KR20010014098A - 벤조푸란 유도체를 함유하는 고형 약제학적 조성물 - Google Patents

벤조푸란 유도체를 함유하는 고형 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서, 항부정맥 활성이 있는 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나, 및 임의로 하나 이상의 약제학적 부형제와 배합된 약제학적으로 허용되는 비이온성 친수성 계면활성제를 포함함을 특징으로 하는, 경구 투여용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

벤조푸란 유도체를 함유하는 고형 약제학적 조성물{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING BENZOFURANE DERIVATIVES}
본 발명의 상황에서, "항부정맥 활성이 있는 벤조푸란 유도체"라는 표현은 미국 특허 제3,248,401호 및 5,233,510호 및 유럽 특허 EP 제338,746호 뿐만 아니라, 특허원 WO 제88/07996호, WO 제89/02892호, WO 제90/02743호 및 WO 제94/29289호에 기술된 것으로부터 선택된 벤조푸란 화합물을 지시하는 것으로 이해한다.
모든 이러한 화합물중에서, 바람직하게는 미국 특허 제 5,223,510호에 기술된 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸-아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸설폰아미도벤조푸란 또는 드론다론 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 미국 특허 제3,248,401호에 기술된 2-n-부틸-3-(3,5-디요도-4-디에틸아미노에톡시벤조일)-벤조푸란 또는 아미오다론 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있다.
유사하게, "고형 약제학적 조성물"이란 표현은 필수적으로, 실온에서 타정될 수 있는 분쇄된 고형 성분으로 완전히 형성되고, 활성 성분 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(이들 성분은 필수적으로 분말 형태로 존재한다)을 언급하는 것으로 이해된다.
결국, 보통 온도(＜70℃)로 승온시키는 경우, 페이스트 또는 왁스 형태의 물질로부터 형성되는 소위 반고형 약제학적 조성물은 본 발명의 일부를 구성하지 않는다.
본 발명의 상황에 사용되는 항부정맥 화합물, 특히 염산염 형태의 드론다론 및 아미다론은 수성 매질에서 낮은 용해도가 특징이다.
예를 들어, 실온에서 pH의 함수로서의 드론다론 염산염의 용해도 커브는 3 내지 5의 pH값 근처에서 약 1 내지 2mg/ml의 최대 용해도를 나타내지만, 약 6 내지 7의 pH값에서는 매우 낮은 용해도를 나타내는데, 이는 pH=7에서는 10㎍/ml에 불과하기 때문이다.
아미오다론 염산염에 관해서, 실온에서 이의 용해도는 3 내지 4의 pH 범위에서 0.3 내지 0.9mg/ml이고, pH=7에서 약간의 ㎍/ml이다.
따라서, 드론다론 염산염 400mg을 pH=4로 완충된 수성 매질(0.1M NaH2PO4수용액) 200ml에 용해시킬 수 있다.
한편, pH=7로 완충된 수용액(0.1M Na2HPO4수용액)을 사용하여 1/10으로 희석시킨 매질에 드론다론 염산염이 침전된다(최종 매질의 pH:6.7).
이러한 용해도 조건은 위장관에서 기록되는 것과 유사하므로, 드론다론 염산염 위험성이 위에서 드론다론 염산염의 용해에 유리한 산성 조건에 처하지만, 한편 위험성은, 장에 일단 들어가면 pH=6 내지 7의 매질, 즉 드론다론 염산염이 침전되는 비용해성 매질과 만난다는 것을 추정할 수 있다.
장 매질에서의 이러한 거동에 의해 아마도 생체내에서 드론다론 염산염의 낮은 생물학적 유용성 및 식품을 섭취하거나 섭취하지 않고 투여한 후에 관찰되는 차이를 설명할 수 있으며, 이는 도그 및 사람의 드론다론 염산염의 생물학적 유용성은 식품, 특히 지방이 섭취된 후에 증가함이 관찰되었으며, 이에 의해 이러한 활성 성분의 침전 동역학을 상당히 변화시키고, 또한 이의 유화 형태로의 대체를 도울 수 있기 때문이다.
식품의 흡수에 의해 음이온성 계면활성제인 담즙 염의 분비를 증가시키므로, 이는 드론다론 염산염의 용해에 유리한 영향을 주는 것으로 나타난다.
그러나 이렇게 끝까지 수행된 시험은, 반대로, 이러한 활성 성분이 담즙 염(예: 나트륨 타우로콜레이트)의 존재하에 침전됨을 나타낸다.
중성 매질에서 활성 성분의 침전을 방지하고 이러한 활성 성분의 혈장으로의 흡수 변화성을 감소시킬 수 있는, 즉 식품의 존재와 무관하게 허용되는 생물학적 유용성을 제공할 수 있는, 드론다론의, 아미오다론의 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경구 약제학적 조성물의 개발은 계속해서 기본적인 관심사이다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도 비이온성 친수성 계면활성제와 드론다론, 아미오다론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 배합에 의해 중성 매질에서 이러한 활성 성분의 용해성을 유지시키고, 사람에 있어서 이의 혈액으로의 흡수 변화성을 감소시킬 수 있음을 밝혀냈다.
이러한 관찰은, 도그에게 수행된 예비 시험에 의해 비이온성 친수성 계면활성제가 드론다론 염산염의 지속적인 생물학적 유용성을 증가시키고, 동시에 이러한 활성 성분의 혈장으로의 흡수 변화성을 감소시킬 수 있음을 나타내지 못하므로 더욱더 놀라운 것이다.
따라서, 본 발명은 임의로 하나 이상의 약제학적 부형제와 배합하여, 활성 성분으로서, 항부정맥 활성이 있는 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나, 및 약제학적으로 허용되는 비이온성 친수성 계면활성제를 포함하는 경구 투여용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 고형 약제학적 형태, 예를 들어, 분리되거나 분리되지 않을 수 있는 정제, 과립제, 젤라틴 캅셀 또는 단위낭속의 산제로 존재할 수 있다.
결국, 본 발명의 다른 목적은 정제, 과립제, 젤라틴 캅셀 또는 산제 형태의 상기 경구 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 사용된 비이온성 친수성 계면활성제는 다음으로부터 선택될 수 있다:
이후로는 폴록사머로서 언급되는 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 공중합체, 예를 들어, 상표명 SynperonicPE/L44로 시판되는 폴록사머 124; 상표명 PluronicF68 또는 SynperonicPE/F68로 시판되는 폴록사머 188; 상표명 PluronicF87 또는 SynperonicPE/F87로 시판되는 폴록사머 237; 상표명 SynperonicPE/F108로 시판되는 폴록사머 338 또는 상표명 PluronicF127, SynperonicPE/F127 또는 LutrolF127로 시판되는 폴록사머 407.
폴리에톡시화 피마자유, 예를 들어, 상표명 CremophorRH40로 시판되는 것.
에톡시화 폴리소르베이트, 예를 들어, 상표명 Tween20, Tween40, Tween60 또는 Tween80으로 각각 시판되는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80.
또는 대신에 폴리에틸렌 하이드록시스테아레이트, 예를 들어, 상표명 SolutolHS15로 시판되는 폴리에틸렌 하이드록시스테아레이트 660.
바람직한 계면활성제로서 폴록사머 407을 언급할 수 있다.
일반적으로, 문제의 비이온성 친수성 계면활성제는 본 발명의 고형 조성물에, 이를 포장하기 위해 채택되는 단위 또는 비단위 약제학적 형태와는 무관하게, 염기 형태의 활성 성분에 대해서 1 내지 50중량%의 비율로 혼입시킨다.
정제 형태의 또는 젤라틴 캅셀 형태로 충전된 고형 조성물을 제조하기 위해서, 예를 들어, 염기 형태의 활성 성분에 대해서 1 내지 20중량%, 바람직하게는 5 내지 15중량%의 계면활성제를 사용한다.
비제한 가이드로서, 활성 성분의 양은 정제 형태의 투여 단위당 50 내지 500mg 범위일 수 있고, 이는 0.5 내지 100mg 양의 계면활성제의 혼입을 수반한다. 계면활성제의 이러한 양은 크기가 경구 투여에 적합하게 유지되는 약제학적 형태(예: 정제 또는 젤라틴 캅셀)에 완전히 허용되는 것으로 입증된다.
바람직한 방법에 있어서, 예를 들어, 정제 또는 젤라틴 캅셀 형태의 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 염기 형태로 계산된 활성 성분 200 내지 400mg 및 염기 형태의 활성 성분에 대해서 5 내지 15중량%, 특히 10중량%의 비이온성 친수성 계면활성제를 함유할 수 있다.
단위낭에 산제 형태로 충전시키기 위해서, 염기 형태의 활성 성분에 대해서 1 내지 50중량%의 비이온성 친수성 계면활성제를 사용할 수 있다.
문제의 계면활성제 이외에, 본 발명에 따르는 고체 형태의 조성물은 경구 약제학적 형태의 개발에 일반적으로 사용되는 다른 약제학적 부형제를 포함한다.
이러한 물질은 당해 분야의 전문가에게 완전히 공지되어 있으며, 선택된 경구 조성물의 종류에 따라서 쉽게 선택할 수 있다.
비제한 예로서, 결합제, 일반적으로 셀룰로스 유도체(예: 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸-하이드록시프로필셀룰로스), 또는 대신에 마크로골(예: 마크로골 6000); 유동제(예: 콜로이드성 실리카); 비닐피롤리돈 중합체 또는 공중합체(예: 폴리비닐피롤리돈); 희석제(예: 락토스 또는 만니톨); 전분(예: 밀 전분 또는 옥수수 전분); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트)를 언급할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 활성 성분으로서 벤조푸란 유도체를 함유하는 신규한 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 활성 성분으로서, 항부정맥 활성이 있는 벤조푸란 유도체를 함유하는 경구 투여용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 특히 습식 또는 건식 방법, 융합 또는 정제를 형성하기 위한 직접 타정에 의한 과립화 기술을 포함하는 공지된 방법을 수행하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 정제는 개시 단계에서 활성 성분 및 계면활성제를 포함하지만, 윤활제를 제외한 모든 성분을 함께 혼합하여 습식 과립화하여 제조할 수 있다.
수득된 과립을 정제수를 사용하여 습윤화시키고, 건조시키고 사이징하는 작업, 윤활 및 타정하거나 젤라틴 캅셀을 직접 충전하는 작업이 다음에 수행된다.
이러한 방법의 변형에 따라서
a) 활성 성분을 포함하지만, 계면활성제 및 윤활제를 제외한 모든 성분을 개시 단계에서 함께 혼합하고, 계면활성제의 수용액을 사용하여 습윤화시키고, 과립화하고, 건조시키고, 사이징하고, 윤활 및 타정하거나 젤라틴 캅셀을 직접 충전시킴에 의해 공정을 계속하거나, 또는
b) 활성 성분 및 계면활성제를 포함하지만, 결합제 및 윤활제를 제외한 모든 성분을 개시 단계에서 함께 혼합한 다음에, 결합제의 수용액을 사용하여 습윤화시키고, 과립화하고, 건조시키고, 사이징하고, 윤활 및 타정하거나 젤라틴 캅셀을 직접 충전시킴에 의해 공정을 계속한다.
이러한 방법은 또한 습윤화 작업 단계에서 유동 에어베드 기술을 사용하는 연속적 과립화 공정을 포함함으로써 변형시킬 수 있다.
또한, 윤활제를 제외한 모든 성분을 개시 단계에서 함께 혼합하고, 이를 약 60 내지 65℃의 온도로 가열하는 방법을 사용할 수도 있다. 다음에, 가열 과립화하고, 냉각시킨 후에 사이징하고, 윤활 및 타정하거나 젤라틴 캅셀을 직접 충전시키는 작업을 수행한다.
건식 과립화 기술에 따라서, 활성 성분 및 계면활성제를 포함하지만, 윤활제를 제외한 모든 성분을 먼저 함께 혼합한 다음에, 체로 거르고, 콤팩팅하고, 사이징하고, 윤활 및 타정하거나 젤라틴 캅셀을 직접 충전시키는 작업에 의해 공정을 계속한다.
최종적으로, 다음 순서의 작업을 사용하여 직접 타정하여 공정을 수행할 수 있다: 활성 성분 및 계면활성제를 포함하지만, 윤활제를 제외한 성분을 혼합한 후, 체로 거르고 혼합한 다음에, 윤활 및 최종 타정하거나 젤라틴 캅셀을 직접 충전시킨다.
본 발명에 따르는 경구 조성물의 특성 및 잇점은 첨부 도면을 참고하여 실시예에 의해 제공된 특정한 경구 조성물을 사용하는 하기 기술에 비추어 명백해진다.
I. pH=6.7에서 용액중의 유지 시험
A. 활성 성분 단독
pH=4.5에서 2시간동안 37℃에서 하이드로겐포스페이트(NaH2PO4) 완충된 매질중에 염기 형태의 활성 성분에 대해서 중량 기준으로 계산된, x%의 연구되는 비이온성 친수성 계면활성제의 존재 또는 부재하에 드론다론 염산염 2mg/ml를 함유하는 용액을 제조한다.
다음에, 이 용액을 중성 포스페이트 매질(Na2HPO4+ NaH2PO4)에 1/10으로 희석시키며, 이때 최종 용액의 pH는 6.7이다.
37℃에서 2시간 후, 용액을 Acrodisc상표 5㎛ 여과기를 통해 여과시키고, 용액중의 활성 성분을 자외선 분광계로 분석한다.
다음 결과가 이렇게 수득된다:
계면활성제 x% 용액중의 드론다론염산염의 %
Tween20 50 65
Tween40 50 63
Tween60 50 74
Tween80 50 69
SynperonicPE/F68 50 74
SynperonicPE/F87 50 75
SynperonicPE/F127 50 95
CremophorRH 40 50 64
SolutolHS 15 50 59
SynperonicPE/F127 10 78
SynperonicPE/F127 5 63
- － 5
B. 정제 형태의 활성 성분
pH=4.5에서 하이드로겐포스페이트(NaH2PO4) 완충된 매질중의 드론다론 염산염(염기 형태로 표현) 2mg/ml를 함유하거나 pH=3.5로 완충된 매질중의 아미오다론 염산염 2mg/ml를 함유하는 용액을 제조한다.
이들 용액은 폴록사머 407(Synperonic PE/F127) 10%를 함유하거나 함유하지 않는 드론다론 염산염 정제 또는 아미오다론 염산염 정제, 즉 다음을 용해시켜 수득한다:
정제
α(mg) A(mg)
드론다론 염산염(염기 400mg에 상당) 426 426
메틸하이드록시프로필 셀룰로스 12 12
락토스 일수화 63.6 63.6
개질된 옥수수 전분 60 60
폴리비닐피롤리 30 30
무수 콜로이드성 실리카 2.4 2.4
SynperonicPE/F127 - 40
마그네슘 스테아레이트 6 6
600 640
정제
β(mg) B(mg)
아미오다론 염산염 200 200
락토스 일수화물 71 71
개질된 옥수수 전분 66 66
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 6 6
무수 콜로이드성 실리카 2.4 2.4
SynperonicPE/F127 - 20
마그네슘 스테아레이트 4.6 4.6
350 370
37℃에서 용해시킨 지 2시간 후, 중성 포스페이트 매질(Na2HPO4+ NaH2PO4)에 1/10으로 희석시키고, 이때 최종 용액의 pH는 6.7이다.
다음에, 시험을 상기 A절에 기술된 바와 같이 계속하여, 다음 결과를 수득한다:
용액중의 드론다론 염산염의 %
정제 α 4.6
정제 A 80
용액중의 아미오다론 염산염의 %
정제 β 55
정제 B 100
이러한 결과는 정제에 있어서 염기 드론다론 또는 아미오다론 염산염에 대해서 10중량%의 폴록사머 407을 혼입시킴으로써 용액중에 80 내지 100%의 활성 성분을 2시간동안 유지할 수 있음을 나타낸다.
II. 약동학적 시험
드론다론 염산염을 사용하는 비교 시험은 8명은 금식시키고 다른 8명은 금식시키지 않은 16명의 남성 지원자에 대해 수행한다.
이러한 시험은 본 발명의 정제를 사용하여 수행한다: 하나는 염기 형태의 드론다론의 중량에 대해서 계면활성제 10중량%를 함유하는 것(상기 정제 A), 다른 것은 동일한 계면활성제 5중량%를 함유하는 것(다음 정제 C)을, 즉
정제 C mg
드론다론 염산염(염기 400mg에 상당) 426
메틸하이드록시프로필 셀룰로스 12
락토스 일수화물 63.6
개질된 옥수수 전분 60
폴리비닐피롤리돈 30
무수 콜로이드성 실리카 2.4
SynperonicPE/F127 20
마그네슘 스테아레이트 6
620
비이온성 친수성 계면활성제가 유리된 조성물, 즉 다음과 비교한다:
a) 상기 정제 α
b) 다음 제형의 조성을 갖는 젤라틴 캅셀:
mg
드론다론 염산염(염기 200mg에 상당) 213
개질된 옥수수 전분 86.2
락토스 일수화물 129.2
탈크 48
무수 콜로이드성 실리카 1.2
마그네슘 스테아레이트 2.4
480
이들 지원자는 각각 상기 젤라틴 캅셀, 정제 α, 정제 A 또는 정제 C의 형태로 염기 800mg에 상당하는 드론다론 염산염의 1회 용량을 투여하고, 각각의 1회 용량은 다음으로부터 7일 간격으로 분리된다.
다음에, 혈장 드론다론 분석을 투여한 지 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 및 24시간 후에 각각 수행하고, 이러한 활성 성분의 최대 농도(ng/ml의 Cmax) 뿐만 아니라, 시간의 함수로서의 활성 성분의 농도로 규정된 커브 아래의 면적(ng·h/ml에서의 AUC)을 기록한다.
이 방법을 8명의 다른 지원자의 동일한 두 그룹에 대해 수행된 제2계열의 시험으로 반복한다. 즉, 8명의 금식 지원자는 시험을 수행하는 반면, 금식하지 않은 지원자는 이와 반대로 한다.
금식되는 경우에 수득되는 결과는 첨부된 도 I에서 재현되고, 금식하지 않고 수득된 결과는 첨부된 도 II에서 나타나며, 여기에서
a) "젤라틴 캅셀"로서 언급된 커브는 젤라틴 캅셀 형태의 조성물을 사용하여 수득된 평균 혈장 농도를 나타내고,
b) "정제 α"로서 언급된 커브는 정제 α를 사용하여 수득된 평균 혈장 농도를 나타내고,
c) "정제 A"로서 언급된 커브는 SynperonicPE/F127 계면활성제 10%를 함유하는 정제 A를 사용하여 수득된 평균 혈장 농도를 나타내고,
d) "정제 C"로서 언급된 커브는 SynperonicPE/F127 계면활성제 5%를 함유하는 정제 C를 사용하여 수득된 평균 혈장 농도를 나타낸다.
이들 커브로부터, 특히
1) 계면활성제의 존재에 의해 활성 성분의 지속적인 생물학적 유용성이 증가됨을 추론할 수 있고,
2) 비금식 지원자의 각각의 제형을 사용하여 수득된 Cmax 및 AUC의 결과로부터 금식한 지원자의 상당하는 결과와 비교하여, 1)에 대해서 다음 비교 표를 끌어낼 수 있다.
Cmax값의 비 처리
젤라틴 캅셀 정제 α 정제 C 정제 A
금식 1 1 1 1
비금식 12.5 10.3 4.8 2.7
AUC값의 비 처리
젤라틴 캅셀 정제 α 정제 C 정제 A
금식 1 1 1 1
비금식 16.7 8.9 5.3 3.2
이들 표는 계면활성제가 비금식 개인에게 수득된 활성 성분의 최대 혈장 농도의 변화를 금식한 개인에서와 비교하여 2 내지 5의 인수로 감소시킬 수 있음을 나타낸다(표 I).
유사하게, 계면활성제 유리된 조성물로 기록된 생물학적 유용성의 큰 변화는 1.5 내지 5의 인수로 감소시킬 수 있다고 결론지을 수 있다(표 II).
다음 비제한 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
실시예 1
드론다론 염산염 정제
다음 제형의 드론다론 염산염 정제는 다음 방법을 적용하여 제조한다:
성분 mg %
드론다론 염산염(염기 400mg에 상당) 426 65.5
메틸하이드록시프로필 셀룰로스 21.1 3.25
락토스 일수화물 46.55 7.2
개질된 옥수수 전분 45.5 7
폴리비닐피롤리돈 65 10
폴록사머 407 40 6.15
무수 콜로이드성 실리카 2.6 0.4
마그네슘 스테아레이트 3.25 0.5
650 100
체로 거른 후, 드론다론 염산염 724.2g, 메틸하이드록시프로필 셀룰로스 35.9g, 락토스 일수화물 79.1g, 옥수수 전분 77.4g 및 폴리비닐피롤리돈 82.9g을 함께 혼합한다.
혼합물을 정제수 408g중의 용액으로서 68g의 폴록사머 407(SynperonicPE/F127)을 사용하여 습윤화시키고, 이 혼합물을 과립화한다. 습윤된 덩어리를 약 50℃의 온도에서 건조시키고, 메쉬 크기 1.250mm의 체로 사이징한다. 폴리비닐피롤리돈 27.6g, 무수 콜로이드성 실리카 4.4g 및 마그네슘 스테아레이트 5.5g을 이렇게 사이징된 과립과 혼합한 다음에, 최종 혼합물을 단위당 650mg의 비율로 타정한다.
실시예 2
드론다론 염산염 정제
실시예 1의 것과 동일한 제형의 드론다론 염산염 정제는 다음 방법을 적용하여 제조한다:
체로 거른 후, 드론다론 염산염 724.2g, 메틸하이드록시프로필 셀룰로스 35.9g, 락토스 일수화물 79.1g, 옥수수 전분 77.4g, 폴리비닐피롤리돈 82.9g 및 68g의 폴록사머 407(SynperonicPE/F127)을 함께 혼합한다. 다음에, 혼합물을 정제수를 사용하여 습윤화시킨 후, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 공정을 수행하여 단위당 650mg 중량의 정제를 수득한다.
실시예 3
드론다론 염산염 정제
실시예 1의 것과 동일한 제형의 드론다론 염산염 정제는 다음 방법을 적용하여 제조한다:
체로 거른 후, 드론다론 염산염 724.2g, 락토스 일수화물 79.1g, 옥수수 전분 77.4g, 폴리비닐피롤리돈 82.9g 및 68g의 폴록사머 407(SynperonicPE/F127)을 함께 혼합한다. 혼합물을 정제수 408g중의 용액으로서 메틸하이드록시프로필 셀룰로스 35.9g을 사용하여 습윤화시키고, 이 혼합물을 과립화한다. 습윤된 덩어리를 약 50℃의 온도에서 건조시키고, 메쉬 크기 1.250mm의 체로 사이징하고, 폴리비닐피롤리돈 27.6g, 무수 콜로이드성 실리카 4.4g 및 마그네슘 스테아레이트 5.5g을 이렇게 사이징된 과립과 혼합한 다음에, 최종 혼합물을 단위당 650mg의 비율로 타정한다.
실시예 4
드론다론 염산염 정제
다음 제형의 드론다론 염산염 정제는 하기 방법을 수행하여 제조한다:
성분 mg %
드론다론 염산염(염기 400mg에 상당) 426 65.5
미정질 셀룰로스 65 10
무수 콜로이드성 실리카 2.6 0.4
무수 락토스 42.65 6.6
폴리비닐피롤리돈 13 2
폴록사머 407 40 6.15
마크로골 6000 57.5 8.85
마그네슘 스테아레이트 3.25 0.5
650 100
체로 거른 후, 드론다론 염산염 724.2g, 미정질 셀룰로스 110.5g, 무수 콜로이드성 실리카 2.2g, 무수 락토스 72.5g, 폴리비닐피롤리돈 22.1g, 68g의 폴록사머 407(SynperonicPE/F127) 및 97.8g의 마크로골 6000을 함께 혼합한다. 혼합물의 온도를, 서서히 교반하면서 항온조에서 65℃로 상승시킨다. 이 혼합물을, 급속하게 교반하면서 과립화하고, 실온으로 냉각시킨 다음에, 사이징한다. 다음에, 무수 콜로이드성 실리카 2.2g 및 마그네슘 스테아레이트 5.5g을 사이징된 과립과 혼합하고, 최종 혼합물을 단위당 650mg의 비율로 타정한다.
이러한 과립화 방법은 또한 유동 에어베드을 사용하는 장치에서 수행할 수 있다.
실시예 5
드론다론 염산염 정제
실시예 4의 것과 동일한 제형의 드론다론 염산염 정제는 다음 방법을 적용하여 제조한다:
사이징한 후, 드론다론 염산염 724.2g, 미정질 셀룰로스 110.5g, 무수 콜로이드성 실리카 2.2g, 무수 락토스 72.5g, 폴리비닐피롤리돈 22.1g, 68g의 용융 폴록사머 407(SynperonicPE/F127) 및 97.8g의 용융 마크로골 6000을 함께 혼합한다.
다음에, 실시예 4에서와 동일한 방법으로 공정을 수행하여 단위당 650mg 중량의 정제를 수득한다.
실시예 6
드론다론 염산염 정제
실시예 4의 것과 동일한 제형의 드론다론 염산염 정제는 다음 방법을 적용하여 제조하되, 단 마크로골 6000을 동량의 폴록사머 407로 대체한다:
사이징한 후, 드론다론 염산염 724.2g, 미정질 셀룰로스 110.5g, 무수 콜로이드성 실리카 2.2g, 무수 락토스 72.5g, 폴리비닐피롤리돈 22.1g 및 166.7g의 폴록사머 407(SynperonicPE/F127)을 함께 혼합한다.
다음에, 실시예 4에서와 동일한 방법으로 공정을 수행하여 단위당 650mg 중량의 정제를 수득한다.
실시예 7 및 8
상기 방법에 따라서, 다음 제형의 정제를 제조한다:
a)
성분 mg %
드론다론 염산염(염기 400mg에 상당) 426 65.5
미정질 셀룰로스 26 4
옥수수 전분 45.5 7
폴리비닐피롤리돈 65 10
폴록사머 407 40 6.1
무수 콜로이드성 실리카 2.6 0.4
마그네슘 스테아레이트 3.25 0.5
락토스 일수화물 41.65 6.4
650 100
b)
성분 mg %
드론다론 염산염(염기 400mg에 상당) 213 65.6
미정질 셀룰로스 13 4
옥수수 전분 22.75 7
폴리비닐피롤리돈 32.5 10
폴록사머 407 20 6.1
무수 콜로이드성 실리카 1.3 0.4
마그네슘 스테아레이트 1.625 0.5
락토스 일수화물 20.825 6.4
325 100

Claims (13)

  1. 임의로 하나 이상의 약제학적 부형제와 배합하여, 활성 성분으로서, 항부정맥 활성이 있는 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나, 및 약제학적으로 허용되는 비이온성 친수성 계면활성제를 포함함을 특징으로 하는 경구 투여용 고형 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 항부정맥 활성이 있는 벤조푸란 유도체가 드론다론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 항부정맥 활성이 있는 벤조푸란 유도체가 아미오다론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 염산염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 계면활성제가 폴록사머, 폴리에톡시화 피마자유, 에톡시화 폴리소르베이트 및 폴리에틸렌 하이드록시스테아레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 비이온성 친수성 계면활성제가 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 CremophorRH 40 및 SolutolHS15 제품으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 비이온성 친수성 계면활성제가 폴록사머 407임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, 비이온성 친수성 제제가 염기 형태의 활성 성분의 1 내지 50중량% 비율로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 비이온성 친수성 계면활성제가 염기 형태의 활성 성분의 1 내지 20중량% 비율로 존재함을 특징으로 하는, 정제 또는 젤라틴 캅셀 형태의 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 비이온성 친수성 계면활성제가 염기 형태의 활성 성분의 5 내지 15중량% 비율로 존재함을 특징으로 하는, 정제 또는 젤라틴 캅셀 형태의 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분을 50 내지 500mg 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 활성 성분을 200 내지 400mg 함유함을 특징으로 하는, 정제 또는 젤라틴 캅셀 형태의 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기 형태로 계산된 활성 성분 200 내지 400mg 및 염기 형태의 활성 성분에 대해서 비이온성 친수성 계면활성제 10중량%를 함유함을 특징으로 하는, 정제 또는 젤라틴 캅셀 형태의 약제학적 조성물.
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