PL190127B1

PL190127B1 - Stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną benzofuranu

Info

Publication number: PL190127B1
Application number: PL98337870A
Authority: PL
Inventors: Bernard Abramovici; Jean-Claude Gautier; Jean-Claude Gromenil; Jean-Marie Marrier
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2005-11-30
Also published as: CA2294812A1; SI1007030T1; KR20010014098A; DE69823360T2; ATE264677T1; DE69823360D1; EE9900599A; AR013117A1; FR10C0031I2; IS5317A; UY25062A1; DZ2526A1; CY2010002I1; CZ295191B6; HK1028352A1; US20130116316A1; PL337870A1; FR10C0031I1; EE03852B1; JP2002506442A

Abstract

1. Stala kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierajaca pochod- na benzofuranu o dzialaniu antyarytmicznym, znamienna tym, ze jako czynnik aktywny zawiera pochodna benzofuranu o dzialaniu antyarytmicznym lub jedna z jego farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli, wybrana z grupy obejmujacej dronedaron, amiodaron oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny niejonowy hydrofilowy srodek powierzchniowo czynny, w polaczeniu z jednym lub wiecej rozczyn nikami farmaceutycznymi. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca jako czynnik aktywny pochodną benzofuranu o działaniu antyarytmicznym.

W kontekście niniejszego wynalazku wyrażenie „pochodna benzofuran o działaniu antyarytmicznym” oznacza związek bezofuranowy wybrany spośród związków przedstawionych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 248 401 i 5 223 510 oraz w patencie europejskim nr 338 746, jak również w międzynarodowych publikacjach patentowych WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 oraz WO 94/29289.

Ze wszystkich tych związków korzystnie można wymienić 2-n-butylo-3-[4-{3-dwu-n-butyloaminopropoksy}-benzoilo]-5-metylosulfonoamidobenzofuran lub dronedaron i jego sole akceptowane pod względem farmaceutycznym, opisane w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 223 510, jak również 2-n-butylo-3-[3,5-dwuiodo-4-dwuetyloaminoetoksybenzoilo]-benzofuran lub amiodaron i jego sole akceptowane pod względem farmaceutycznym, opisane w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 248 401.

Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6 143 778 znana jest farmaceutyczna kompozycja do podawania pozajelitowego, która w swoim składzie koniecznie zawiera składnik ciekły w postaci roztworu buforu zdolnego do rozpuszczania składnika czynnego, który stanowi amiodaron.

W kontekście obecnego wynalazku wyrażenie „stała substancja farmaceutyczna” dotyczy zasadniczo kompozycji farmaceutycznej utworzonej w całości ze stałych sproszkowanych składników, którą można tabletkować w temperaturze pokojowej, zawierającej czynnik aktywny i rozczynniki, przy czym składniki te zasadniczo mają postać proszku.

A zatem, nie są objęte wynalazkiem tak zwane półstałe kompozycje farmaceutyczne, utworzone z substancji mającej postać ciastowatą lub woskowatą w umiarkowanej temperaturze (< 70°C).

Związki antyarytmiczne objęte obecnym wynalazkiem, szczególnie dronedaron i amiodaron w postaci chlorowodorków, charakteryzują się niską rozpuszczalnością w ośrodku wodnym.

Na przykład, krzywa rozpuszczalności chlorowodorku dronedaronu w temperaturze pokojowej, będąca funkcją pH, wykazuje maksymalną rozpuszczalność rzędu około 1 do 2 mg/ml w pobliżu wartości pH 3 do 5, lecz bardzo niską rozpuszczalność przy pH około 6 do 7, bo jedynie 10 pg/ml przy pH = 7.

Co się tyczy chlorowodorku amiodaronu, jego rozpuszczalność w temperaturze pokojowej wynosi od 0,3 do 0,9 mg/ml w zakresie pH od 3 do 4 i kilka pg/ml przy pH = 7. Tak więc, możliwe jest rozpuszczenie 400 mg chlorowodorku dronedaronu w 200 ml ośrodka wodnego buforowanego do pH = 4 (0,1 M roztwór wodny NaH₂PO₄).

Z drugiej jednak strony, w tym ośrodku rozcieńczonym do 1/10 za pomocą wodnego roztworu buforowanego do pH = 7 (0,1 M wodny roztwór NaH₂PO₄) chlorowodorek dronedaronu wytrąca się (końcowe pH = 6,7).

Ponieważ te warunki rozpuszczalności podobne są do warunków istniejących w przewodzie żołądkowo-jelitowym, można założyć możliwość istnienia w żołądku ryzyka działania na chlorowodorek dronedaronu warunków kwasowych, które są korzystne dla jego rozpuszczenia, lecz z drugiej strony istnieje ryzyko, gdy chlorowodorek dronedaronu przedostaje się do jelita, zetknięcia się z ośrodkiem o pH = 6 do 7, tj. ośrodkiem nie rozpuszczającym, w którym ulegnie on wytrąceniu.

Prawdopodobnie to zachowanie w środowisku jelitowym czyni możliwym wyjaśnienie in vivo niskiej dostępności biologicznej chlorowodorku dronedaronu i różnic obserwowanych po podaniu go z pożywieniem lub bez niego, ponieważ zauważono, że dostępność biologiczna chlorowodorku dronedaronu u psów i u człowieka wzrasta po spożyciu pożywienia, a szczególnie tłuszczy, które mogą znacznie zmodyfikować kinetykę strąceniową tego czynnika aktywnego, a także wspomagać przeprowadzenie go w postać emulsji.

Ponieważ spożywanie żywności powoduje wydzielanie się soli kwasów żółciowych, które są anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi, okazuje się, że mogłoby to mieć korzystny wpływ na rozpuszczalność chlorowodorku dronedaronu. Jednakże badania przeprowadzone w tym celu wykazały rzecz przeciwną, a mianowicie, że ten czynnik aktywny wytrąca się w obecności soli kwasów żółciowych, takich jak taurochloran sodu.

190 127

Przedmiotem szczególnego zainteresowania jest opracowanie doustnej kompozycji farmaceutycznej dronedaronu, amiodaronu lub ich soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym, dzięki którym można zapobiec wytrącaniu się czynnika aktywnego w obojętnym ośrodku i zmniejszyć zmienność absorpcji czynnika aktywnego w plazmie, tj. zapewnić akceptowaną dostępność biologiczną, niezależnie od obecności pożywienia.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że połączenie niejonowego hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego z dronedaronem, amiodaronem lub ich solami akceptowanymi pod względem farmaceutycznym umożliwia utrzymanie rozpuszczalności czynnika aktywnego w obojętnym ośrodku i zmniejszenie u człowieka zmienności absorpcji czynnika aktywnego we krwi.

Spostrzeżenie to jest tym bardziej zaskakujące, gdyż badania wstępne przeprowadzone na psach nie wskazały na to, że niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny jest zdolny zwiększyć dostępność biologiczną na czczo chlorowodorku dronedaronu, a jednocześnie zmniejszyć zmienność absorpcji tego czynnika aktywnego w plazmie.

Według wynalazku stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną benzofuranu o działaniu antyarytmicznym charakteryzuje się tym, że jako czynnik aktywny zawiera pochodną benzofuranu o działaniu antyarytmicznym lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, wybraną z grupy obejmującej dronedaron, amiodaron oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, w połączeniu z jednym lub więcej rozczynnikami farmaceutycznymi.

Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi chlorowodorek.

Niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny korzystnie wybrany jest spośród kopolimerów blokowych polioksypropylenu i polioksyetylenu czyli poloksamerów, polioksyetylenowanych olei rycynowych, oksyetylenowanych polisorbatów i hydroksystearynianów polietylenu.

Korzystniej niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej kopolimery blokowe polioksypropylenu i polioksyetylenu takie jak poloksamer 124, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, poloksamer 407, a ponadto polioksyetylenu sorbinian monolaurynianu czyli polisorbat 20, polioksyetylenu sorbinian monopalmitynianu czyli polisorbat 40, polioksyetylenu sorbinian monostearynianu czyli polisorbat 60, polioksyetylenu sorbinian monooleinianu czyli polisorbat 80 oraz produkty takie jak polioksyetylenowany 40 uwodorniony olej rycynowy, taki jak CREMOPHOR® RH 40 lub glikolo-15-hydroksystearynian polietylenu taki jak SOLUTOL® HS 15.

Najkorzystniej niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy polioksypropylenu i polioksyetylenu, zwany poloksamer 407.

Niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czymiy obecny jest w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w ilości od 1% do 50% wagowych czynnika aktywnego w formie podstawowej.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny w ilości od 1% do 20% wagowych czynnika aktywnego w formie podstawowej, przy czym kompozycja jest w postaci tabletki lub kapsułki żelatynowej.

Korzystniej kompozycja zawiera niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny w ilości od 5% do 15% wagowych czynnika aktywnego w formie podstawowej.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera od 50 do 500 g czynnika aktywnego na podawaną jednostkę; a korzystniej kompozycja ta zawiera od 200 do 400 g czynnika aktywnego na podawaną jednostkę, przy czym kompozycja jest w postaci tabletki lub kapsułki żelatynowej.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera, na podawaną jednostkę, od 200 do 400 g czynnika aktywnego obliczonego w formie podstawowej i 10% wagowych niejonowego hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego w stosunku do czynnika aktywnego w formie podstawowej, przy czym kompozycja jest w postaci tabletki lub kapsułki żelatynowej.

Tak więc, wynalazek dotyczy stałej kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej pochodną benzofuranu o działaniu antyarytmicznym, charakteryzującej się tym, że jako czynnik aktywny zawiera pochodną benzofuranu o działaniu antyarytmicznym

190 127 lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, wybraną z grupy obejmującej dronedaron, amiodaron oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, w połączeniu z jednym lub więcej rozczynnikami farmaceutycznymi.

Taka kompozycja może mieć każdą stałą postać farmaceutyczną, odpowiednią do stosowania doustnego, taką jak tabletka, podzielna lub nie, granulka, żelatynowa kapsułka lub proszek w jednostkowej saszetce.

Niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny zastosowany w kompozycji według wynalazku może być wybrany spośród:

• kopolimerów tlenku etylenu/tlenku propylenu zwanych w poniższym tekście poloksamerami, takich jak poloksamer 124 sprzedawany pod nazwą handlową Synperonic®' PE/L44, poloksamer 188 sprzedawany pod nazwą handlową Pluronic® F68 lub Synperonic® PE/F68, poloksamer 231 sprzedawany pod nazwą handlową Pluronic® F87 lub Synperonk.'® PE/F87, poloksamer 338 sprzedawany pod nazwą handlową Synperonic® PE/F108 lub poloksamer 407 sprzedawany pod nazwą handlową Pluronic FI 27, Synperonic® PE/F127 lub Lutrol® FI 27;

• polioksetylenowanych olei rycynowych, takich jak oleje sprzedawane pod nazwą handlową Cremophor® RH40;

• oksetylenowanych polisorbatów, takich jak polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, sprzedawane pod nazwami firmowymi, odpowiednio, Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 80;

• lub hydroksystearynianów polietylenu, takich jak hydroksystearynian polietylenu 660, sprzedawany pod nazwą handlową Solutol® HS15.

Jako korzystny środek powierzchniowo czynny można wymienić poloksamer 407.

Zazwyczaj niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, o którym mowa, włączony jest do stałej kompozycji zgodnej z wynalazkiem w proporcji od 1% do 50% wagowych w stosunku do czynnika aktywnego w formie podstawowej, bez względu na jednostkową lub niejednostkową farmaceutyczną postać ich pakowania.

Przy otrzymywaniu kompozycji stałej w postaci tabletek lub pakowanych w żelatynowe kapsułki, zastosuje się, na przykład, od 1%o do 20% wagowych środka powierzchniowo czynnego w stosunku do czynnika aktywnego w formie podstawowej, korzystnie od 5% do 15%.

Nie traktując tego jako ograniczającą wskazówkę można stwierdzić, że ilość czynnika aktywnego może zawierać się w zakresie od 50 do 500 mg na stosowaną jednostkę w postaci tabletki, co powoduje włączenie ilości środka powierzchniowo czynnego zawartej między 0,5 do 100 mg.

Te ilości środka powierzchniowo czynnego można doskonale zaakceptować w przypadku postaci farmaceutycznych leków, takich jak tabletki lub żelatynowe kapsułki, których wielkości będą odpowiadać stosowaniu doustnemu.

Korzystnie stałe kompozycje farmaceutyczne zgodne z wynalazkiem, na przykład w postaci tabletki lub żelatynowej kapsułki, mogą zawierać od 200 do 400 mg aktywnego czynnika obliczonego w formie podstawowej i od 5% do 15%, a zwłaszcza 10% wagowych, niejonowego hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego w stosunku do czynnika aktywnego w formie podstawowej.

W przypadku pakowania w postaci proszku w jednostkowej saszetce można zastosować od 1% do 50% wagowych niejonowego hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego w stosunku do czynnika aktywnego w formie podstawowej.

Poza środkiem powierzchniowo czynnym, o którym mowa, kompozycje w postaci stałej zgodne z wynalazkiem będzie zawierać inne farmaceutyczne rozczynniki, stosowane zazwyηι-χπι pł«<r τ z /-sT»·»»-» oy x r Ί m y i l m «r i τ η Κ» i·» On s n 4-. τ nn !» 1 . n n » n . .

uuzjuij rumu uc uouijvn puzaw Kumatcui^/^^Wi AUrnpu£jVji.

Substancje te są dobrze znane fachowcom w technice, którzy mogą łatwo dokonać ich wyboru zależnie od typu kompozycji doustnej.

Jako nieograniczające przykłady czynników wiążących można ogólnie wymienić pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza lub metylohydroksypropyloceluloza, lub makrogole, takie jak makrogol 6000; środki poprawiające płynność, takie jak krzemionka koloidalna; polimery lub kopolimery winylopirolidonu, takie jak poliwinylopiro6

190 127 lidon; rozcieńczalniki, takie jak laktoza lub manit; skrobie takie jak skrobia pszeniczna lub skrobia kukurydziana; środki smarne, takie jak stearynian magnezu lub furman stearylosodowy.

Kompozycję zgodną z wynalazkiem można otrzymać przez przeprowadzenie znanych procesów wykorzystujących szczególnie techniki granulowania na drodze mokrej lub suchej, przez łączenie lub przez bezpośrednie tabletkowanie w celu otrzymania tabletek.

Na przykład, tabletki można otrzymać przez mokre granulowanie, przez mieszanie razem na etapie początkowym wszystkich składników, włączając czynnik aktywny i środek powierzchniowo czynny, oprócz jednakże środka smarnego.

Przeprowadza się zatem operacje zwilżania oczyszczoną wodą, suszenia i sortowania otrzymanych granulek według wielkości, smarowania i tabletkowania lub bezpośredniego napełniania żelatynowych kapsułek.

Zgodnie z wariantami tego sposobu:

a) w fazie początkowej miesza się wszystkie składniki, włączając czynnik aktywny, oprócz środka powierzchniowo czynnego i środka smarnego oraz kontynuuje się proces prowadząc operacje zwilżania za pomocą wodnego roztworu środka powierzchniowo czynnego, granulowania, suszenia, sortowania według wielkości, smarowania i tabletkowania lub bezpośredniego zapełniania żelatynowych kapsułek; lub

b) w fazie początkowej miesza się wszystkie składniki, włączając czynnik aktywny i środek powierzchniowo czynny, oprócz środka wiążącego i środka smarnego oraz kontynuuje się proces prowadząc operacje zwilżania za pomocą wodnego roztworu środka wiążącego, granulowania, suszenia, sortowania według wielkości, smarowania i tabletkowania lub bezpośredniego napełniania żelatynowych kapsułek.

Sposoby te można również modyfikować przez włączenie ciągłego procesu granulowania, w którym stosuje się technikę fluidalnego złoża powietrznego na etapie operacji zwilżania.

Ponadto, możliwe jest zastosowanie procesu, w którym w fazie początkowej miesza się razem wszystkie składniki, oprócz środka smarnego, który jest ogrzewany do temperatury około 60°C do 65°C.

Następnie przeprowadza się operacje granulowania na gorąco, sortowania według wielkości po chłodzeniu, smarowania i tabletkowania lub bezpośredniego napełniania żelatynowych kapsułek.

Zgodnie z technikami suchego granulowania, najpierw miesza się razem wszystkie składniki, włączając czynnik aktywny i środek powierzchniowo czynny, oprócz środka smarnego, a następnie kontynuuje się proces prowadząc operacje przesiewania, zagęszczania, sortowania według wielkości, smarowania i tabletkowania lub bezpośredniego napełniania żelatynowych kapsułek.

Ostatecznie, proces można realizować przez bezpośrednie tabletkowanie z zastosowaniem operacji w następującej kolejności: mieszanie składników, włączając czynnik aktywny i środek powierzchniowo czynny, oprócz środka smarnego, po którym następuje przesiewanie i mieszanie, a następnie smarowanie i. w końcu, tabletkowanie lub bezpośrednie napełnianie żelatynowych kapsułek.

Własności i zalety kompozycji doustnych zgodnych z wynalazkiem zaprezentują się w świetle poniższego opisu, przy zastosowaniu konkretnych kompozycji doustnych, podanych jako przykład poparty załączonymi wykresami.

I. Badanie utrzymywania się w roztworze przy pH = 6,7

A. Czynnik aktywny sam jeden

Otrzymano roztwory zawierające 2 mg/ml chlorowodorku dronedaronu w buforowanym ośrodku NaHaP O4, przy pH = 4,5, w ciągu 2 godzin, w temperaturze 37°C, w obecności lub przy braku x% badanego niejonowego hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego, obliczonych wagowo w stosunku do czynnika aktywnego w formie podstawowej.

Następnie roztwór ten rozcieńczono do 1/1 O-ej w obojętnym ośrodku fosforanowym (Na₂HP O4 + NaH₂P04), przy czym pH końcowego roztworu wynosiło 6,7.

Po dwóch godzinach w temperaturze 37°C roztwór przefiltrowano przez filtr 5 pm o nazwie handlowej Acrodisc® i oznaczono czynnik aktywny w roztworze za pomocą sepktrometrii UV.

190 127

Tym sposobem otrzymano następujące wyniki:

Środek powierzchniowo czynny	x%	% chlorowodorku dronedaronu w roztworze
TWEEN® 20	50	65
TWEEN®40	50	63
TWEEN® 60	50	74
TWEEN® 80	50	69
Synperonic® PE/F68	50	74
Synperonic® PE/F87	50	75
Synperonic® PE/F127	50	95
CREMOPHOR® RH 40	50	64
SOLUTOL® HS 15	50	59
Synperonic® PE/F127	10	78
Synperonic® PE/F127	5	63
-	-	5

B. Czynnik aktywny w postaci tabletki

Otrzymano roztwory zawierające 2 mg/ml chlorowodorku dronedaronu (wyrażonego w formie podstawowej) w buforowanym ośrodku NaH₂PO4, przy pH = 4,5 lub zawierające 2 mg/ml chlorowodorku amiodaronu w buforowanym ośrodku, przy pH = 3,5.

Roztwory te otrzymano przez rozpuszczanie tabletek chlorowodorku dronedaronu lub tabletek chlorowodorku amiodaronu, zawierających lub nie zawierających 10% poloksameru 407 (Synperonic®PE/F127), tj.:

	Tabletki
α (mg)	A (mg)
Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 400 mg podstawy)	426	426
Metylohydroksypropyloceluloza	12	12
Monohydrat laktozy	63,6	63,6
Zmodyfikowana skrobia kukurydziana	60	60
Poliwinylopirolidon	30	30
Bezwodna krzemionka koloidalna	2,4	2,4
Synperonic® PE/F 127	-	40
Stearynian magnezu	6	6
	600	640

190 127

	Tabletki
β (mg)	B (mg)
Chlorowodorek amiodaronu	200	200
Monohydrat laktozy	71	71
Zmodyfikowana skrobia kukurydziana	66	66
Sieciowany poliwinylopirolidon	6	6
Bezwodna krzemionka koloidalna	2,4	2,4
Synperonic® PE/F127	-	20
Stearynian magnezu	4,6	4,6
	350	370

Po 2 godzinach rozpuszczania w 37°C roztwory te rozcieńczono do 1/10-ej w obojętnym ośrodku fosforanowym (Na₂HPO₄ + NaII₂PO₄), przy czym pH końcowego roztworu wynosi 6,7. Następnie kontynuowano badanie tak, jak opisano w paragrafie A i otrzymano następujące wyniki:

	% chlorowodorku dronedaronu w roztworze
Tabletka a	4,6
Tabletka A	80
Tabletka β	55
Tabletka B	100

Wyniki te wskazują na to, że włączenie do tabletek 10% wagowych poloksameru 407 w stosunku do podstawowego dronedaronu lub chlorowodorku amiodaronu, umożliwia utrzymanie w ciągu 2 godzin od 80% do 100% czynnika aktywnego w roztworze.

II. Badania farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania porównawcze z chlorowodorkiem dronedaronu na 16 ochotnikach mężczyznach. 8 z nich było na czczo, a pozostałych 8 nie. Badania te przeprowadzono stosując tabletki zgodne z wynalazkiem: jedną przy 10% wagowych środka powierzchniowo czynnego w stosunku do masy dronedaronu w formie podstawowej (tabletka A przedstawiona powyżej), drugą przy 5% wagowych tego samego środka powierzchniowo czynnego w stosunku do masy dronedaronu (tabletka C przedstawiona poniżej), tj.:

Tabletka C	mg
Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 400 mg podstawy)	426
Metylohydroksypropyloceluloza	12
Monohydrat laktozy	63,6
Zmodyfikowana skrobia kukurydziana	60
r, i i · ł · 1 ronwinylopirolidon	30
Bezwodna krzemionka koloidalna	2,4
Synperonic® PE/F127	20
Stearynian magnezu	6
	620

190 127

W porównaniu z kompozycjami nie zawierającymi niejonowch hydrofitowych środków powierzchniowo czynnych, tj.:

a) tabletką a, o której była mowa powyżej;

b) żelatynową kapsułką o kompozycji o formule:

	mg
Chlorowodorekdronedaronu (odpowiadający 400 mg podstawy)	213
Zmodyfikowana skrobia kukurydziana	86,2
Monohydrat laktozy	129,2
Talk	48
Bezwodna krzemionka koloidalna	1/2
Stearynian magnezu	2,4
	480

Każdy z ochotników otrzymał pojedynczą dawkę chlorowodorku dronedaronu równoważną 800 mg podstawy, w postaci żelatynowej kapsułki przedstawionej powyżej, tabletki a, tabletki A lub tabletki C, przy czym podanie każdej pojedynczej dawki dzielił od następnego podania okres czasu trwający 7 dni.

Następnie przeprowadzono oznaczenie plazmatycznego dronedaronu o każdej indywidualnej godzinie 0, 1, 2. 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 i 24 godziny po podaniu oraz zanotowano maksymalne stężenia tego czynnika aktywnego (C max w mg/ml), jak również obszar pod krzywymi określony stężeniem czynnika aktywnego jako funkcji czasu (AUC w ng • h/ml).

Procedurę tę powtórzono w drugiej serii badań przeprowadzonych na tych samych dwóch grupach kolejnych ochotników, tj. 8 ochotników będących na czczo przeprowadzających badania, gdy nie byli na czczo i vice versa.

Wyniki uzyskane w stanie na czczo przedstawia załączony wykres I, a wyniki uzyskane w stanie nie czczo przedstawia załączony wykres II, na których:

a) krzywa określona „żelatynowa kapsułka” przedstawia średnie stężenie plazmatyczne otrzymane w przypadku kompozycji w postaci żelatynowej kapsułki;

b) krzywa określona „tabletka a” przedstawia średnie stężenie plazmatyczne otrzymane w przypadku tabletki a;

c) krzywa określona jako „tabletka A” przedstawia średnie stężenie plazmatyczne otrzymane w przypadku tabletki A, zawierającej 10% środka powierzchniowo czynnego Synperonic® PE/F 127

d) krzywa określona „tabletka C” przedstawia średnie stężenie plazmatyczne otrzymane w przypadku tabletki C, zawierającej 5% środka powierzchniowo czynnego Synperonic® PE/F 127.

Na podstawie tych krzywych można w szczególności:

1) wywnioskować, że obecność środka powierzchniowo czynnego zwiększa dostępność biologiczną czynnika aktywnego podawanego na czczo;

2) sporządzić następujące tabele porównawcze przedstawiające wyniki wartości C max i AUC uzyskanych dla każdej formuły u ochotników nie będących na czczo w porównaniu z odpowiadającymi wynikami u ochotników będących na czczo w stosunku do 1:

Tab ei a 1

Wskaźnik wartości Cmax	Kuracja
	Żelatynowa kapsułka	Tabletka a	Tabletka C	Tabletka A
Na czczo	1	1	1	1
Nie na czczo	12,5	10,3	4,8	2,7

190 127

Tabela 2

Wskaźnik wartości AUC	Kuracja
	Żelatynowa kapsułka	Tabletka a	Tabletka C	Tabletka A
Na czczo	1	1	1	1
Nie na czczo	16,7	8,9	5,3	3,2

Z powyższych tabel wynika, że środek powierzchniowo czynny zdolny jest do zmniejszenia o współczynnik 2 do 5 zmian w maksymalnych stężeniach plazmatycznych czynnika aktywnego uzyskanych u osobników nie będących na czczo w porównaniu do osobników będących na czczo (tabela 1).

Podobnie, można wyciągnąć wniosek, że duże zmiany w dostępności biologicznej zanotowane w przypadku kompozycji nie zawierających środka powierzchniowo czynnego mogłyby być zmniejszone o współczynnik 1,5 do 5 (tabela 2).

Poniższe nie ograniczające przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1. Tabletka chlorowodorku dronedaronu

Otrzymano tabletki chlorowodorku dronedaronu o formule przedstawionej poniżej:

Składniki	mg	%
Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 400 mg podstawy)	426	65,5
Mety lohydroksypropyloce luloza	21,1	3,25
Monohydrat laktozy	46,55	7,2
Zmodyfikowana skrobia kukurydziana	45,5	7
Poliwinylopirolidon	65	10
Poloksamer 407	40	6,15
Bezwodna krzemionka koloidalna	2,6	0,4
Stearynian magnezu	3,25	0,5
	650	100

stosując proces przedstawiony poniżej.

Po przesianiu, miesza się razem 724,2 g chlorowodorku dronedaronu, 35,9 g metylohydroksypropylocelulozy, 79,1 g monohydratu laktozy, 77,4 g skrobi kukurydzianej i 82,9 g poliwinylopirolidonu.

Mieszaninę zwilża się za pomocą 68 g poloksameru 407 (Synperonic® PE/F127) w roztworze w 408 g oczyszczonej wody oraz granuluje. Mokrą masę suszy się w temperaturze około 50°C i sortuje według wielkości na sitach o rozmiarze oczka 1,250 mm. Tak przesortowaną granulkę miesza się z 27,6 g poliwinylopirolidonu, 4,4 g bezwodnej krzemionki koloidalnej i 5,5 stearynianu magnezu, a następnie tabletkuje się końcową mieszaninę w ilości 650 mg na jednostkę.

Przykład 2. Tabletka chlorowodorku dronedaronu

Tabletki chlorowodorku dronedaronu o formule identycznej jak ta, przedstawiona w przykładzie 1 otrzymano stosując sposób przedstawiony poniżej.

Po przesianiu, miesza się razem 724,2 g chlorowodorku dronedaronu, 35,9 g metylohydroksypropylocelulozy, 79,1 g monohydratu laktozy, 77,4 g skrobi kukurydzianej, 82,9 g poliwinylopirolidonu i 68 g poloksameru 407 (Synperonic® PE/F127). Mieszaninę zwilża się za pomocą oczyszczonej wody, po czym proces prowadzi się w taki sam sposób jak przedstawiono w przykładzie 1 w celu otrzymania tabletek o wadze 650 mg na jednostkę.

190 127

Przykład 3. Tabletka chlorowodorku dronedaronu

Tabletki chlorowodorku dronedaronu o formule identycznej jak ta, przedstawiona w przykładzie 1 otrzymano stosując proces przedstawiony poniżej.

Po przesianiu, miesza się razem 724,2 g chlorowodorku dronedaronu, 79,1 g monohydratu laktozy, 77,4 g skrobi kukurydzianej, 82,9 g poliwinylopirolidonu i 68 g poloksameru 407 (Synperonic® PE/F 127). Mieszaninę zwilża się za pomocą 35,9 g metylohydroksypropylocelulozy w roztworze 408 g oczyszczonej wody i granuluje. Mokrą masę suszy się w temperaturze około 50°C i sortuje według wielkości na sitach o rozmiarze oczka 1,250 mm. Tak przesortowaną granulkę miesza się z 27,6 g poliwinylopirolidonu, 4,4 g bezwodnej krzemionki koloidalnej i 5,5 stearynianu magnezu, a następnie tabletkuje się końcową mieszaninę tabletkuje się w ilości 650 mg na jednostkę.

Przykład 4. Tabletka chlorowodorku dronedaronu

Otrzymano tabletki chlorowodorku dronedaronu o formule przedstawionej poniżej.:

Składniki	mg	%
Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 400 mg podstawy)	426	65,5
Metydohydroksypropyloceluloza	65	10
Bezwodna krzemionka koloidalna	2,6	0,4
Monohydrat laktozy	42,65	6,6
Poliwinylopirolidon	13	2
Poloksamer 407	40	6,15
Macrogol 600	57,5	8,85
Stearynian magnezu	3,25	0,5
	650	100

stosując proces przedstawiony poniżej.

Po przesianiu, miesza się razem 724,2 g chlorowodorku dronedaronu, 110,5 g mikrokrystalicznej celulozy, 2,2 g bezwodnej krzemionki koloidalnej, 72,5 g bezwodnej laktozy, 22,1 g poliwinylopirolidonu, 68 g poloksameru 407 (Synperonic® PE/F127) i 97,8 g makrogolu 6000. W pojemniku sterowanym termostatycznie wolno mieszając podnosi się temperaturę mieszaniny do 65°C. Mieszaninę granuluje się szybko mieszając, ochładza do temperatury pokojowej, a następnie sortuje według wielkości. Następnie przesortowaną granulkę miesza się z 2,2 g bezwodnej krzemionki koloidalnej i 5,5 g stearynianu magnezu i tabletkuje się końcową mieszaninę w ilości 650 mg na jednostkę. Ten proces granulowania można prowadzić również w urządzeniu z fluidalnym złożem powietrznym.

Przykład 5. Tabletka chlorowodorku dronedaronu

Otrzymano tabletki chlorowodorku dronedaronu o formule identycznej jak ta, przedstawiona w przykładzie 4, stosując proces przedstawiony poniżej.

Po przesianiu, miesza się razem 724,2 g chlorowodorku dronedaronu, 110,5 g mikrokrystalicznej celulozy, 2,2 g bezwodnej krzemionki koloidalnej, 72,5 g bezwodnej laktozy, 22,1 g poliwinylopirolidonu, 68 g stopionego poloksameru 407 (Synperonic® PE/F 127) i 97,8 g stopionego makrogolu 6000. Następnie prowadzi się proces w taki sam sposób jak przedstawiono w przykładzie 4 w celu otrzymania tabletek o wadze 650 mg na jednostkę.

Przykład 6. Tabletka chlorowodorku dronedaronu

Otrzymano tabletki chlorowodorku dronedaronu o formule identycznej jak ta, przedstawiona w przykładzie 4, lecz po zastąpieniu makrogolu 6000 przez ekwiwalentną ilość poloksameru 407, stosując proces przedstawiony poniżej.

Po przesianiu, miesza się razem 724,2 g chlorowodorku dronedaronu, 110,5 g mikrokrystalicznej celulozy, 2,2 g bezwodnej krzemionki koloidalnej, 72,5 g bezwodnej laktozy, 22,1 g poliwinylopirolidonu i 166,7 g poloksameru 407 (Synperonic® PE/F 127).

190 127

Następnie prowadzi się proces w taki sam sposób jak przedstawiono w przykładzie 4 w celu otrzymania tabletek o wadze 650 mg na jednostkę.

Przykłady 7 i 8

Stosując procesy opisane powyżej otrzymano tabletki o formule przedstawionej poniżej: a)

Składniki	mg	%
Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 400 mg podstawy)	426	65,5
Celuloza mikrokrystaliczna	26	4
Skrobia kukurydziana	45,5	7
Poliwinylopirolidon	65	10
Poloksamer 407	40	6,1
Bezwodna krzemionka koloidalna	2,6	0,4
Stearynian magnezu	3,25	0,5
Monohydrat laktozy	42,65	6,4
	650	100

b)

Składniki	mg	%
Chlorowodorek dronedaronu (odpowiadający 400 mg podstawy)	213	65,5
Celuloza mikrokrystaliczna	13	4
Skrobia kukurydziana	22,75	7
Poliwinylopirolidon	32,5	10
Poloksamer 407	20	6,1
Bezwodna krzemionka koloidalna	1,3	0,4
Stearynian magnezu	1,625	0,5
Monohydrat laktozy	20,825	6,4
	325	100

STĘŻENIE (ng/ml)

FIG. 2

190 127

STĘŻENIE (ng/ml)

CZAS (godziny)

FIG.1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Stała kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną benzofuranu o działaniu antyarytmicznym, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera pochodną benzofuranu o działaniu antyarytmicznym lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, wybraną z grupy obejmującej dronedaron, amiodaron oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, w połączeniu z jednym lub więcej rozczynnikami farmaceutycznymi.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi chlorowodorek.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny wybrany jest spośród kopolimerów blokowych polioksypropylenu i polioksyetylenu czyli poloksamerów, polioksyetylenowanych olei rycynowych, oksyetylenowanych polisorbatów i hydroksystearynianów polietylenu.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej kopolimery blokowe polioksypropylenu i polioksyetylenu, takie jak poloksamer 124, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, poloksamer 407, a ponadto polioksyetylenu sorbinian monolaurynianu, czyli polisorbat 20, polioksyetylenu sorbinian monopalmitynianu, czyli polisorbat 40, polioksyetylenu sorbinian monostearynian, czyli polisorbat 60, polioksyetylenu sorbinian monooleinian, czyli polisorbat 80 oraz produkty takie jak polioksyetylenowany 40 uwodorniony olej rycynowy, glikolo-15-hydroksystearynian polietylenu.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy polioksypropylcnu i polioksyetylcnu, zwany poloksamer 407.
6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, znamienna tym, że niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny obecny jest w ilości od 1% do 50% wagowych czynnika aktywnego w formie podstawowej.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny w ilości od 1% do 20% wagowych czynnika aktywnego w formie podstawowej, przy czym kompozycja jest w postaci tabletki lub kapsułki żelatynowej.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera niejonowy hydrofilowy środek powierzchniowo czynny w ilości od 5% do 15% wagowych czynnika aktywnego w formie podstawowej.
9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, znamienna tym, że zawiera od 50 do 500 g czynnika aktywnego na podawanąjednostkę.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera od 200 do 400 g czynnika aktywnego na podawanąjednostkę, przy czym kompozycja jest w postaci tabletki lub kapsułki żelatynowej.
11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 7, albo 8, albo 10, znamienna tym, że zawiera, na podawanąjednostkę, od 200 do 400 g czynnika aktywnego oblif'7(fnpcm w forrsia riodctawm/pi i 1Π% wyii-iw-nre oipjnmuonn dvdfofi!oWei?O Środka ΠΟwierzchniowo czynnego w stosunku do czynnika aktywnego w formie podstawowej, przy czym kompozycja jest w postaci tabletki lub kapsułki żelatynowej.

190 127