CZ466699A3 - Pevná farmaceutická kompozice obsahující deriváty benzofuranu - Google Patents
Pevná farmaceutická kompozice obsahující deriváty benzofuranu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ466699A3 CZ466699A3 CZ19994666A CZ466699A CZ466699A3 CZ 466699 A3 CZ466699 A3 CZ 466699A3 CZ 19994666 A CZ19994666 A CZ 19994666A CZ 466699 A CZ466699 A CZ 466699A CZ 466699 A3 CZ466699 A3 CZ 466699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- composition according
- weight
- tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Pevná farmaceutická kompozice obsahující deriváty benzofuranu
Oblast techniky
Vynález se obecně týká nové farmaceutické kompozice pro perorální podání, která jako účinnou látku obsahuje derivát benzoruranu. Specifičtěji se vynález týká pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání obsahující jako účinnou látku derivát benzofuranu s antiarytmickou účinností.
Pod pojmem derivát benzofuranu s antiarytmickou účinností se v rámci vynálezu rozumí benzofuranová sloučenina zvolená z množiny, zahrnující benzofuranové sloučeniny popsané v patentech US 3248401, US 5223510 a EP 338746, jakož i v patentových přihláškách WO 88/07996, WO 89/02743 a WO 94/29289.
Z uvedené množiny benzofuranových sloučenin lze jako výhodné benzofuranové sloučeniny uvést 2-n-butyl-3-[ 4-(3di-n-butylaminopropoxy)benzoyl] -5-methylsulfonamidobenzofuran neboli dronedaron a jeho farmaceuticky přijatelné soli, popsané v patentu US 5223510, jakož i 2-n-butyl-3-(3,5-dijod-4-diethylaminoethoxybenzoyl)benzofur an neboli amiodaron a jeho farmaceuticky přijatelné soli popsané v patentu US 3248401.
Stejně tak se pod pojmem pevná farmaceutická kompozice v rámci vynálezu rozumí farmaceutická kompozice, která je celá tvořena práškovými a za okolní teploty slosovatelnými pevnými složkami a která obsahuje účinnou látku a pomocné látky, přičemž uvedené složky jsou v podstatě ve formě prášku.
···· ·♦·· · · · · • · · · · · · · • · · · ·······« • ♦ · · · · ···· ··· »·· <··· ·· tt
Tudíž farmaceutické kompozice, označované jako polopevné a tvořené látkami majícími při zahřátí na mírnou teplotu (nižší než 70 °C) pastovitou nebo voskovitou formu, nespadají do rozsahu vynálezu.
Antiarytmické sloučeniny použité v rámci vynálezu, zejména dronedaron a amiodaron ve formě jejich hydrochloridu, jsou charakteristické malou rozpustností ve vodném prostředí.
Jakožto příklad lze uvést, že křivka závislosti rozpustnosti dronedaron-hydrochloridu při okolní teplotě na hodnotě pH ukazuje maximální rozpustnost při hodnotě pH 3 až 5, která je rovna 1 až 2 mg/ml, a velmi nízkou rozpustnost při hodnotách pH asi 6 až 7, která v tomto případě nepřesahuje například při hodnotě pH = 7 10gg/ml.
Pokud jde o amiodadaron-hydrochlorid, činí jeho rozpustnost při okolní teplotě a hodnotě pH z rozmezí od 3 do 4 0,3 až 0,9 mg/ml, zatímco při hodnotě pH = 7 činí uvedená rozpustnoust pouze několik gg/ml.
Takto je možné rozpustit 400 mg dronedaron-hydrochloridu ve 200 ml vodného prostředí pufrovaného na pH = 4 (0,lM vodný roztok NaH2PO4).
Naopak v tomto prostředí zředěném 1:10 vodným roztokem pufrovaným na pH = 7 (0,lM vodný roztok Na2HPO4) dochází k vysrážení dronedaron-hydrochloridu (pH finálního prostředí:
6,7) .
Vzhledem k tomu, že tyto podmínky rozpustnosti jsou podobné podmínkám zaznamenaným pro gastrointestnální trakt, lze předpokládat, že dronedaron-hydrochlorid riskuje, že bude vystaven v žaludku kyselým podmínkám příznivým pro jeho rozpustnost, avšak naopak bude při vstupu do střeva vystaven účinku prostředí majícím hodnotu pH 6 až 7, tj. účinku nesolubilizujícího prostředí, ve kterém dojde k vysrážení dronedaron-hydrochloridu.
• · · · · · · 4 4 4 9 4 • · · 44··· * 4 · · · 4 444444 • ♦ 4 4 4 4
4444 444 444 4444 44 44
Toto chování v prostředí střeva pravděpodobně umožňuje vysvětlit slabou biodostupnost in vivo dronedaron-hydrochloridu, jakož i rozdíly, které lze pozorovat po podání v přítomnosti nebo absenci potravy.
Ve skutečnosti bylo pozorováno, že biodostupnost dronedaron-hydrochloridu je jak u psa, tak i u člověka zvýšena po podání potravy, zejména tuků, což může výrazně modifikovat kinetiku srážení uvedené účinné látky a také příznivě ovlivnit přechod uvedené účinné látky do formy emulze.
Protože absorpce potravy vyvolává vylučování žlučových solí, které jsou aniontovými povrchově aktivními činidly, zdálo by se, že by uvedené vylučování žlučových solí mohlo příznivě ovlivnit rozpustnost dronedaron-hydrochloridu.
Nicméně testy provedené za tímto účelem naopak ukázaly, že se uvedená účinná látka sráží v přítomnosti žlučových solí, jakou je například taurocholát sodný.
Proto je i nadále zájem o poskytnutí perorální farmaceutické kompozice drodenaronu, amiodaronu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, u které by nedocházelo k vysrážení účinné látky v neutrálním prostředí a u které by byla omezena nereprodukovatelnost plasmatické absorpce uvedené účinné látky, což znamená dosažení přijatelné biodostupnosti uvedené účinné látky, která by byla nezávislá na přítomnosti potravy.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že kombinace hydrofilního neionogenního povrchově aktivního činidla s dronedaronem, amiodaronem nebo s jejich farmaceuticky přijatelnými solemi umožňuje zachovat rozpustnost uvedených účinných látek v neutrálním prostředí a omezit u člověka nereprodukovatelnou absorpci uvedené účinné látky v krvi.
► 9 9 · ·· · ···
Toto zjištění je o to překvapivější, že předběžné testy provedené na psech nevedly k poznání, že neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo by bylo schopné zvýšit při absenci potravy biodostupnost dronedaron-hydrochloridu a stejně tak omezit nereprodukovatelnou plasmatickou absorpci uvedené účinné látky.
Takto se vynález týká pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání obsahující derivát benzofuranu s antiarytmickou účinností nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí jakožto účinnou látku a farmaceuticky přijatelné neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo, případně v kombinaci s jednou nebo několika farmaceutickými pomocnými látkami.
Tato farmaceutická kompozice může mít jakoukoliv pevnou farmaceutickou formu vhodnou pro perorální podání, jakou je například dělitelná nebo nedělitelná tableta, granule, želatinová tobolka nebo jednotková dávka prášku v sáčku.
Dalším předmětem vynálezu je tudíž výše definovaná perorální farmaceutická kompozice ve formě tablety, granule, želatinové tobolky nebo prášku.
Neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo použité v kompozici podle vynálezu může být zvoleno z množiny zahrnující:
kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, označované jako poloxamery, jako například poloxamer 124, který je komerčně dostupný pod označením Synperonic PE/L44, poloxamer 188, který je komerčně dostupný pod označením Pluronic F58 nebo Synperonic PE/F68, poloxamer 237, který je komerčně dostupný pod označením Pluronic F87 nebo Synperonic PE/F87, poloxamer 338, který je komerčně dostupný pod označením Synperonic PE/F108, nebo poloxamer 407, který je komerčně dostupný pod označením Pluronic F127, Synperonic PE/F127 nebo Lutrol F127, ♦ 0 0
00· ·00 • 00 0 polyethoxylované ricínové oleje, jako například ricínové oleje komerčně dostupné pod označením Cremophor RH4 0, ethoxylované polysorbáty, jako například polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60 a polysorbát 80, které jsou komerčně dostupné pod označeními Tween 20, Tween 40, Tween 60 resp. Tween 80, nebo také polyethylenhydroxystearáty, jako nepřiklad polyethylenhydroxystearát 660, který je komerčně dostupný pod označením Solutol HS15.
Jakožto výhodné povrchově aktivní činidlo lze uvést poloxamer 407.
Obvykle se neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo zabuduje do pevných kompozic podle vynálezu v množství 1 až 50 % hmotn., vztaženo na účinnou látku ve formě báze bez ohledu na to, zda se jedná o jednotkovou nebo nejednotkou farmaceutickou formu zvolenou pro konečnou úpravu farmaceutické formulace.
Pro přípravu pevných farmaceutických kompozic ve formě tablety nebo ve formě želatinové tobolky se například použije 1 až 20 % hmotn., výhodně 5 až 15 % hmotn., povrchově aktivního činidla, vztaženo na hmotnost účinné látky ve formě báze.
Jakožto neomezující vodítko, lze uvést, že množství účinné látky se může měnit od 50 do 500 mg na aplikační jednotku ve formě tablety, což předpokládá zabudování 0,5 až 100 mg povrchově aktivního činidla. Tato množství povrchově aktivního činidla jsou v dokonalém souladu s farmaceutickými formami, jakými jsou tablety nebo želatinové tobolky, jejichž velikosti zůstanou slučitelné s perorálním podáním.
V rámci výhodné formy vynálezu mohou pevné farmaceutické kompozice podle vynálezu, například ve formě tablety nebo želatinové tobolky, obsahovat 200 až 400 mg • » ···· « • · · · ··· ··· • · ♦ «·· ·· β
účinné látky, počítané ve formě báze, a 5 až 15 % hmoptn., zejména 10 % hmotn., neionogenního hydrofilního povrchově aktivního činidla, vztaženo na hmotnost účinné látky ve formě báze.
Pro přípravu farmaceutické kompozice ve formě prášku v jednotkovém sáčku je možné použít 1 až 50 % hmotn.
neionogenního povrchově aktivního činidla, vztaženo na hmotnost účinné látky ve formě báze.
Kromě uvedeného povrchově aktivního činidla obsahují kompozice v pevné formě podle vynálezu ještě další farmaceutické pomocné látky, které se obvykle používají při přípravě perorálních farmaceutických forem.
Tyto látky jsou odborníkům v daném oboru dokonale známy a odborník takto snadno zvolí tyto další pomocné látky podle typu připravované perorální kompozice.
Jakožto neomezující příklady uvedených látek lze uvést pojivá, obecně deriváty celulózy, jakými jsou zejména methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza, nebo také macrogoly, jako například macrogol 6000, činidla podporující roztěkání, jako například koloidní silika, polymery nebo kopolymery vinylpyrrolidinu, jako například polyvinylpyrrolidon, ředidla, jako například laktóza nebo mannitol, škroby, jako například pšeničný nebo kukuřičný škrob, maziva, jako například stearát hořečnatý nebo stearylfumarát sodný.
Kompozice podle vynálezu mohou být připraveny použitím známých metod, které zejména zahrnují granulaci za sucha nebo za mokra, tavení nebo přímé lisování za účelem přípravy tablet.
Tak například tablety mohou být připraveny granulaci za vlhka, přičemž se v počátečním stupni smísí všechny složky včetně účinné látky a povrchově aktivního činidla, avšak s výjimkou maziva.
• ·
Potom se provede smočení získané směsi přečištěnou vodou, vysušení a kalibrování velikosti získaných částic, přidání maziva a lisování nebo přímé naplnění do želatinových tobolek.
V rámci variant tohoto postupu:
a) se v počátečním stupni smísí všechny složky včetně účinné látky, avšak s výjimkou povrchově aktivního činidla a maziva, načež se provede smočení získané směsi vodným roztokem povrchově aktivního činidla, granulace, vysušení, kalibrování velikosti získaných částic, přidání maziva a lisování nebo přímé naplnění do želatinových tobolek, nebo
b) se v počátečním stupni smísí všechny složky včetně účinné látky a povrchově aktivního činidla, avšak s výjimkou pojivá a maziva, načež se provede smočení získané směsi vodným roztokem pojivá, granulace, vysušení, kalibrace velikosti získaných částic, přidání maziva a lisování nebo přímé naplnění do želatinových tobolek.
Výše uvedené postupy mohou být také modifikovány tak, že zahrnují kontinuální granulaci technikou fluidního vzduchového lože ve stupni smáčení.
Kromě toho je rovněž možné použít postup, při kterém se v počátečním stupni smísí všechny složky s výjimkou maziva a získaná směs se zahřeje na teplotu asi 60 až 65 °C. Potom se provede granulace za tepla, ochlazení, kalibrace velikosti částic, přidání maziva a lisování nebo přímé naplnění do želatinových tobolek.
V rámci granulace za sucha se nejdříve smísí všechny složky včetně účinné látky a povrchově aktivního.činidla, avšak s výjimkou maziva, načež se se provede, prosetí, zhutnění, kalibrování velikosti částic, přidání maziva a lisování nebo přímé naplnění do želatinových tobolek.
© ·
• · · · · • · ··· ·· ·
Konečně je možné provést přímé lisování tak, že se provedou následující operace: smíšení všech složek včetně účinné látky a povrchově aktivního činidla, avšak s výjimkou maziva, prosetí, promíšení a potom přidání maziva a nakonec lisování nebo přímé naplnění do želatinových tobolek.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
I. Zachování účinné látky v roztoku při pH =6,7
A. Samotná účinná látka
Připraví se roztoky mající koncentraci 2 mg/ml dronedaron-hydrochloridu v prostředí pufrovaném dihydrogenf osf orečnanem sodným (NaH2PO4) po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C v přítomnosti nebo v nepřítomnosti x % hmotn. studovaného neionogenního hydrofilního povrchově aktivního činidla, vztaženo na hmotnost povrchově aktivní látky ve formě báze.
Potom se tento roztok zředí 1:10 v neutrálním fosfátovém prostředí (Na2HPO4+NaH2PO4) , přičemž hodnota pH finálního roztoku je rovna 6,7.
Po 2 hodinách při teplotě 37 °C se směs zfiltruje přes filtr Acrodisc 5pm a UV-spektrometricky a stanoví se množství účinné látky v roztoku
Při tomto stanovení byly získány výsledky uvedené v následující tabulce.
»··· ··
Povrchově aktivní činidlo | x % | Procentický obsah dronedaron-hydrochloridu v roztoku | |
Tween 20 | 50 | 65 | |
Tween 40 | 50 | 63 | |
Tween 60 | 50 | 74 | |
Tween 80 | 50 | 69 | |
Synperonic | PE/F68 | 50 | 74 |
Synperonic | PE/F87 | 50 | 75 |
Synperonic | PE/F127 | 50 | 95 |
Cremophore | RH 4 0 | 50 | 64 |
Solutol HS | 15 | 50 | 59 |
Synperonic | PE/F127 | 10 | 78 |
Synperonic | PE/F127 | 5 | 63 |
— | — | 5 |
B. Účinná látka ve formě tablety
Připraví se roztoky obsahující 2 mg/ml dronedaron-hydrochloridu (vyjádřeno ve formě báze) v prostředí pufrovaném dihydrogenfosforečnanem sodným (NaH2PO4) na pH = 4,5 nebo 2 mg/ml amiodaron-hydrochloridu v prostředí pufrovaném na pH = 3,5.
Tyto roztoky se získají tak, že se rozpustí tablety dronedaron-hydrochloridu nebo amiodaron-hydrochloridu obsahující nebo neobsahující 10 % poloxamerů 407 (Synperonic PE/F127) a mající následující složení:
a (mg | Tablety A (mg) | |
Dronedaron-hydrochlorid | 426 | 426 |
odpovídající 400 mg báze) | ||
Methylhydroxypropylcelulóza | 12 | 12 |
Monohydrát laktózy | 63, 6 | 63, 6 |
Modifikovaný kukuřičný škrob | 60 | 60 |
Polyvinylpyrrolidon | 30 | 30 |
Bezvodá koloidní silika | 2,4 | 2,4 |
Synperonic PE/F127 | - | 40 |
Stearát hořečnatý | 6 | 6 |
600 640
Tablety | ||
β (mg) | B (mg) | |
Amiodaron-hydrochlorid | 200 | 200 |
Monohydrát laktózy | 71 | 71 |
Modifikovaný kukuřičný škrob | 66 | 66 |
Zesítěný polyvinylpyrrolidon | 6 | 6 |
Bezvodá koloidní silika | 2,4 | 2,4 |
Synperonic PE/F127 | - | 20 |
Stearát hořečnatý | 4,6 | 4,6 |
350 | 370 |
• · · · <
···· ··· ··· ·«·· *·
Po dvou hodinách rozpouštění při teplotě 37 °C se získané roztoky zředí 1:10 v neutrálním fosfátovém prostředí (Na2HPO4+NaH2PO4), přičemž pH finálního roztoku je rovno 6,7.
Potom se provede stanovení popsané v odstavci A, přičemž se získají následující výsledky:
Procentický obsah dronedaronhydrochloridu v roztoku
Tableta α 4,6
Tableta A 80
Procentický obsah amiodaronhydrochloridu v roztoku
Tableta β 55
Tableta B 100
Tyto výsledky ukazují, že zabudování do tablet 10 % hmotn. poloxameru 407, vztaženo na hmotnost dronedaronu ve formě báze nebo amiodaron-hydrochloridu, umožňuje uchovat v roztoku 80 až 100 % účinné látky po dobu 2 hodin.
II. Farmakokinetické testy
to to to · • to ··
Srovnávací testy s dronedaron-hydrochloridem byly provedeny na 16 dobrovolnících mužského pohlaví, přičemž 8 z těchto dobrovolníku bylo v režimu půstu a 8 zbývajících nikoliv.
Tyto testy byly provedeny za použití tablet podle vynálezu: jedna tableta obsahuje 10 % hmotn povrchově aktivního činidla, vztaženo na hmotnost dronedaronu ve formě báze (výše uvedená tableta A) a druhá tableta obsahuje 5 % hmotn. téhož povrchově aktivního činidla (níže uvedená tableta C) a má následující složení:
Tableta C | mg |
Dronedaron-hydrochlorid (odpovídající 400 mg báze) | 426 |
Methylhydroxypropylcelulóza | 12 |
Monohydrát laktózy | 63, 6 |
Modifikovaný kukuřičný škrob | 60 |
Polyvinylpyrrolidon | 30 |
Bezvodá koloidní silika | 2,4 |
Synperonic PE/F127 | 20 |
Stearát hořečnatý | 6 |
620 |
ve srovnání s kompozicemi neobsahujícími neionogenní hydrofílní povrchově aktivní činidlo, a sice s
a) výše uvedenou tabletou α a
b) želatinovou tobolkou obsahující kompozici mající následující složení
mg | |
Dronedaron-hydrochlorid (odpovídající 200 mg báze) | 213 |
Modifikovaný kukuřičný škrob | 86,2 |
Monohydrát laktózy | 129,2 |
Talek | 48 |
Bezvodá koloidní silika | 1,2 |
Stearát hořečnatý | 2,4 |
480 |
Každému z dobrovolníků byla podána jediná dávka dronedaron-hydrochloridu ekvivalentní 800 mg báze ve formě výše popsané želatinové tobolky, tablety a, tablety A nebo tablety C, přičemž podání každé takové jediné dávky bylo odděleno od podání následující dávky časovou periodou 7 dnů.
U každého subjektu bylo potom provedeno plasmatické stanovení dronedaronu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 a 24 hodin po podání, přičemž byly určeny maximální koncentrace účinné látky (Cmax v ng/ml), jakož i oblasti pod křivkami definujícími závislost koncentrace účinné látky na čase (AUC v ng.h/ml).
Tento protokol byl opakován ve druhé sérii stanovení provedené na na dvou stejných alternujících skupinách po 8 dobrovolnících, což znamená, že 8 dobrovolníků, kteří se podrobili testu v režimu půstu, se nyní podrobí testu v nepůstovém režimu a naopak.
Získané výsledky pro půstový režim jsou znázorněny na připojeném obr.l, zatímco výsledky pro nepůstový režim jsou
znázorněny na připojeném obr.2, přičemž na těchto obrázcích:
a) křivka označená symbolem tobolka znázorňuje střední plasmatickou koncentraci získanou za použití kompozice ve formě želatinové tobolky,
b) křivka označená symbolem tableta a znázorňuje střední plasmatickou koncentraci získanou za použití tablety a,
c) křivka označená symbolem tableta A znázorňuje střední plasmatickou koncentraci získanou za použití tablety A obsahující 10 % povrchově aktivního činidla Synperonic
PE/F127 a
d) křivka označená symbolem tableta C znázorňuje střední plasmatickou koncentraci získanou za použití tablety C obsahující 5 % povrchově aktivního činidla Synperonic
PE/F127.
Z uvedených křivek lze zejména:
1) odvodit, že přítomnost povrchově aktivního činidla zvyšuje biodostupnost v režimu půstu účinné látky a
2) sestavit následující tabulky z výsledků Cmax a AUC získaných pro každou formulaci u nepůstových dobrovolníků a srovnaných s odpovídajícími výsledky u dobrovolníku v režimu půstu (které jsou určeny jako hodnoty 1).
Tabulka I
Poměr hodnot Aplikace
Cmax Tobolka Tableta a Tableta C Tableta A
Půstový režin Nepůstový režim
12,5
10,3
4,8
2,7
Tabulka II
Poměr hodnot | Aplikace | ||
AUC Tobolka | Tableta α | Tableta C | Tableta A |
Půstový režin 1 | 1 | 1 | 1 |
Nepůstový režim 16,7 | 8,9 | 5,3 | 3,2 |
Tyto tabulky ukazují, že povrchově aktivní činidlo je schopné 2 až 5 krát omezit variace maximálních plasmatických koncentrací účinné látky získaných u nepůstových subjektů ve srovnání se subjekty v režimu půstu (tabulka I).
Stejně tak lze uzavřít, že výrazné variace biodostupnosti zaznamenané u kompozic bez povrchově aktivního činidla lze přítomností povrchově aktivního činidla omezit 1,5 až 5 krát (tabulka II).
Příklad 1
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Připraví se tablety dronedaron-hydrochloridu mající následující složení:
Složky | mg | o. *o |
Dronedaron-hydrochlorid (odpovídá 400 mg báze) | 426 | 65, 5 |
Methylhydroxypropylcelulóza | 21,1 | 3,25 |
Monohydrát laktózy | 46,55 | 7,2 |
Kukuřičný škrob | 45, 5 | 7 |
Polyvinylpyrrolidon | 65 | 10 |
Poloxamer 407 | 40 | 6,15 |
Bezvodá koloidní silika | 2,6 | 0,4 |
Stearát hořečnatý | 3,25 | 0,5 |
650 | 100 |
přičemž příprava těchto tablet se provede následujícím způsobem.
Po prosetí se smísí 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
35,9 g methylhydroxypropylcelulózy, 79,1 g monohydrátu laktózy, 77,4 g kukuřičného škrobu a 82,9 g polyvinylpyrrolidonu.
Takto získaná směs se zvlhčí 68 g poloxameru 407 (Synperonic PE/F127) ve formě roztoku ve 408 g přečištěné vody, načež se zvlhčená směs granuluje. Vlhká hmota se vysuší asi při teplotě 50 °C a získané granule se prosejí přes síto s velikostí ok 1,250 mm. K takto kalibrovaným granulím se přidá 27,6 g polyvinyůpyrrolidonu, 4,4 g bezvodé koloidní siliky a 5,5 g stearátu hořečnatého, načež se získaná směs lisuje do tablet, jejichž hmotnost činí 650 mg.
Příklad 2
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Připraví se tablety dronedaron-hydrochloridu, jejichž složení je stejné jako v příkladu 1, přičemž tyto tablety se připraví následujícím způsobem.
Po prosetí se smísí 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
35,9 g methylhydroxypropylcelulózy, 79,1 g monohydrátu laktózy, 77,4 g kukuřičného škrobu, polyvinylpyrrolidonu a 68 g poloxameru 407
PE/F127). Získaná směs se zvlhčí přečištěnou vodou, načež se postupuje stejně jako v příkladu 1 a získají se tablety mající hmotnost 650 mg.
82,9 g (Synperonic
Příklad 3
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Připraví se tablety dronedaron-hydrochloridu, které mají stejné složení jako tablety podle příkladu 1, přičemž tyto tablety se připraví následujícím způsobem.
Po prosetí se smísí 724,2 g dronedaron-hydrochloridu, 79,1 g monohydrátu laktózy, 77,4 g kukuřičného škrobu, 82,9 g polyvinylpyrrolidonu a 68 g poloxameru 407 (Synperonic PE/F127). Získaná směs se zvlhčí 35,9 g methylhydroxypropylcelulózy ve formě roztoku v 408 g přečištěné vody, načež se zvlhčená směs granuluje. Vlhká hmota se vysuší při teplotě asi 50 °C a velikost granulí se kalibruje prosetím přes síto s velikostí ok 1,250 mm. Takto kalibrované granule se smísí s 27,6 g polyvinylpyrrolidonu,
4,4 g bezvodé koloidní siliky a 5,5 g stearátu hořečnatého, načež se tato směs lisuje do tablet majících hmotnost 650 mg.
Příklad 4
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Připraví se tablety dronedaron-hydrochloridu mající následující složení
Složky | mg | % |
Dronedaron-hydrochlorid (odpovídá 400 mg báze) | 426 | 65, 5 |
Mikrokrystalická celulóza | 65 | 10 |
Bezvodá koloidní silika | 2,6 | 0,4 |
Bezvodá laktóza | 42,65 | 6,6 |
Polyvinylpyrrolidon | 13 | 2 |
Poloxamer 407 | 40 | 6,15 |
Macrogol 6000 | 57,5 | 8,85 |
Stearát hořečnatý | 3,25 | 0,5 |
650 | 100 |
přičemž tyto tablety se připraví následujícím způsobem.
Po prosetí se smísí 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
110,5 g mikrokrystalické celulózy, 2,2 g bezvodé koloidní siliky, 72,5 g bezvodé laktózy, 22,1 g polyvinylpyrrolidonu, 68 g poloxameru 407 (Synperonic « · · ♦
PE/F127) a 97,8 g macrogolu 6000. Za mírného míchání se uvedená směs zahřeje v lázni s regulovanou teplotou na teplotu 65 °C. Potom se tato směs za rychlého míchání granuluje, načež se ochladí až na okolní teplotu a potom kalibruje. Kalibrované granule se smísí s 2,2 g bezvodé koloidní siliky a 5,5 g stearátu hořečnatého, načež se lisuje do tablet, majících finální hmotnost 650 mg.
Tento granulační proces může být rovněž proveden v zařízení s fluidním vzduchovým ložem.
Příklad 5
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Připraví se tablety dronedaron-hydrochloridu, které mají stejné složení jako tablety připravené v příkladu 4, přičemž tyto tablety se připraví následujícím způsobem.
Po kalibraci se smísí 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
110,5 g mikrokrystalické celulózy, 2,2 g bezvodé koloidní siliky, 72,5 g bezvodé laktózy, 22,1 g polyvinylpyrrolidonu, 68 g roztaveného poloxameru 407 (Synperonic PE/F127) a 97,8 g roztaveného macrogolu 6000.
Potom se postupuje stejně jako v příkladu 4, přičemž se získají tablety mající hmotnost 650 mg.
Příklad 6
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Připraví se tablety dronedaron-hydrochloridu, které mají stejné složení jako tablety připravené podle příkladu 4, přičemž se však macrogol 6000 nahradí ekvivalentním * 9 ·
9 9
999 999 množstvím poloxameru 407, přičemž uvedené tablety se připraví následujícím způsobem.
Po kalibraci se smísí 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
110,5 g mikrokrystalické celulózy, 2,2 g bezvodé koloidní siliky, 72,5 g bezvodé laktózy, 22,1 g polyvinylpyrrolidonu a 166,7 g poloxameru 407 (Synperonic PE/F127).
Potom se postupuje stejně jako v příkladu 4, přičemž se získají tablety, které mají hmotnost 650 mg.
Příklady 7 a 8
Za použití výše popsaných postupů se připraví tablety mající následující složení:
·»« 9tt
a)
Složky | mg |
Dronedaron-hydrochlorid (odpovídá 400 mg báze) | 426 |
Mikrokrystalická celulóza | 26 |
Kukuřičný škrob | 45,5 |
Polyvinylpyrrolidon | 65 |
Poloxamer 407 | 40 |
Bezvodá koloidní silika | 2, 6 |
Stearát hořečnatý | 3,25 |
Monohydrát laktózy | 41,65 |
650 |
• 4
4444
4 44
b)
Složky | mg |
Dronedaron-hydrochlorid (odpovídá 400 mg báze) | 213 |
Mikrokrystalická celulóza | 13 |
Kukuřičný škrob | 22,75 |
Polyvinylpyrrolidon | 32,5 |
Poloxamer 407 | 20 |
Bezvodá koloidní silika | 1/3 |
Stearát hořečnatý | 1,625 |
Monohydrát laktózy | 20,825 |
325 |
• »
Claims (13)
1. Pevná farmaceutická kompozice pro perorální podání obsahující derivát benzofuranu s antiarytmickou účinností, vyznačená tím, že obsahuje derivát benzofuranu s antiarytmickou účinností nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí jako účinnou látku a farmaceuticky přijatelné neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo, případně v kombinaci s jednou nebo několika farmaceutickými pomocnými látkami.
2. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako derivát benzofuranu s antiarytmickou účinností obsahuje dronedaron nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
3. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako derivát s antiarytmickým účinkem obsahuje amiodaron nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
4. Pevná farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž 3, vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochlorid.
5. Pevná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo je zvoleno z množiny zahrnující poloxamery, polyethoxylované ricínové oleje, ethoxylované polysorbáty a polyethylenhydroxystearáty.
• · ♦ ♦ ' «««> ·♦· Φ·Φ ···· ··
β.
Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, neionogenní povrchově aktivní činidlo je zvoleno z množiny zahrnující poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338, poloxamer 407, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 80 a produkty Cremophor RH40 nebo Solutol HS15.
7. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6, vyznačená tím, že neionogenním hydrofilním povrchově aktivním činidlem je poloxamer 407.
8. Pevná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačená tím, že neionogení hydrofilní povrchově aktivní činidlo je přítomno v množství 1 až 50 % hmotn., vztaženo na hmotnost účinné látky ve formě báze.
9 9 9 · ·*·· 9
9. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 8 ve formě tablety nebo želatinové tobolky, vyznačená tím, že neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo je přítomno v množství 1 až 20 % hmotn., vztaženo na hmotnost účinné látky ve formě báze.
10. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 9 ve formě tablety nebo želatinové tobolky, vyznačená tím, že neionogenní hydrofilní povrchově aktivní činidlo je přítomno v množství 5 až 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost účinné látky ve formě báze.
11. Pevná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 10, vyznačená tím, že obsahuje 50 až 500 mg účinné látky v aplikační jednotce.
99 99
12. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 11 ve formě tablety nebo želatinové tobolky, vyznačená tím, že obsahuje 200 až 400 mg účinné látky v aplikační j ednotce.
13. Pevná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 12 ve formě tablety nebo želatinové tobolky, vyznačená tím, že obsahuje v aplikační jednotce 200 až 400 mg, počítáno ve formě báze, účinné látky a 10 % hmotn. neionogenního hydrofilního povrchově aktivního činidla, vztaženo na hmotnost účinné látky ve formě báze.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9707795A FR2764800B1 (fr) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ466699A3 true CZ466699A3 (cs) | 2000-04-12 |
CZ295191B6 CZ295191B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=9508303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994666A CZ295191B6 (cs) | 1997-06-23 | 1998-06-19 | Pevná farmaceutická kompozice obsahující deriváty benzofuranu |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
DE19913692A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen |
GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
AR072950A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
US8925977B2 (en) * | 2009-10-09 | 2015-01-06 | Mueller International, Llc | Simplified low insertion force sealing device capable of self restraint and joint deflection |
CN102078307B (zh) * | 2009-12-01 | 2012-11-07 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
WO2011135581A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dronedarone |
WO2011135582A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dronedarone |
US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
CN102342907A (zh) * | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
US20130142849A1 (en) | 2010-08-17 | 2013-06-06 | Lupin Limited | Controlled release formulations of dronedarone |
FR2967067A1 (fr) * | 2010-11-10 | 2012-05-11 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation |
KR20120094557A (ko) * | 2011-02-01 | 2012-08-27 | 동아제약주식회사 | 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 |
GB2491380A (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-05 | Jagotec Ag | Pharmaceutical composition comprising dronedarone hydrochloride that exhibits a reduced food effect |
FR2977495B1 (fr) * | 2011-07-07 | 2014-03-07 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation |
WO2013024411A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Lupin Limited | Co-milled formulation of dronedarone |
CN102349889B (zh) * | 2011-11-01 | 2013-08-28 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种含有决奈达隆的组合物 |
CN103126994B (zh) * | 2011-12-05 | 2017-03-29 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 含决奈达隆的固体药物组合物 |
EP2817001A1 (en) | 2012-02-20 | 2014-12-31 | Lupin Limited | Bilayer tablet of dronedarone |
CN103054820B (zh) * | 2012-08-22 | 2016-07-13 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
CN104771376B (zh) * | 2014-01-15 | 2021-01-29 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法 |
WO2016120299A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of dronedarone |
TR201501970A2 (en) | 2015-02-19 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dronedarone. |
TR201502223A2 (tr) | 2015-02-25 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları. |
TR201503136A2 (tr) | 2015-03-16 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dronedaron ve esansiyel yağ asitlerinin farmasötik kompozisyonları. |
RU2624857C1 (ru) * | 2016-01-26 | 2017-07-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью и способ ее получения |
CN108042489A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-05-18 | 佛山市弘泰药物研发有限公司 | 一种盐酸决奈达隆自微乳制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248401A (en) | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
US4777048A (en) | 1983-07-07 | 1988-10-11 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
US4806663A (en) | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4851554A (en) | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4831054A (en) | 1988-04-18 | 1989-05-16 | Taro Pharmaceuticals, Ltd. | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
AT391316B (de) | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2665444B1 (fr) | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
US5118707A (en) * | 1990-10-31 | 1992-06-02 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative |
ES2164098T3 (es) | 1993-02-02 | 2002-02-16 | Xoma Technology Ltd | Composiciones farmaceuticas que contienen una proteina bactericida aumentadora de la permeabilidad y un tensioactivo. |
US5364880A (en) | 1993-06-16 | 1994-11-15 | Advanced Therapies, Inc. | Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
FR2735365B1 (fr) | 1995-06-14 | 1997-09-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires |
FR2735978B1 (fr) | 1995-06-30 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
FR2740686B1 (fr) | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
SE9601421D0 (sv) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Astra Ab | New composition |
FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
-
1997
- 1997-06-23 FR FR9707795A patent/FR2764800B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-17 DZ DZ980136A patent/DZ2526A1/xx active
- 1998-06-19 PT PT98932234T patent/PT1007030E/pt unknown
- 1998-06-19 CA CA002294812A patent/CA2294812C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 DE DE69823360.3T patent/DE69823360T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 CN CN98808158A patent/CN1091593C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 KR KR1019997012144A patent/KR100542089B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-19 BR BR9810320-2A patent/BR9810320A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-19 IL IL13360598A patent/IL133605A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 NZ NZ502464A patent/NZ502464A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 WO PCT/FR1998/001285 patent/WO1998058643A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-19 AU AU82203/98A patent/AU728287B2/en not_active Expired
- 1998-06-19 RU RU2000100802/14A patent/RU2191578C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-19 DE DE122010000029C patent/DE122010000029I1/de active Pending
- 1998-06-19 US US09/446,601 patent/US7323493B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-19 EE EEP199900599A patent/EE03852B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-19 CZ CZ19994666A patent/CZ295191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 UA UA99126960A patent/UA56243C2/uk unknown
- 1998-06-19 JP JP50389199A patent/JP4577732B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 DK DK98932234.2T patent/DK1007030T6/da active
- 1998-06-19 TR TR1999/03236T patent/TR199903236T2/xx unknown
- 1998-06-19 CO CO98035134A patent/CO5011091A1/es unknown
- 1998-06-19 SK SK1846-99A patent/SK284972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 AT AT98932234T patent/ATE264677T1/de active
- 1998-06-19 SI SI9830655T patent/SI1007030T1/xx unknown
- 1998-06-19 HU HU0100412A patent/HU229266B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-19 PL PL98337870A patent/PL190127B1/pl unknown
- 1998-06-19 ES ES98932234.2T patent/ES2221178T7/es active Active
- 1998-06-19 ID IDW991679A patent/ID23872A/id unknown
- 1998-06-19 EP EP98932234.2A patent/EP1007030B3/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-21 EG EG72098A patent/EG23762A/xx active
- 1998-06-22 AR ARP980102982A patent/AR013117A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-23 TW TW087110089A patent/TW548108B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 UY UY25062A patent/UY25062A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 HR HR980355A patent/HRP980355B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-23 ZA ZA9805456A patent/ZA985456B/xx unknown
- 1998-06-23 MY MYPI98002834A patent/MY122124A/en unknown
- 1998-07-13 GT GT199800101A patent/GT199800101A/es unknown
- 1998-07-21 SA SA98190327A patent/SA98190327B1/ar unknown
-
1999
- 1999-12-21 NO NO19996372A patent/NO326758B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 IS IS5317A patent/IS2340B/is unknown
-
2000
- 2000-12-07 HK HK00107873A patent/HK1028352A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-13 US US11/955,565 patent/US8318800B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-25 CY CY2010002C patent/CY2010002I2/el unknown
- 2010-04-06 FR FR10C0031C patent/FR10C0031I2/fr active Active
- 2010-04-07 LU LU91673C patent/LU91673I2/fr unknown
- 2010-05-06 NO NO2010009C patent/NO2010009I2/no unknown
-
2012
- 2012-11-20 US US13/682,283 patent/US20130116316A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-06 US US15/148,134 patent/US20160338989A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-07-26 US US15/660,133 patent/US20170319538A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ466699A3 (cs) | Pevná farmaceutická kompozice obsahující deriváty benzofuranu | |
EP0747050B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
US6342247B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
JP4101661B2 (ja) | 非晶質メシル酸ネルフィナビルの製薬剤形 | |
US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
EP0514967A1 (en) | Low solubility drug-coated bead compositions | |
EP0425298B1 (en) | Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride | |
WO2021240206A1 (en) | Enzalutamide formulation | |
PL179806B1 (pl) | Doustna stala kompozycja farmaceutyczna zawierajaca gemfibrozil [kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylowalerianowy] i sposób wytwarzania doustnej, stalej kompozycji farmaceutycznej zawierajacej gemfibrozil PL PL PL | |
US20060030581A1 (en) | Mannitol formulation for integrin receptor antagonist | |
WO2019008426A1 (en) | NOVEL ENZALUTAMIDE ORAL GALENIC FORM COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME | |
US11246867B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising pimobendan | |
MXPA99012045A (en) | Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives | |
WO2016166767A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising low melting, highly lipophilic drugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180619 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20230619 |