性界面活性剤がポロキサマー、ポリエトキシ化ヒマシ油、エト キシ化ポリソルベートおよびポリエチレンヒドロキシステアレートから選択され ることを特徴とする請求項1〜4の１つによる医薬組成物。 ６．非イオン浸水性界面活性剤がポロキサマー124、ポロキサマー188、ポキサマ ー237、ポロキサマー2338、ポロキサマー407、ポリソルベート20、ポリソルベー ト40、ポリソルベート60、ポリソルベート 徴とする請求項５による医薬組成物。 ７．非イオン浸水性界面活性剤がポロキサマー407であることを特徴とする請求 項５または６による医薬組成物。 ８．非イオン浸水性剤が塩基形の活性成分の1〜50重量％の割合で存在すること を特徴とする請求項1〜6の１つによる医薬組成物。 ９．非イオン浸水性界面活性剤が塩基形の活性成分の1〜20重量％の割合で存在 することを特徴とする錠剤またはゼラチンカプセルの形での請求項８による医薬 組成物。 １０．非イオン浸水性界面活性剤が塩基形の活性成分の5〜15重量％の割合で存 在することを特徴とする錠剤またはゼラチンカプセルの形での請求項９による医 薬組成物。 １１．活性成分の50〜500mgを含有することを特徴とする請求項1〜10の1つによ る医薬組成物。 １２．活性成分の200〜400mgを含有することを特徴とする錠剤またはゼラチンカ プセルの形での請求項11による医薬組成物。 １３．塩基形で計算して活性成分の200〜400mgと塩基形の活性成分に対して非イ オン浸水性界面活性剤の10重量％を含有することを特徴とする錠剤またはゼラチ ンカプセルの形での請求項1〜12の１つによる医薬組成物。