HU229266B1

HU229266B1 - Solid pharmaceutical composition containing derivatives

Info

Publication number: HU229266B1
Application number: HU0100412A
Authority: HU
Inventors: Bernard Abramovici; Jean-Claude Gautier; Jean-Claude Gromenil; Jean-Marie Marrier
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2013-10-28
Also published as: CA2294812A1; SI1007030T1; KR20010014098A; DE69823360T2; ATE264677T1; DE69823360D1; EE9900599A; AR013117A1; FR10C0031I2; IS5317A; UY25062A1; DZ2526A1; CY2010002I1; CZ295191B6; HK1028352A1; US20130116316A1; PL337870A1; FR10C0031I1; EE03852B1; JP2002506442A

Description

BRNZÖFURÁN-SZÁRMAZÉKOT TARTALMAZÓ SZILÁRD GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY

MBGA.Ö.ÁS AT A PIÁUL SZOLGÁLÓ Luroz.

A találmány tárgya általánosan véve új, orálisan adagolható gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként benzofurán-származékot tartalmaz.

Közelebbről a találmány orálisan adagolható szilárd gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként arltmla ellenes hatású benzofurán-származékot tartalmaz.

Arhmía ellenes hatású benzofurán-származékon a találmány érteimében olyan benzoíurán-származék vegyöletet értünk, ameiy az alábbi dokumentumokból Ismert: US 3 248 401,, US 5 223 510 és EP 338 748 számú szabadalmi leírás, valamint a WO 88/07996, WÖ 80/02892, Wö 90/02743 és Wö 94/29289 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés.

Ezen vegyöletek közül előnyösnek említhetjük a 2-n~ -butn-S-HÁ^í-ö-bufilaminöpröpoxO-benzöilLS-mefilszulfonamídobenzofuránt más néven dronedaronf és gyógy» szerészetileg alkalmazható sóit, amelyek az US 5 223 51Ö számú szabadalmi leírásban találhatók, valamint a 2-n-buti 1-3-(3 _!5~€ϋίόά~4~όΙβ0^ΓηίποοΙοχΙ-όβηζο1Ι)-όοηζοί uránt, más néven amiodaront és gyógyszerészetileg alkalmazható sóit, ezek az US 3 248 401 számú szabadalmi leírásban találhatók meg.

91304-8371-BÉ/fa

Szilárd gyógyszerkészítményben lényegében olyan gyógyszerkészítményt értünk, amely teljes egészében porlasztható és szobahőmérsékleten komplímálhafó szilárd komponensekből áh, beleértve a hatóanyagot és a vivő» anyagokat Is, úgy, hogy a komponensek lényegében por alakúak.

Következésképpen az úgynevezett félszilárd gyógyszerkészítmények, amelyek olyan anyagokból készülnek, amelyek közepesen magas hőmérsékleten (70 °C alatti hőmérsékleten) pasztaszeröek vagy vlaszszerűek, nem tartoznak a találmány körébe,

A találmány szerint alkalmazott aritmla ellenes hatású vegyietekre közelebbről a dronedaronra és az amlodaronra hldroklondjak formájában az jellemző, hogy vizes közegben kevéssé oldódnak.

Például a dronedaron-bidroklorid oldékonysága szobahőmérsékleten a pH függvényében az mutatja, hogy maximális oldékonyság 3 és 5 közötti pH-η érhető el, ez körülbelül 1-2 mg/ml, de igen alacsony 6 és 7 közötti pHértékeknél, például pH 7-nél csak 10 pg/ml.

Az armodaron-hidroklorid oldékonysága szobahőmérsékleten 0,3 és 0,9 mg/ml közötti pH 3-4 tartományban, és csak néhány pg/ml pH ~ 7 értéknél,.

Tehát 400 mg dronedaron-hldroklorídot lehet feloldani 200 ml pufféira! pH ~ 4-re beállított vizes közegben (0,1 mólos NaH^PCU vizes oldat).

Ezzel szemben, ha ezt a közeget 1/10 arányban pH ~ 7 vizes oldattal (0,1 mólos Na₂HPO₄ vizes oldat) hígítjuk, akkor a drortedaron-hidreklorid kicsapódik (a végső közeg pH-ja: 8,7),

Mivel ezek az oldékonyság! körülmények hasonlóak a gyomor-bélrendszerben tapasztalható körülményekhez, feltételezhető, hogy a dronedaron-hidroklorid a gyomorban oldékonysága szempontjából előnyös feltételeket talál, azonban amikor a bélbe ér, ott a pH 6 és 7 közötti, vagyis olyan, amelyben a vegyület nem oldódik, tehát ebben ez a vegyület kicsapódik.

Valószínűleg a bélkőzeg Ilyen viselkedése a magyarázata annak, hogy in vívó a drönedaron-hldroklorídnak Igen alacsony a híohasznosulása, és arra is, hogy különbségek tapasztalhatók a vegyület felszívódásában attól függően, hogy az adagolás táplálék jelenlétében vagy anélkül történik.

Megfigyeltük, hogy a dronedaron-hidroklorid biohasznosulása mind a kutyánál, mind az embernél táplálékfel vétel után, különösen zsírok felvétele után megugrik, a zsírok ugyanis lényegesen módosíthatják a hatóanyag kicsapódásának kinetikáját, és elősegíthetik az emulzióba vitelét.

Mivel a fáplálékfelvétel epesók kiválasztását váltja ki, amelyek són anionos felületaktív anyagok, feltételezhető, hogy ez előnyösen befolyásolhatja a dronedaronhidroklorid oldékonyságát,

Az ilyen célból elvégzett kísérletek azonban éppen ellenkezőleg azt mutatták, hogy a hatóanyag epesók, például nátrium-taurokolát jelenlétében kicsapódik.

Φ X Φ Φ Φ Φ ί

ΦΦΦ X

Φ Φ Φ Φ Φ Φ

Φ ΦΦΦΦΧΦΧΦΦ φ

Φ * Φ φ >

Továbbra ís nagy a jelentősége tehát egy olyan orálisan adagolható gyógyszerkészítmény kidolgozásának, amely dronedaront, amidaront vagy ezek valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazza, és amellyel elkerülhető a hatóanyag kicsapódása semleges közegben, és csökkenthető a hatóanyag plazmába történő felszívódásának a változékonysága, vagyis amellyel a táplálék jelenlététől függetlenül elfogadható mértékű a biohasznosulás.

Meglepő módon arra a felismerésre jutottunk, hogy ha a dronedaron, amiodaron vagy ezek valamely gyógyszerészetíleg alkalmazható sója mellé egy nem-ionos hidrofil felületaktív anyagot teszünk, akkor a hatóanyag semleges közegben oldható marad, és embernél csökkenthető a vérbe történő felszívódásának a változékonysága.

Ez a megfigyelés annál ís Inkább meglepő, mivel a kutyán végzett előzetes kísérletekben nem lehetett kimutatni, hegy a nem-ionos hidrofil felületaktív anyag képes volna a dronedaron-hídrokloríd éhgyomorra történő bevétele esetén a biohasznosulás növelésére, és ugyanakkor a hatóanyag plazmába történő felszívódási változékonyságának csökkentésére,

A találmány tehát szilárd, orálisan adagolható gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként egy aritmia-eilenes hatású benzofurán-származékot vagy annak valamely gyógyszerészetlleg alkalmazható sóját és ezzel együtt egy gyógyszerészetlleg alkalmazható, nemionos hidrofil felületaktív anyagot, valamint adott esetben egy vagy több gyógyszerészeti vivöanyagot tartalmaz.

Ez a gyógyszerkészítmény bármely orálisan adagolható szilárd gyógyszerészeti alakban előfordulhat, lehet például vágható vagy nem vágható tabletta, granulátum, kapszula, por vagy egységzacskó.

Következésképpen a találmány további tárgya a fenti orális gyógyszerkészítmény tabletta, granulátum, kapszula vagy por formában,

A találmány szerinti készítményben alkalmazott nemionos hidrofil felületaktív anyagot az alábbiak közűi választjuk:

& etilén-oxid/propilén-oxid kopolimerek, amelyet a továbbiakban poíoxomereknek nevezünk, ilyenek például a következők: a poloxamer 124, amelyet SYNPERÖNIC® PE/44 néven forgalmaznak; a poloxamer 188, amely kereskedelmi forgalomban a FLUR0NÍC® F88 vagy a SYNPERONIC® FE/F88 néven kerül; a poloxamer 237, amelyet PLURONIC® F87 vagy SYNPEROIMIC PE/F87 néven forgalmaznak, a poloxamer 338, amelyet SYRPERÖNIC ® FE/F108 néven forgalmaznak vagy a poloxamer 407, amelyet PLURONIC® F127, SYNPERONIC® PE/127 vagy LUTROL® F127 néven forgalmaznak;

$ poiietöxilezett rieinusolajok, például amelyeket a CREM0PH0R® RH4Ö néven hoznak kereskedelmi forgalomba;

etoxílezett poliszorbátok, például a políszorbát 20, políszorbát 40, políszorbát 60 vagy políszorbát 80, amelyeket a fenti sorrendben a TWEEN® 20, TWEEN® 40, TWEEN® 60 és TWEEN® 80 néven hoznak forgalomba;

X * φφ φ φ φ ® vagy a poliefilén-hidroxlsztearátok, például a polietilén 680 hidrexisztearát, amely SÓIMTÓL® HS15 néven kerül kereskedelmi forgalomba,

A felületaktív anyagok közül előnyösnek említjük a poloxamer 407-et

A szóban forgó nem-ionos hidrofil felületaktív anyagot általában a találmány szerinti szilárd készítménybe 1-50 tdmeg% arányban építjük be a bázis alakú hatóanyagra vonatkoztatva, függetlenül attól, hogy a gyógyszerészeti forma egységnyi dózis vagy sem, a konkrét mennyiséget a kiszerelés függvényében választjuk meg.

Tabletta alakú vagy kapszula formában kiszerelt szilárd készítmény előállításához például 1-20 tömeg% felületaktív anyagot alkalmazunk a bázisformájú hatóanyaghoz viszonyítva. A koncentráció előnyösen 5-15 %,

Példaként, de nem korlátozó célból megadjuk, hogy a hatóanyag mennyisége 50 és 500 mg között változhat adagolási egységenként tabletta esetében, ebből az következik, hogy a felületaktív anyagból 0,5 és 10Ö mg közötti mennyiséget alkalmazunk. Ez a felületaktív anyag mennyiség teljesen elfogadható az olyan gyógyszerformák esetében, mint amilyen a tabletta vagy a kapszula, amelyek mérete orális adagolás céljából megfelelő marad.

A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmények előnyösen például tabletta vagy kapszula formában bázis alakban számítva 200-400 mg hatóanyagot, valamint a bázis alakú hatóanyag tömegéhez viszonyítva 5-15 %, különösen előnyösen 10 % nem-ionos hidrofil felületaktív

ΦΦΧ* anyagot tartalmazhatnak.

Egységnyi zacskóban történő por alakú kiszerelés esetén 1-50 tőmeg% nem-ionos hidrofil felületaktív anyagot alkalmazhatunk a bázis alakú hatóanyaghoz viszonyítva.

Az említett felületaktív anyagon kívül a találmány szerinti szilárd készítmények egyéb, az orális gyógyszerészeti formák előállításánál szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti vivöanyagokat is tartalmaznak.

Ezeket az anyagokat a szakember jói Ismeri, és az előállítani kívánt orális készítmény fajtája függvényében könnyen megválasztja.

Példaként, de nem korlátozó céllal megemlíthetjük a kötőanyagokat, amelyek általában cellulóz-származékok, például ilyen a metilcehuloz, a hldroxiefhcellulőz, a metilhidroxipröpilcelluiöz, továbbá a makrogolok, például a makrogol 8ÖÖ0: megemlíthetjük továbbá a folyás-elosegítő szereket, például a kolloid szilicium-dioxidot a vinilpirroiidon polimereket vagy kopollmereket, például a polivinilpirrolidont, a hígítóanyagokat, például a laktózt vagy a mannltot, a keményítőket, például a kukorica- vagy húzakeményitöf, a kenőanyagokat, például a magnéziumszfearáfof vagy a nátnum-szteariMumafátot

A találmány szerinti készítményeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, ilyen eljárás például a száraz vagy nedves granulálási eljárás, az olvasztás vagy tabletta előállításához a direkt préselés.

Tablettát előállíthatunk például nedves granulálássai φ φ X X φ φ φ * * φ * Φ * Φ X * χ4*ΦΦΦΦΦΧ Φ

Φ Φ Φ χ Φ oly módon, hogy első lépesben az összes komponenst, beleértve a hatóanyagot és a felületaktív anyagot Is, összekeverjük, egyedül a kenőanyagot nem keverjük az elegyhez.

Ezután tisztított vízzel az eiegyet nedvesítjük, majd szárítjuk, a kapott szemcséket osztályozzuk, összekeverjük a kenőanyaggal, és a keveréket tablettává préseljük vagy közvetlenül kapszulába töltjük.

Az eljárás változatai szerint úgy járunk el, hogy

a) első lépésként az összes komponenst összekeverjük, beleértve a hatóanyagot, de nem keverjük az eíegyhez a felületaktív anyagot és a kenőanyagot, majd az elegye! a felületaktív anyag vizes oldatával nedvesítjük, granuláljuk, szárítjuk, osztályozzuk, összekeverjük a kenőanyaggal és tablettává préseljük vagy közvetlenül kapszulába töltjük, vagy

b) első lépésként a komponenseket összekeverjük, beleértve a hatóanyagot és a felületaktív anyagot is, de nem keverjük hozzá a kötőanyagot és a kenőanyagot, majd ezután a kötőanyag vizes oldatával a keveréket nedvesítjük, granuláljuk, szárítjuk, osztályozzuk, összekeverjük a kenőanyaggal és tablettává préseljük vagy közvetlenül kapszulába töltjük.

Az említett eljárásokat úgy is módosíthatjuk, hogy folyamatos granulálási eljárást alkalmazunk a nedvesítés! művelettel egy lépésben fluidágyas eljárással,

Alkalmazhatunk ezen kívül egy olyan eljárást, amely szerint az első lépésben az összes komponenst ÖsszekeΦ * ♦ Φ X Φ Φ φ Λ V

Φ X Φ χ

ΦΦΦΦ* V * φφφφφφφ^φ χ φ * φ φ φ vegük a kenőanyag kivételével amelyet 60-65 ^ÖC körüli hőmérsékletre felmelegítünk, Ilyenkor melegen végezzük a granulálási, majd lehűtés után osztályozzuk a kapott granulátumot, összekeverjük a kenőanyaggal és préseljük vagy közvetlenül kapszulába töltjük.

A szárazutas granulálási eljárás szerint először őszszekeverjük a komponenseket, beleértve a hatóanyagot és a felületaktív anyagot is, de nem keverjük hozzá a kenőanyagot, és ezután szltálásl művelet, majd tömörítés, osztályozás, kenőanyaggal való összekeverés és préselés, illetve közvetlenül kapszulába töltés következik.

Végül az eljárást végezhetjük dlrekt préseléssel is, ilyenkor a következő műveleteket végezzük: összekeverjük a komponenseket, beleértve a hatóanyagot és a felületaktív anyagot is, da nem keverjük hozzá a kenőanyagot, majd szltálásl végzünk és keverjük az elegyet, ezután keverjük hozzá a kenőanyagot, végül préselést vagy közvetlenül kapszulába töltést végzünk.

A találmány szerinti orális készítmények jellemzői és előnyei a következőkben példaként megadott orális készítményekből és a mellékelt rajzokból tűnnek ki.

mg/ml-es donedaron-hidrokíörid-oldatot állítunk elő savas foszfátpuffer (HaH^PO^) közegben pH ™ 4,5-nél, és azt 2 órán keresztül 37 ^öC~on tartjuk, adott esetben x % vizsgálandó nem-ionos hidrofil felületaktív anyag jelenlétében, a százalékot tőmeg%-han adjuk meg, a bázis alakú ·« φ

ΦΦΦ * ·> > φ

Φ Φ φ φ φ χ φ y χ φ Φ φ « φ χ φ Φ Φ Φ χ χ ?aghoz viszonyítva.

Ezt az oldatot ezután 10-esre hígítjuk semleges foszfátpufferral a végső oldat pH-ja

8,7.

Az oldatot 2 órán keresztül 37 °C~on tartjuk, majd 5 um-es ACRODÍSC® nevű szűrön leszűrjük és az oldatban lévő hatóanyag mennyiségét U.V, spektrofotometriás eljárással meghatározzuk,

A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

donedaron-hldrokiond

TWEWN® 20 TWEWN® 40 TWEWN® 80 TWEWN® 80 SYNPERÖNIC® PE/68 SYNPERONIC® PE/37 SYNPERONÍC® PE/127 CREMOPHOR® RH 40 SOLUTOl®HS 15 SYNPERONIC® PE/F127 SYNPERONIC® PE/F127

5.

az oiaatoan

OO formában ί»^Λ> φ X >

ΦΦΦ Φ ΦΧΦΦ «Α * mg/ml dronedaron-hídFoklond (bázis alakban kifejezve) oldatot állítunk elő savas foszfátpuffer közegben (NaH^PCU) pH ~ 4,6-nél, vagy 2 mg/ml amiodaron-hidroklorid oldatot készítünk pufferral 3,5 pH-júra beállított közegben.

Az oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a dronedaron-hidrokloridot vagy amiodaron-hidrokloridot tartalmazó és adott esetben 10 % poloxamer 407-et (SYNPERONIC® PE/F127) tartalmazó tablettákat feloldjuk, a tabletták őszszetétele az alábbi:

Dronedaron-hidroklorid (amely 400 mg bázisnak felel meg) Mefilhídroxlpropílcellulóz Laktóz-monohidrát Módosított kukoricakeményítő Polivinílpirrolidon Vízmentes kolloid szilíciumdioxíd

SYNPERONIC? PE/F127 Maonézium-szfearát | Μ

426	426
12	12
83,6	63,6
80	60
30	30
2,4	2,4
	40
8	6

600

X Φ *· Φ χ > >· χ ..

Φ Λ Φ **»-♦* <· * Φ Φ* X Λ Φ> ΦΦ <

» φ V

| Amiodaron-hidroklorid I Laktóz-monohídrát Módosított kukoricakeményíto Térhálósított pollvlnilpírroiidon I Vízmentes kolloid szilíciumISYNPER0N1C PE/F12 iMaonézium-szteará oi érán keresztül 37 C-on olc semleges tesz

4k, majd T 10szeresre hígítjuk, a végső oldat pH~ja 6,7.

Az A bekezdésben leírtak szerint végezzük latot, és az alábbi eredményeket kapjuk;

a vizsgá’

Az eredményekből látható, hogy 10 tömeg% poloxamer 407 tablettába történő adagolásával (a dronedaron bázishoz, illetve az arnlodaron-hidrokloridhez viszonyítva) azt eredményezi, hogy a hatóanyag 2 órán keresztül 80-100 %~ban oldatban marad,

A dronedaron-hidroklöríddaí összehasonlító vizsgálatokat végzünk 18 hi'mnemű önkéntesen, akik közöl 8-an éhgyomorra és 8-an nem éhgyomorra vették be a készítményt,

A kísérleteket a találmány szerinti tablettákkal végezzük, az egyik tabletta 10 tőmeg% felületaktív anyagot tartalmaz a bázis alakó dronedaron tömegéhez viszonyítva (az előbbi A tabletta), a másik 5 tömeg% ugyanolyan felületaktív anyagot tartalmaz, ez az alábbi C tabletta. Ennek összetétele a következő:

Dronedaron-hidroklorid (400 mg bázisnak megfelelő) Metilhídroxipropiíeelíuióz laktóz-monohidrát Módosított kukoricakeményítő Pohvíniípirrohdon Vízmentes kolloid szillclum-díoxid □ NIC® PE/F127 i«y isezmm-

Ezeket a nem-ionos felületaktív anyag mentes készítményekkel hasonlítottuk össze, vagyis:

a) a fenti α tabletta

b) kapszula, amely az alábbi összetételű készítményt tartalmazza;

	i mo
Dronadaron-hldroklorid	213 5
(200 mg bázisnak megfelelő)
Módosított kukorícakeményítö	i 36.2
Laktóz-monohídráf	I 129,2
Talkum	\| 48
Vízmentes kolloid szilloium-dioxid	1 1,2
Magnézium-sztearát	! 2,4
480

Az önkéntesek egységes dózisban kapták a 800 mg bázissal egyenértékű dronadaron-hidrokloridot a fenti kapszula formájában az α tabletta, az A tabletta vagy a C tabletta formájában úgy, hogy az egyes dózisok között 7 nap telt el.

Az egyéneknél ezután meghatároztuk a plazmában a dronedaronf az adagolás utáni 0, órában, majd 1, 2, 3, 4, 5< 6, 7, 10, 12, 18 és 24 órával később, és meghatároztuk a hatóanyag maximális koncentrációját (C max nm/mi-hen), továbbá a görbe alatti területet a hatóanyag koncentráció idő függvényében történő ábrázolásán (AUC ng.óra/ml).

Ezt a kísérleti eljárást egy második kísérlet sorozatban megismételtük, ezt a kísérlet sorozatot ugyanazon a két 8-8 önkéntesből álló csoporton végeztük, csak fordítva, vagyis az a 8 önkéntes, akivel az előző kísérletben éhgyomorra végeztük a vizsgálatot, azzal most nem éhgyomorra végeztük azt, és fordítva,.

Az éhgyomorra kapott eredményeket az 1, ábrán tűntetjük fel, a nem éhgyomorra kapott eredményeket pedig a 2. ábrán mutatjuk be. Az ábrákon a következő jelöléseket használjuk:

a) a „kapszuládnak nevezett görbe a kapszula formájú készítménnyel kapott átlagos plazma koncentráció,

b) az „a tablettádnak nevezett görbe az α tablettával kapott átlagos plazma koncentráció,

o) az „A tablettádnak nevezett görbe a 10 tömeg YJ SYNPERÖNIC® PE/F127 felületaktív anyagot tartalmazó A tablettával kapott átlagos plazma koncentráció,

d) a „tablettádnak nevezett görbe az δ tömeg% SYNPERÖNIC® PE/F127 felületaktív anyagot tartalmazó C tablettával kapott átlagos plazma koncentráció.

A görbékből

1) levonhatjuk azt a következtetést, hogy a felületaktív anyag jelenléte nagy mértékben javítja a hatóanyag biohasznosulását éhgyomorra,

2) felállíthatjuk az alábbi összehasonlító táblázatokat a C max és AUC eredményekből, amelyeket az egyes készítményekkel a nem éhgyomorra vizsgált önkénteseknél kaptunk, a megfelelő éhgyomorra vizsgáit önkéntesekkel kapott eredményekhez viszonyítva, amelyeket 1-nek veszünk.

L táblázat

A C max aránya i Kapszula a tabletta IC tabletta ΪΑ tabletta éhgyomorra

12.5

10,3 .1

2,7

Az AUC~k ará·

Kezelés norra

-----fr-- kapszula	la tabletta	C tabletta	A tabletts
I 1	I 1	1	1
Táj 16 J	\| 8,9	5,3	3,2

A táblázatokból látható, hogy a felületaktív anyag képes 2“5~szőrösen csökkenteni a hatóanyag maximális plazma koncentrációjának eltérését a nem éhgyomorra vizsgált egyénnél az éhgyomorra vizsgált egyénhez képest )lásd I. táblázat).

A táblázatból az Is következik, hogy a felületaktív anyag nélküli készítményekkel kapott biohasznosulás lényeges eltérései 1 ,5-5-szcrösen csökkenthetők (lásd a IL táblázat),

A találmányt a következőkben példákkal illusztráljuk,

V <

* * φ <

de nem korlátozzuk ezekre,

Droned a ro n~h íd ro ki or I d tabletta

Dronedaron-hldroklond tablettát állítunk elő az alábbi összetétellé

k^mpon^k	mg	%
Dronedaron-hldrokloríd	426	\| 65,5
(4ÖÖ mg bázisnak felel meg)
Methhidroxlpropllcehulőz	21,1	3,25
Laktóz-monohldrát	48,58	\| 7,2
Kukoricakeményítő	45,8	I ⁷
Poli ví nlíplrrellden	88	I io
Poloxamer 407	40	1 8,15
Vízmentes kolloid szllíciem-dloxíd	2,8	! 0,4
Magnézíum-sztearát	3,25	I 0,5
	680	I ioo

A tablettát a következő eljárással állítjuk elő: szltálás után összekeverünk 724,2 g dronedaronhldroklorldot, 36,9 g metííhídroxípropíícelluíózt, 79,1 g laktóz-monohldrátot, 77,4 g kukoricakeményHöí és 82,9 g pollvlníípírrölldonf.

Az elegyet 88 g poloxamer 407 (SYNRERONIC® PE/F127) 408 g tisztított vízzel készített oldatával nedvesítjük, majd granuláljuk, A nedves elegyet 80 ^eC körüli hőmérsékleten megszárítjuk, majd 1,250 mm lyukbőságö szítán átszitálva osztályozzuk. Az Ily módon osztályozott szemcséhez hozzákeverünk 27,6 g pohvínllplrrohdont, 4,4 > X > X Φφφ χ >

* Φ Φ

ΦΦΦφ g vízmentes kohold szlllcium-dixldot és 5,5 g magnéziumszlearátoí, majd a kapott végső keveréket tablettává préseljük, amely tabletta egységenként 880 mg tömegű.

Dronedaron-hídrokloríd tabletta

Dronedaron-hídrokloríd tablettát állítunk elő az 1, példa szerinti összetétellel az alábbi eljárás alkalmazásával:

Szltálás után összekeverünk 724,2 g dronedaronhídroklorídot, 35,9 g metilhldroxipropllcellulózt, 79,1 g laktöz-monohldrátot, 77,4 g kukoricakeményítőt, 82,9 g polivi nilpirrolldont és 88 g poloxamer 407-et (SYNERONIC® PE/F127). A kapott keveréket ezután tisztított vízzel nedvesítjük, majd az 1. példában leírtak szerint járunk el, és Igy egységenként 680 mg tömegű tablettát állítunk elő.

Dfonedaron-hldfoklofid tabletta

Dronedaron-hídrokloríd tablettát állítunk elő az 1. példával azonos összetételiéi az alábbi eljárás alkalmazásával:

szhálás után összekeverünk 724,2 g dronedaronhldrokloridot, 79,1 g Iaktóz-monohídrátot, 77,4 g kukoricakeményítőt, 82,9 g polivinllplrrolldont és 88 g poloxamer 407-et (SYNPERÖNIC® PE/F127). Az elegyet 35,9 g metílhídroxipropilcellulöz 408 tisztított vízzel készült oldaIával nedvesítjük, majd a kapott keveréket granuláljuk. A nedves masszát 5(5 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk, majd 1,250 mm íyukbőségü szitán átszitálva osztályozzuk. Az Ily módon osztályozott szemcséhez hozzákeverünk 27,6 g poNvinilpirrolídont, 4,4 g vízmentes kolloid szilíciumdioxidot és 5,5 g magnézium-sztearátot, majd a kapott végső keveréket tablettává préseljük, az egységnyi tabletta 650 mg tömegű.

Dronedaron-hidroklorid tabletta

Dronedaron-hidroklorid tablettát állítunk elő a következő összetétellel:

Dronedaron-hidrokiond | ί

(400 mg bázisnak felel meg) |

Mikrokristályos cellulóz |

Vízmentes kolloid szíliolum-dioxid j Vízmentes laktóz j

Polivinilpírrolidon |

Poloxamer 407 ]

Macrogol 6000 I

Magnézium-sztearát j mg_________

426

2,6

42,65

57,5

3,25

Az alábbi eljárást alkalmazzuk:

szilálás után összekeverünk 724,2 g dronedaronX X φ

hidrokioridot, 110,5 g mikrokristályos cellulózt, 2,2 g vízmentes kolloid szilícium-dioxidot 72,5 g vízmentes laktózt,

22,1 g poíiviniipirrolídont, 68 g poloxamer 4Ö7~ef (SYNPERGNIC® PE/F127) és 97,6 g macrogoi 5000-et. Lassú keverés közben az elegy hőmérsékletét 65 ⁰C~ig melegítjük termosztát kádban. Az elegyet gyors keverés közben granuláljuk, szobahőmérsékletre hötjök, majd osztályozzuk, Az osztályozott szemcsékhez hozzákeverünk 2,2 g vízmentes kolloid szilícium-dioxidot és 5,5 g magnózium-sztearáfot, majd a kapott végső keveréket tablettává préseljük, egy tabletta 650 mg tömegű.

Ezt a granulálási eljárást íluidágyas készülékben is megvalósíthatjuk.

Droned^rgMijdrgklonO§óle^

A 4. példával azonos összetételű dronedaronhidroklorld tablettát állítunk elő az alábbi eljárás alkalmazásával:

szltálás után összekeverünk 724,2 g dronedaronhidrokioridot, 110,5 g mikrokristályos cellulózt, 2,2 g vízmentes kolloid szilícium-dioxidot 72,5 g vízmentes laktózt,

22,1 g polivímlpirrölldonf, 65 g olvasztott poloxamer 407-et (SYWERÖNIC® PE/F127) és 97,8 g olvasztott macrogoi 8000-et,

Ezután a 4, példában leírtak szerint folytatjuk az eljárást, és így egységenként 850 mg tömegű tablettát állítunk elő.

X Φ

Dronedaron-hidroklorid tabletta

Dronedaron-hidroklorid tablettát álhtunk elő a 4. példában megadott összetétellel, azzal az eltéréssel azonban, hogy macrogol 8000 helyett ekvivalens mennyiségű poloxamer 407-et alkalmazunk, az eljárást a következőképpen végezzük:

szitálás után összekeverünk 724,2 g dronedaronbídrokloridot, 110,δ g mikrokristályos cellulózt, 2,2 g vízmentes kolloid szihoium-díoxidot, 72,6 g vízmentes íaktózt,

22,1 g polivinhpirrohdont és 166,7 g poloxamer 407-et (SYNPERONIC® PE/F127),

Ezután a 4, példában leírtak szerint járunk el, és 650 mg-os tablettákat préselünk.

7, éa 8, példa

Az előzőekben Ismertetett eljárással a kővetkező öszszetéteiü tablettákat állítjuk elő:

a) _____________________________

Komponensek	I mg
Dronedaron-hidroklorid	.......j............................... — j
(400 mg bázisnak felel meg)	426
Mikrokristályos cellulóz	26
Kukorícakeményitő	I 46,5
Pohvinhpírrohdon	86
Poloxamer 407	\| 40
Vízmentes kolloid szílicium-dioxld	I 2,6

* * * X Φ Φ ^ν ΦΦχχφ_φ>Χφ * * * Φ Λ

Magnézlum-sztearát ΐ 3,2δ

Laktóz-monohidrát ______________________i_______________41,65 ______________|_________________650______

EPOlPonensek.................................

Dronedaron-hldroklon'd (400 mg bázisnak :13

Mikrokristályos cellulóz Kukorica kemény itő Polivinilpirrolidon Poloxamer 407 go 75 «w £·* s i Vs*'

Vízmentes kolloid szílicium-dloxid I 1,3

Magnézlum-sztearát ί 1,625

Laktóz-monohidrát__________________________________________________________[____________20,825 * X Φ

X Φ > X Φ Φ φ φ φ

ΦΦΧΦ

Imi

Claims

1, Orális adagolásra alkalmas arhmia ellenes hatású benzofurán-származékof tartalmazd szilárd gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy arhmia ellenes hatású benzofurán-származékot vagy annak valamely gyógyszerészefileg alkalmazható sóját tartalmazza, és tartalmaz egy gyógyszerészetileg alkalmazható nem-ionos hidrofil felületaktív anyagot, továbbá egy vagy több gyógyszerészeti vivöanyagot.

2, Az 1. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy arhmia ellenes hatású benzofurán-származékként a dronedaronf vagy annak valamely gyógyszerészefileg alkalmazható sóját tartalmazza.

3, Az 1, Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy arhmia eilenes hatású benzofurán-származékként az amiodaront vagy annak valamely gyógyszerészefileg alkalmazható sóját tartalmazza,

4, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyögyszerészetileg alkalmazható só a hidroklorid,

5, Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a nem-ionos hidrofil felületaktív anyag valamely poloxamer, poíietoxilezetf ricinusolaj, etoxilezetf políszorbát vagy poiíetílén-hídroxisxfearáf,

6, Az δ. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a nem-ionos hidrofil felület·> X * χ **«♦**♦*· **** * * Φ « » < φ* * • » » . »* * * Λ ΦΦ·»$ φ aktív anyag a poloxamer 124, a poloxamer 188, a poloxamer 237, a poloxamer 338, a poloxamer 407, a políszorhát 20, a políszorhát 40, vagy a vagy a is polioxietilén-gíioerin2-hídroxíetil-l,2~

HSZÖfUes trihídroxísztearáf hidroxiokfadekanoat,

7. Az 5, vagy 6, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a nem-ionos hidrofil felületaktív anyag ai poloxamer 407,

1-7. igénypontok bármelyike szerinti győgyszerazzal jellemezve, hogy a nem-ionos hidrofil felületaktív anyag a bázis alakú hatóanyag tömegére vonatkoztatva 1-50 %-ban van jelen.

9, A 8, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta vagy zselatinkapszola formában, azzal jellemezve, hogy a nem-ionos hidrofil felületaktív anyag a bázis alakú hatóanyag tömegére vonatkoztatva 1-20 %-ban van jelen.

10, A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta vagy zseíatínkapszula formában, azzal jellemezve, hogy a nem-ionos hidrofil felületaktív anyag a bázis alakú hatóanyag tömegére vonatkoztatva 5-15 %-ban van jelen,

11. Az 1-10, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy adagolási egységenként 50-500 mg hatóanyagot tartalmaz,

12. A 11, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy zseíatínkapszula formában, ί »*ÍX φφ* φ hatóanyagot tartalmaz.

13, Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény tabletta vagy zselatinkapszula formában, azzal jellemezve, hogy adagolási egységenként 200-400 mg bázis formában számított hatóanyagot és a bázis formájú hatóanyag tömegéhez viszonyítva 10 % nemionos hidrofil felületaktív anyagot tartalmaz.