DK1007030T6 - Fast farmaceutisk præparat indeholdende benzofuranderivater - Google Patents

Fast farmaceutisk præparat indeholdende benzofuranderivater Download PDF

Info

Publication number
DK1007030T6
DK1007030T6 DK98932234.2T DK98932234T DK1007030T6 DK 1007030 T6 DK1007030 T6 DK 1007030T6 DK 98932234 T DK98932234 T DK 98932234T DK 1007030 T6 DK1007030 T6 DK 1007030T6
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
active substance
pharmaceutical composition
composition according
poloxamer
tablet
Prior art date
Application number
DK98932234.2T
Other languages
English (en)
Other versions
DK1007030T3 (da
Inventor
Bernard Abramovici
Jean-Claude Gautier
Jean-Claude Gromenil
Jean-Marie Marrier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9508303&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK1007030(T6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK1007030T3 publication Critical patent/DK1007030T3/da
Application granted granted Critical
Publication of DK1007030T6 publication Critical patent/DK1007030T6/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Beskrivelse
Den foreliggende opfindelse angår i almindelighed et hidtil ukendt farmaceutisk præparat til oral indgivelse, der som aktivt stof indeholder et benzofuranderivat.
Specielt angår opfindelsen et fast farmaceutisk præparat til oral indgivelse, der som aktivt stof indeholder et benzofuranderivat med antiarytmisk aktivitet.
Ved "benzofuranderivat med antiarytmisk aktivitet" betegnes inden for rammerne af den foreliggende opfindelse en benzofuranforbindelse, som er valgt blandt dem, der er beskrevet i patenterne US 3 248 401, US 5 223 510 og EP 338 746, såvel som i patentansøgningerne WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 og WO 94/29289. I denne gruppe af forbindelser kan specielt nævnes 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamidobenzofuran eller dronedaron og farmaceutisk acceptable salte heraf, der er beskrevet i patentet US 5 223 510, såvel som 2-n-butyl-3-(3,5-diiod-4-diethylaminoethoxybenzoyl)benzofuran eller amiodaron og farmaceutisk acceptable salte heraf, der er beskrevet i patentet US 3 248 401.
Ved "fast farmaceutisk præparat" forstås ligeledes i det væsentlige et farmaceutisk præparat, som i sin helhed er dannet af ingredienser, der er pulverformede, faste og komprimerbare ved stuetemperatur, og som omfatter aktivt stof og excipienser, idet disse ingredienser i det væsentlige er i pulverform.
Som følge heraf er de farmaceutiske præparater, der kaldes halvfaste, og som er dannet af stoffer, der foreligger i grødagtig form eller i voksform, når de bringes til en moderat temperatur (< 70°C), ikke en del af opfindelsen.
De antiarytmiske forbindelser, der anvendes inden for rammerne af opfindelsen, især dronedaron og amiodaron i form af deres chlorhydrat, er kendetegnet ved en lav opløselighed i et vandigt medium.
Eksempelvis viser opløselighedskurven for dronedaronchlorhydrat ved stuetemperatur og som funktion af pH-værdien en maksimal opløselighed på mellem ca. 1 og 2 mg/ml omkring pH-værdier fra 3 til 5, men en meget lav opløselighed ved pH-værdier i størrelsesordenen fra 6 til 7, eftersom den ikke er højere end 10 pg/ml ved pH = 7.
Hvad angår amiodaronchlorhydrat, er dens opløselighed ved stuetemperatur på mellem 0,3 og 0,9 mg/ml i pH-værdi-området fra 3 til 4, og på enkelte pg/ml ved pH = 7. Således er det muligt at opløse 400 mg dronedaronchlorhydrat i 200 ml vandigt medium indeholdende en puffer ved pH = 4 (0,1 M vandig opløsning af NaH2PO4). Når dette medium derimod fortyndes til 1/10 ved hjælp af en vandig opløsning indeholdende en puffer ved pH = 7 (0,1 M vandig opløsning af Na2HPO4), fældes dronedaronchlorhydratet (pH-værdi for det endelige medium: 6,7).
Da disse opløselighedsbetingelser kan sammenlignes med dem, der konstateres i den gastrointestinale kanal, kan det formodes, at dronedaronchlorhydrat i mavesækken underkastes gunstige sure betingelser så den opløses, men risikerer derimod at møde et medium med en pH-værdi fra 6 til 7 fra sin indgang i tarmen, det vil sige et ikke-opløsende medium, hvor det fældes.
Denne opførsel i mediet i tarmen gør det sandsynligvis muligt at forklare in vivo dronedaronchlorhydrats lave biotilgængelighed og de forskelle, der observeres efter indgivelse i nærvær eller fravær af føde.
Man har nemlig bemærket, at dronedaronchlorhydrats biotilgængelighed hos hunde, såvel som hos mennesker, fremhæves efter indtagelse af føde, især fedtstoffer, hvilket kan kraftigt modificere præcipitationshastigheden for dette aktive stof og også favorisere dens emulsionsproces.
Eftersom absorption af føde medfører sekretion af galdesure-salte, som er anioniske overfladeaktive stoffer, kunne det se ud til, at absorptionen påvirker opløseliggørelse af dronedaronchlorhydrat på gunstig vis.
Forsøg, der er udført i denne henseende, har imidlertid vist, at dette aktive stof fældes i nærvær af galdesure-salte, såsom natriumtaurocholat.
Tilvejebringelse af et oralt farmaceutisk præparat af dronedaron, amiodaron eller farmaceutisk acceptable salte af disse, der formår at undgå præcipitation af det aktive stof i et neutralt medium, og at reducere variabiliteten ved absorption af dette aktive stof i plasma, det vil sige at medføre en acceptabel biotilgængelighed uafhængigt af tilstedeværelsen af føde, forbliver af væsentlig interesse.
Men nu har man på overraskende vis fundet ud af, at en kombination af et non-ionisk, hydrofilt overfladeaktivt stof med dronedaron, amiodaron eller farmaceutisk acceptable salte af disse, gør det muligt at fastholde opløseliggørelsen af dette aktive stof i et neutralt medium, og hos mennesker at reducere dets variabilitet ved absorption i blod.
Denne iagttagelse er så meget mere overraskende, når forudgående forsøg, der er udført på hunde, ikke har gjort det muligt at vise, at et non-ionisk, hydrofilt overfladeaktivt stof formår at øge dronedaronchlorhydrats biotilgængelighed i fastende tilstand, og ved den samme lejlighed at reducere variabiliteten ved plasmatisk absorption af dette aktive stof. Således angår opfindelsen et fast farmaceutisk præparat til oral indgivelse, der omfatter et benzofuranderivat med antiarytmisk aktivitet eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf som aktivt stof, og et farmaceutisk acceptabelt non-ionisk, hydrofilt overfladeaktivt stof, som eventuelt kan være i kombination med et eller flere farmaceutiske excipienser.
Dette farmaceutiske præparat kan foreligge under en hvilken som helst farmaceutisk fast form, der egner sig til oral indgivelse, såsom delelige eller ikke-delelige tabletter, granulater, gelatinekapsler og pulver i enhedspakning.
Et andet formål med opfindelsen angår følgelig det ovenomtalte orale farmaceutiske præparat i form af tablet, granulat, gelatinekapsel eller pulver.
Det non-ioniske, hydrofile overfladeaktive stof, der anvendes i sammensætningen ifølge opfindelsen, kan vælges blandt: o copolymerer af ethylenoxid/propylenoxid, som i det følgende kaldes poloxamerer, såsom poloxameren 124, der markedsføres under mærket SYNPERONIC((b) PE/L44; poloxameren 188, der markedsføres under mærket PLURONIC((b) F68 eller SYNPERONIC((b) PE/F68; poloxameren 237, der markedsføres under mærket PLURONIC((b) F87 eller SYNPERONIC((b) PE/F87; poloxameren 338, der markedsføres under mærket SYNPERONIC((b) PE/F108, eller poloxameren 407, der markedsføres under mærket PLURONIC((b) F127, SYNPERONIC((b) PE/F127 eller LUTROL((b) F127; o polyethoxylerede ricinusolier, såsom de, der markedsføres under mærket CREM OPHORE RH-40; o ethoxylerede polysorbater, såsom polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60 og polysorbat 80, der henholdsvis markedsføres under mærkerne TWEEN((b) 20, TWEEN((b) 40, TWEEN((b) 60 og TWEEN((b) 80; o eller polyethylenhydroxystearater, såsom polyethylenhydroxystearat 660, der markedsføres under mærket SOLUTOL((b) HS15. I egenskab af foretrukket overfladeaktivt stof kan nævnes poloxameren 407. Sædvanligvis integreres det pågældende non-ioniske, hydrofile overfladeaktive stof i de faste præparater ifølge opfindelsen i en mængde på mellem 1 vægt-% og 50 vægt-% i forhold til det aktive stof i form af base, uanset den farmaceutiske form, som kan være en enhedsform eller ikke, der anvendes til deres konditionering.
Til fremstilling af faste præparater i form af tablet, eller som er konditioneret i form af gelatinekapsel, anvendes for eksempel mellem 1 vægt-% og 20 vægt-% overfladeaktivt stof i forhold til det aktive stof i form af base, fortrinsvis mellem 5 % og 15 %.
Til orienterende men ikke begrænsende formål kan mængden af aktivt stof variere mellem 50 og 500 mg pr. indgivelsesenhed i form af tablet, hvilket medfører integrering af en mængde overfladeaktivt stof på mellem 0,5 og 100 mg. Disse mængder af overfladeaktivt stof viser sig at være fuldstændigt acceptable med farmaceutiske former som tabletter eller gelatinekapsler, af hvilke størrelsen er kompatibel med en oral indgivelse.
Fortrinsvis kan faste farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, for eksempel i form af tablet eller gelatinekapsel, indeholde mellem 200 og 400 mg aktivt stof, der et beregnet i form af base, og mellem 5 vægt-% og 15 vægt-%, specielt 10 vægt-% af non-ionisk, hydrofilt overfladeaktivt stof i forhold til det aktive stof i form af base.
Til en konditionering i form af pulver i enhedspakning kan der anvendes mellem 1 vægt-% og 50 vægt-% af non-ionisk, hydrofilt overfladeaktivt stof i forhold til det aktive stof i form af base.
Ud over det pågældende overfladeaktive stof omfatter præparaterne i fast form ifølge opfindelsen andre farmaceutiske excipienser, der almindeligvis anvendes inden for udarbejdelse af orale farmaceutiske former.
Disse stoffer er udmærket kendt af fagmanden, som let vil kunne vælge dem alt efter den valgte type af oralt præparat. I egenskab af ikke-begrænsende eksempler kan nævnes excipienser, der almindeligvis er afledt af cellulose, såsom methylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose eller macrogols som macrogol 6000; udflydningsmidler, såsom colloidal silica; vinylpyrrolidonpolymerer eller -copolymerer, såsom polyvinylpyrrolidon, fortyndingsmidler, såsom lactose eller mannitol; stivelser, såsom hvedeeller majsstivelse; smøremidler, såsom magnesiumstearat eller natriumstearylfumarat.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved iværksættelse af kendte fremgangsmåder, der især omfatter granuleringsteknikker i tør eller fugtig tilstand ved direkte smeltning eller kompression for at danne tabletter.
Der kan for eksempel fremstilles tabletter ved hjælp af fugtig granulering ved i begyndelsestrinet at blande samtlige ingredienser, heriblandt det aktive stof og det overfladeaktive stof, dog med undtagelse af smøremidlet.
Derefter udføres operationer, der omfatter fugtning med renset vand, tørring og kalibrering af det opnåede korn, smøring og kompression eller direkte fyldning af gelatinekapsler.
Ifølge varianter af denne metode udføres følgende: a) i begyndelsestrinet blandes samtlige ingredienser, heriblandt det aktive stof, dog med undtagelse af det overfladeaktive stof og smøremidlet, og der fortsættes med operationer, der omfatter fugtning med en vandig opløsning af overfladeaktivt stof, granulering, tørring, kalibrering, smøring og kompression eller direkte fyldning af gelatinekapsler; b) i begyndelsestrinet blandes samtlige ingredienser, heriblandt det aktive stof og det overfladeaktive stof, dog med undtagelse af excipiensen og smøremidlet, og der fortsættes med operationer, der omfatter fugtning med en vandig opløsning af overfladeaktivt stof, granulering, tørring, kalibrering, smøring og kompression eller direkte fyldning af gelatinekapsler.
Disse metoder kan også modificeres ved at inkludere en kontinuerlig granuleringsproces, som benytter en teknik med fluidiseret luftleje ved trinet med fugtningsoperationen. I øvrigt er det også muligt at anvende en fremgangsmåde, hvorved samtlige ingredienser blandes i begyndelsestrinet, med undtagelse af smørestoffet, som opvarmes til en temperatur i størrelsesordenen fra 60 °C til 65 °C. Der gennemføres så operationer, der omfatter granulering i varm tilstand, kalibrering efter afkøling, smøring og kompression eller direkte fyldning af gelatinekapsler.
Ifølge granuleringsteknikker i tør tilstand blandes i begyndelsestrinet samtlige ingredienser, der omfatter det aktive stof og det overfladeaktive stof, dog med undtagelse af smøremidlet, og der fortsættes så med operationer, der omfatter sigtning, kompaktering, kalibrering, smøring og kompression eller direkte fyldning af gelatinekapsler.
Slutteligt kan man gå frem ved direkte kompression under iværksættelse af følgende operationer: blanding af ingredienserne, heriblandt det aktive stof og det overfladeaktive stof, dog med undtagelse af smøremidlet, med efterfølgende sigtning og blanding, derefter smøring og slutteligt kompression eller direkte fyldning af gelatinekapsler.
Karakteristika og fordele ved de orale præparater ifølge opfindelsen vil fremgå på baggrund af nedenstående beskrivelse med udgangspunkt i særlige orale præparater, der er givet i egenskab af eksempel under henvisning til de her vedlagte tegninger. I. Forsøg vedr. fastholdelse i opløsning ved pH = 6,7 A. Aktivt stof alene
Der blev fremstillet opløsninger med 2 mg/ml dronedaronchlorhydrat i et medium med en puffer indeholdende hydrogenphosphat (NaH2PO4) ved pH = 4,5 i 2 timer ved 37° C i nærvær eller fravær af x % af det non-ioniske, hydrofile overfladeaktive stof, som skal undersøges, som er beregnet i vægt i forhold til det aktive stof i form af base.
Derefter blev denne opløsning fortyndet til 1/10 i et neutralt phosphatmedium (Na2HPO4 + NaH2PO4), idet pH-værdien i den endelige opløsning var på 6,7.
Efter 2 timer ved 37 °C blev der udført filtrering på et 5 pm filter af mærket ACRODISC((b) og mængden af aktivt stof i opløsning blev bestemt ved hjælp af U.V.-spektrometri. Således blev følqende resultater opnået:
B. Aktivt stof i form af tablet
Der blev fremstillet opløsninger med 2 mg/ml dronedaronchlorhydrat (udtrykt i form af base) i et medium med en puffer indeholdende hydrogenphosphat (NaH2PO4) ved pH = 4,5, eller med 2 mg/ml amiodaronchlorhydrat i et medium indeholdende en puffer ved pH = 3,5.
Disse opløsninger er opnået ved at bringe tabletter af dronedaronchlorhydrat eller amiodaronchlorhydrat, indeholdende eller ej 10 % poloxamer 407 (SYNPERONIC((b) PBF127), i opløsning, nemlig:
Efter 2 timers opløsning ved 37 °C fortyndes disse opløsninger til 1/10 i et neutralt phosphatmedium (Na2HPO4 + NaH2PO4), idet pH-værdien i den endelige opløsning er på 6,7.
Forsøget blev så fortsat som beskrevet i afsnit A ovenfor, og følgende resultater blev opnået:
Disse resultater viser, at integrering i tabletter af 10 vægt-% poloxamer 407 i forhold til dronedaronbase eller amiodaronchlorhydrat, gør det muligt at fastholde fra 80 % til 100 % aktivt stof i opløsning i 2 timer. II. Farmakokinetiske forsøg
Sammenligningsforsøg med dronedaronchlorhydrat blev foretaget på 16 frivillige personer af hankøn, hvoraf 8 var fastende og de resterende 8 ikke-fastende.
Disse forsøg blev udført med (udgangspunkt i) tabletter ifølge opfindelsen, den ene med 10 vægt-% overfladeaktivt stof i forhold til vægten af dronedaron i form af base (tablet A ovenfor), den anden med 5 vægt-% af
det samme overfladeaktive stof (tablet C nedenfor), nemlig:
sammenlignet med præparater, der er fri for non-ionisk, hydrofil overfladeaktivt stof, det vil sige: a) tablet α ovenfor b) gelatinekapsel omfattende et præparat med formuleringen:
Hver af disse frivillige personer modtog en enkeltdosis dronedaronchlorhydrat svarende til 800 mg base i form af gelatinekapsel ovenfor, af tablet a, af tablet A eller af tablet C, idet perioden mellem hver enkeltdosis og den efterfølgende var på 7 dage.
Hos hver person blev mængden af dronedaron i plasmaet derefter bestemt 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 og 24 timer efter indgivelse, og de maksimale koncentrationer af dette aktive stof (C max i ng/ml) blev bestemt, såvel som arealet under kurverne for koncentrationen af aktivt stof som funktion af tiden (AUC i ng-h/ml).
Denne fremgangsmåde blev gentaget i en anden række forsøg, der blev udført på de to samme grupper af 8 alternerede frivillige, det vil sige, at de 8 fastende frivillige udøver forsøget i ikke-fastende tilstand og vice versa.
De i fastende tilstand opnåede resultater er forelagt i bilaget i Figur I, og resultaterne i ikke-fastende tilstand er vist i bilaget i Figur II. I disse figurer gælder følgende: a) kurven med betegnelsen "gelatinekapsel" af bilder den gennemsnitlige plasmatiske koncentration opnået med præparatet i form af gelatinekapsel. b) kurven med betegnelsen "tablet a" af bilder den gennemsnitlige plasmatiske koncentration opnået med tabletten a. c) kurven med betegnelsen "tablet A" af bilder den gennemsnitlige plasmatiske koncentration opnået med tabletten A indeholdende 10 % af det overfladeaktive stof SYNPERONIC@PE/F127. d) kurven med betegnelsen "tablet C" af bilder den gennemsnitlige plasmatiske koncentration opnået med tabletten C indeholdende 5 % af det overfladeaktive stof SYNPERONIC@PE/F127.
Af disse kurver er det bl.a. muligt: 1) at slutte, at tilstedeværelse af overfladeaktivt stof fremhæver det aktive stofs biotilgængelighed i fastende tilstand. 2) at opstille følgende sammenligningstabeller ud fra de resultater for C max og AUC, der er opnået med hver formulering hos frivillige personer i ikke-fastende tilstand i forhold til de tilsvarende resultater hos de frivillige personer i fastende tilstand, som er reduceret til 1:
TABEL I
TABEL II
Disse tabeller viser, at det overfladeaktive stof er i stand til med en faktor 2 til 5 at nedsætte de variationer af maksimal plasmatisk koncentration af aktivt stof, der opnås hos en person i ikke-fastende tilstand i forhold til en person i fastende tilstand (Tabel I).
Ligeledes kan det konkluderes, at de med præparaterne uden overfladeaktivt stof opnåede betydelige variationer af biotilgængelighed har kunnet reduceres med en faktor 1,5 til 5 (Tabel II). Følgende ikke-begrænsende eksempler illustrerer opfindelsen. EKSEMPEL 1
Tablet af dronedaronchlorhydrat
Der blev fremstillet tabletter af dronedaronchlorhydrat med følgende formulering:
under anvendelse af nedenstående fremgangsmåde:
Efter sigtning blandes 724,2 g dronedaronchlorhydrat, 35,9 g methylhydroxypropylcellulose, 79,1 g monohydrateret lactose, 77,4 g majsstivelse og 82,9 g polyvinylpyrrolidon.
Blandingen fugtes med 68 g poloxamer 407 (SYNPERONIC((b) PE/F127) i opløsning i 408 g renset vand, og der foretages granulering. Den fugtige masse tørres ved en temperatur i størrelsesordenen 50 °C og der kalibreres på en si med en maskeåbning på 1,250 mm. I det således kalibrerede granulat blandes 27,6 g polyvinylpyrrolidon, 4,4 g vandfri colloidal silica og 5,5 g magnesiumstearat, og den endelige blanding komprimeres derefter i en mængde på 650 mg pr. enhed. EKSEM PEL 2
Tablet af dronedaronchlorhydrat
Der blev fremstillet tabletter af dronedaronchlorhydrat med en formulering, der er identisk med den i eksempel 1, under anvendelse af nedenstående fremgangsmåde:
Efter sigtning blandes 724,2 g dronedaronchlorhydrat, 35,9 g methylhydroxypropylcellulose, 79,1 g lactosemonohydrat, 77,4 g majsstivelse, 82,9 g polyvinylpyrrolidon og 68 g poloxamer 407
(SYNPERONIC((b) PE/F127). Blandingen fugtes derefter med renset vand og man går derefter frem på samme måde som i eksempel 1 for at opnå tabletter med en vægt på 650 mg pr. enhed. EKSEM PEL 3
Tablet af dronedaronchlorhydrat
Der blev fremstillet tabletter af dronedaronchlorhydrat med en formulering, der er identisk med den i eksempel 1, under anvendelse af nedenstående fremgangsmåde:
Efter sigtning blandes 724,2 g dronedaronchlorhydrat, 79,1 g monohydrateret lactose, 77,4 g majsstivelse, 82,9 g polyvinylpyrrolidon og 68 g poloxamer 407 (SYNPERONIC((b) PE/F127). Blandingen fugtes med 35,9 g methylhydroxypropylcellulose i opløsning i 408 g renset vand og der foretages granulering. Den fugtige masse tørres ved en temperatur i størrelsesordenen 50 °C og der kalibreres på en si med en maskeåbning på 1,250 mm. I det således kalibrerede granulat blandes 27,6 g polyvinylpyrrolidon, 4,4 g vandfri colloidal silica og 5,5 g magnesiumstearat, og den endelige blanding komprimeres derefter i en mængde på 650 mg pr. enhed. EKSEM PEL 4
Tablet af dronedaronchlorhydrat
Der blev fremstillet tabletter af dronedaronchlorhydrat med følgende formulering:
under anvendelse af nedenstående fremgangsmåde:
Efter sigtning blandes 724,2 g dronedaronchlorhydrat, 110,5 g mikrokrystallinsk cellulose, 2,2 g vandfri colloidal silica, 72,5 g vandfri lactose, 22,1 g polyvinylpyrrolidon, 68 g poloxamer 407 (SYNPERONIO®PE/F127) og 97,8 g macrogol 6000. Under langsom omrøring bringes blandingens temperatur til 65 °C i et termostatiseret kar. Denne blanding granuleres under hurtig omrøring, afkøles til stuetemperatur og kalibreres. I det kalibrerede granulat blandes så 2,2 g vandfri colloidal silica og 5,5 g magnesiumstearat, og den endelige blanding komprimeres derefter i en mængde på 650 mg pr. enhed.
Denne granuleringsproces kan også udføres i et apparat med fluidiseret luftleje. EKSEM PEL 5
Tablet af dronedaronchlorhydrat
Der blev fremstillet tabletter af dronedaronchlorhydrat med en formulering, der identisk med den i eksempel 4, under anvendelse af nedenstående fremgangsmåde.
Efter kalibrering blandes 724,2 g dronedaronchlorhydrat, 110,5 g mikrokrystallinsk cellulose, 2,2 g vandfri colloidal silica, 72,5 g vandfri
lactose, 22,1 g polyvinylpyrrolidon, 68 g smeltet poloxamer 407 (SYNPERONIC((b) PE/F127) og 97,8 g smeltet macrogol 6000.
Der fortsættes derefter på samme måde som i eksempel 4 for at opnå tabletter med en vægt på 650 mg pr. enhed. EKSEMPEL 6
Tablet af dronedaronchlorhydrat
Der blev fremstillet tabletter af dronedaronchlorhydrat med en formulering, der identisk med den i eksempel 4, dog efter erstatning af macrogol 6000 med en tilsvarende mængde af poloxamer 407, og dette under anvendelse af nedenstående fremgangsmåde:
Efter kalibrering blandes 724,2 g dronedaronchlorhydrat, 110,5 g mikrokrystallinsk cellulose, 2,2 g vandfri colloidal silica, 72,5 g vandfri lactose, 22,1 g polyvinylpyrrolidon og 166,7 g poloxamer 407 (SYNPERONIC((B) PE/F127).
Man går derefter frem på samme måde som i Eksempel 4 for at opnå tabletter med en vægt på 650 mg pr. enhed. EKSEMPLER 7 og 8
Ved at følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder blev der fremstillet tabletter med følgende formulering:

Claims (11)

1. Fast farmaceutisk præparat, der omfatter et benzofuranderivat med antia-rytmisk aktivitet, som er tilpasset til oral indgivelse, kendetegnet ved, at det omfatter et benzofuranderivat med antiarytmisk aktivitet eller et af de farmaceutisk acceptable salte heraf som aktivt stof, og et farmaceutisk acceptabelt non ionisk, hydrofilt overfladeaktivt stof i kombination med et eller flere farmaceutiske excipienser, og ved, at benzofuranderivatet med antiarytmisk aktivitet er dronedaron eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable salt er chlorhydrat.
3. Farmaceutisk præparat ifølge et af kravene 1 til 2, kendetegnet ved, at det non ioniske, hydrofile overfladeaktive stof er valgt blandt poloxamerer, polyethoxylerede ricinusolier, ethoxylerede polysorbater og polyethylenhydroxystearater.
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det non ioniske, hydrofile overfladeaktive stof er valgt blandt poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338, poloxamer 407, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 80 samt produkterne CREMOPHOR® RH 40 eller SOLUTOL® HS15.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at det non ioniske, hydrofile overfladeaktive stof er poloxamer 407.
6. Farmaceutisk præparat ifølge et af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at det non ioniske, hydrofile stof er til stede i en mængde på mellem 1 vægt % og 50 vægt % af det aktive stof i form af base.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6 i form af tablet eller gelatinekapsel, kendetegnet ved, at det non ioniske, hydrofile overfladeaktive stof er til stede i en mængde på mellem 1 vægt % og 20 vægt % af det aktive stof i form af base.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7 i form af tablet eller gelatinekapsel, kendetegnet ved, at det non ioniske, hydrofile overfladeaktive stof er til stede i en mængde på mellem 5 vægt % og 15 vægt % af det aktive stof i form af base.
9. Farmaceutisk præparat ifølge et af kravene 1 til 8, kendetegnet ved, at det indeholder mellem 50 og 500 mg aktivt stof pr. indgivelsesenhed.
10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 9 i form at tablet eller gelatinekapsel, kendetegnet ved, at det indeholder mellem 200 og 400 mg aktivt stof pr. indgivelsesenhed.
11. Farmaceutisk præparat ifølge et af kravene 1 til 10 i form at tablet eller gelatinekapsel, kendetegnet ved, at det pr. indgivelsesenhed indeholder mellem 200 og 400 mg aktivt stof, der er beregnet i form af base, og 10 vægt % af et non ionisk, hydrofilt overfladeaktivt stof i forhold til det aktive stof i form af base.
DK98932234.2T 1997-06-23 1998-06-19 Fast farmaceutisk præparat indeholdende benzofuranderivater DK1007030T6 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9707795A FR2764800B1 (fr) 1997-06-23 1997-06-23 Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
PCT/FR1998/001285 WO1998058643A1 (fr) 1997-06-23 1998-06-19 Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK1007030T3 DK1007030T3 (da) 2004-08-09
DK1007030T6 true DK1007030T6 (da) 2018-09-24

Family

ID=9508303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK98932234.2T DK1007030T6 (da) 1997-06-23 1998-06-19 Fast farmaceutisk præparat indeholdende benzofuranderivater

Country Status (43)

Country Link
US (5) US7323493B1 (da)
EP (1) EP1007030B3 (da)
JP (1) JP4577732B2 (da)
KR (1) KR100542089B1 (da)
CN (1) CN1091593C (da)
AR (1) AR013117A1 (da)
AT (1) ATE264677T1 (da)
AU (1) AU728287B2 (da)
BR (1) BR9810320A (da)
CA (1) CA2294812C (da)
CO (1) CO5011091A1 (da)
CY (1) CY2010002I2 (da)
CZ (1) CZ295191B6 (da)
DE (2) DE69823360T3 (da)
DK (1) DK1007030T6 (da)
DZ (1) DZ2526A1 (da)
EE (1) EE03852B1 (da)
EG (1) EG23762A (da)
ES (1) ES2221178T7 (da)
FR (2) FR2764800B1 (da)
GT (1) GT199800101A (da)
HK (1) HK1028352A1 (da)
HR (1) HRP980355B1 (da)
HU (1) HU229266B1 (da)
ID (1) ID23872A (da)
IL (1) IL133605A0 (da)
IS (1) IS2340B (da)
LU (1) LU91673I2 (da)
MY (1) MY122124A (da)
NO (2) NO326758B1 (da)
NZ (1) NZ502464A (da)
PL (1) PL190127B1 (da)
PT (1) PT1007030E (da)
RU (1) RU2191578C2 (da)
SA (1) SA98190327B1 (da)
SI (1) SI1007030T1 (da)
SK (1) SK284972B6 (da)
TR (1) TR199903236T2 (da)
TW (1) TW548108B (da)
UA (1) UA56243C2 (da)
UY (1) UY25062A1 (da)
WO (1) WO1998058643A1 (da)
ZA (1) ZA985456B (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2764800B1 (fr) * 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
DE19913692A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
AR072950A1 (es) 2008-04-17 2010-10-06 Sanofi Aventis Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
US8925977B2 (en) * 2009-10-09 2015-01-06 Mueller International, Llc Simplified low insertion force sealing device capable of self restraint and joint deflection
CN102078307B (zh) * 2009-12-01 2012-11-07 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
WO2011135581A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
WO2011135582A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
CN102342907A (zh) * 2010-07-30 2012-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 决奈达隆固体分散体及其制备方法
US20130142849A1 (en) 2010-08-17 2013-06-06 Lupin Limited Controlled release formulations of dronedarone
FR2967067A1 (fr) * 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
KR20120094557A (ko) * 2011-02-01 2012-08-27 동아제약주식회사 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제
GB2491380A (en) * 2011-06-01 2012-12-05 Jagotec Ag Pharmaceutical composition comprising dronedarone hydrochloride that exhibits a reduced food effect
FR2977495B1 (fr) * 2011-07-07 2014-03-07 Sanofi Sa Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation
WO2013024411A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Lupin Limited Co-milled formulation of dronedarone
CN102349889B (zh) * 2011-11-01 2013-08-28 江苏先声药物研究有限公司 一种含有决奈达隆的组合物
CN103126994B (zh) * 2011-12-05 2017-03-29 北京虹湾医药技术有限公司 含决奈达隆的固体药物组合物
EP2817001A1 (en) 2012-02-20 2014-12-31 Lupin Limited Bilayer tablet of dronedarone
CN103054820B (zh) * 2012-08-22 2016-07-13 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法
CN104771376B (zh) * 2014-01-15 2021-01-29 山东新时代药业有限公司 一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法
WO2016120299A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of dronedarone
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
TR201503136A2 (tr) 2015-03-16 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve esansiyel yağ asitlerinin farmasötik kompozisyonları.
RU2624857C1 (ru) * 2016-01-26 2017-07-07 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью и способ ее получения
CN108042489A (zh) * 2017-12-19 2018-05-18 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸决奈达隆自微乳制剂及其制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
US4777048A (en) 1983-07-07 1988-10-11 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5118707A (en) * 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
ES2164098T3 (es) 1993-02-02 2002-02-16 Xoma Technology Ltd Composiciones farmaceuticas que contienen una proteina bactericida aumentadora de la permeabilidad y un tensioactivo.
US5364880A (en) 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
FR2722984B1 (fr) 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
FR2735365B1 (fr) 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
FR2735978B1 (fr) 1995-06-30 1997-09-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
FR2746013B1 (fr) * 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus
SE9601421D0 (sv) 1996-04-12 1996-04-12 Astra Ab New composition
FR2764800B1 (fr) * 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne

Also Published As

Publication number Publication date
CO5011091A1 (es) 2001-02-28
ATE264677T1 (de) 2004-05-15
EP1007030A1 (fr) 2000-06-14
CA2294812C (fr) 2009-09-29
DE69823360T3 (de) 2018-12-27
HK1028352A1 (en) 2001-02-16
CY2010002I1 (el) 2010-07-28
US8318800B2 (en) 2012-11-27
CZ295191B6 (cs) 2005-06-15
UA56243C2 (uk) 2003-05-15
CN1091593C (zh) 2002-10-02
PL190127B1 (pl) 2005-11-30
IS2340B (is) 2008-02-15
GT199800101A (es) 2000-01-04
AU728287B2 (en) 2001-01-04
JP4577732B2 (ja) 2010-11-10
US20160338989A1 (en) 2016-11-24
PT1007030E (pt) 2004-08-31
CA2294812A1 (fr) 1998-12-30
TR199903236T2 (xx) 2000-06-21
NO2010009I1 (no) 2010-05-06
NZ502464A (en) 2001-05-25
IL133605A0 (en) 2001-04-30
ID23872A (id) 2000-05-25
IS5317A (is) 1999-12-21
HUP0100412A2 (hu) 2001-12-28
FR2764800B1 (fr) 1999-09-10
RU2191578C2 (ru) 2002-10-27
PL337870A1 (en) 2000-09-11
EG23762A (en) 2007-08-08
HUP0100412A3 (en) 2002-04-29
AU8220398A (en) 1999-01-04
JP2002506442A (ja) 2002-02-26
US20130116316A1 (en) 2013-05-09
SK284972B6 (sk) 2006-03-02
NO996372D0 (no) 1999-12-21
FR10C0031I2 (da) 2011-04-29
WO1998058643A1 (fr) 1998-12-30
EE9900599A (et) 2000-08-15
EE03852B1 (et) 2002-10-15
ES2221178T7 (es) 2018-11-13
SI1007030T1 (en) 2004-12-31
FR2764800A1 (fr) 1998-12-24
US20170319538A1 (en) 2017-11-09
SA98190327B1 (ar) 2006-10-03
DK1007030T3 (da) 2004-08-09
LU91673I2 (fr) 2010-06-07
FR10C0031I1 (da) 2010-06-11
ZA985456B (en) 1999-12-23
EP1007030B3 (fr) 2018-07-04
UY25062A1 (es) 2001-01-31
MY122124A (en) 2006-03-31
NO996372L (no) 2000-02-23
US7323493B1 (en) 2008-01-29
TW548108B (en) 2003-08-21
SK184699A3 (en) 2000-06-12
DE69823360T2 (de) 2005-03-24
KR20010014098A (ko) 2001-02-26
NO2010009I2 (no) 2012-08-27
AR013117A1 (es) 2000-12-13
HRP980355A2 (en) 1999-02-28
ES2221178T3 (es) 2004-12-16
US20080139645A1 (en) 2008-06-12
EP1007030B1 (fr) 2004-04-21
CN1267217A (zh) 2000-09-20
CZ466699A3 (cs) 2000-04-12
BR9810320A (pt) 2000-09-05
NO326758B1 (no) 2009-02-09
HU229266B1 (en) 2013-10-28
HRP980355B1 (en) 2001-12-31
DE122010000029I1 (de) 2010-08-12
DE69823360D1 (de) 2004-05-27
CY2010002I2 (el) 2010-07-28
DZ2526A1 (fr) 2004-06-20
KR100542089B1 (ko) 2006-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1007030T6 (da) Fast farmaceutisk præparat indeholdende benzofuranderivater
US5846971A (en) Oral antifungal composition
US7976869B2 (en) Fenofibrate tablets
EP0747050A1 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
CA2258683C (en) Oral composition comprising a triazole antifungal compound
US20080118552A1 (en) Finely Divided Composition Containing Poorly Water Soluble Substance
EP0380021B1 (en) Stabilizing system for solid dosage forms
JP2000509720A (ja) 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物
EP4076404B1 (en) A pyrazole pharmaceutical composition
EP2946771B1 (en) Water-dispersible tablet formulation comprising deferasirox
US20100317642A1 (en) Pharmaceutical composition of orlistat
MXPA99012045A (en) Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives
DK169566B1 (da) Flydende farmaceutisk præparat indeholdende en 4-aroyl-imidazol-2-on til anvendelse i doseringsformer til oral indgivelse samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
WO2023126973A1 (en) Stable pharmaceutical composition of elagolix
EP4052698A1 (en) Film coated tablet comprising deferasirox