KR101014545B1 - 수-난용성 활성 물질의 경구용 고용체 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, a) 제형의 총 중량의 10% 내지 50%의 양을 차지하는 활성 물질, b) 제형의 총 중량의 20% 내지 70%의 양을 차지하는 15℃ 내지 30℃에서 액체 형인 비-이온성 친수성 계면활성제 성분, 및 c) 제형의 총 중량의 5% 내지 70%의 양을 차지하는 60℃ 이상에서 액체형이고 30℃ 이하에서 고체형인 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물, 및 d) 임의로 제형의 총 중량의 1 내지 10%을 차지하는 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체로서, 수-난용성 생물학적 활성 물질의 균질하고 열역학적으로 안정한 고용체를 포함하는, 생체이용율이 증가된 즉시 방출성 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 형태로 제형화된 활성 물질 및 상기 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
즉시 방출성 제형, 수-난용성, 생체이용율, 비-이온성 친수성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르

Description

수-난용성 활성 물질의 경구용 고용체 제형{Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance}
본 발명은 수-난용성 활성 물질의 경구용 고용체(solid solution) 제형에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 생체이용율이 크게 증가된 난용성 활성 물질의 고용체 제형에 관한 것이다.
통상적으로 젤라틴 캡슐 형태인 고용체 제형은 당업계에 공지되어있다. EP 제0001822호에는, 활성 물질을 함유하며 고형 조성물 또는 요변성(thixotropic) 겔로 응고되는 액체 부형제로 충전된 경질 젤라틴 캡슐 형태의 약제학적 제형이 기술되어 있다. US 제4,795,643호에는 활성 물질을 서방출하는 고용체 제형이 기술되어 있다. 서방출은 아크릴레이트 중합체 또는 에테르화 셀룰로스와 같은 특별한 중합체를 사용함으로써 유도된다.
각종 활성 물질은 수중에서 매우 난용성이다. 이들 활성 물질들을 체내에 투여하는 경우, 소화액에서의 난용성으로 인해 이들은 종종 저조한 생체이용율을 나타낸다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 미분화, 사이클로덱스트린내의 봉입, 불활성 수용성 담체의 사용, 고체 분산액의 사용(WO 00/00179), 또는 활성 물질의 나노결정형 또는 무정형의 사용과 같은 여러 방법이 개발되었다. 위에서 언급한 방법이 생체이용율에 미치는 효과는 종종 활성 물질의 특성에 따라 달라진다. 또한, 지금까지 개발된 투여형은 종종 열역학적 불안정성, 위험하거나 까다로운 제조 공정 또는 저조한 배취-대-배취 재생성과 같은 단점을 갖는다.
본 발명의 목적은, 난용성 활성 물질의 전통적으로 제형화된 형태에 비해 생체이용율이 현저하게 증가된 상기 난용성 활성 물질용 경구 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 많은 투자가 필요 없도록 통상의 제형화 방법 및 장비를 사용하여 제조될 수 있는 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적은,
a) 제형의 총 중량의 50% 이하의 양을 차지하는 활성 물질,
b) 제형의 총 중량의 20% 내지 70%의 양을 차지하는 15 내지 30℃에서 액체 형인 비-이온성 친수성 계면활성제 성분, 및
c) 제형의 총 중량의 5% 내지 70%의 양을 차지하는 60℃ 이상에서 액체형이고 30℃ 이하에서 고체형인 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물, 및
d) 임의로 제형의 총 중량의 1 내지 10%의 양을 차지하는 붕해제
를 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체로서, 수-난용성 생물학적 활성 물질의 균질하고 열역학적으로 안정한 고용체를 포함하는, 생체이용율이 증가된 경구용 즉시 방출성 제형에 의해 본 발명에 따라 달성될 수 있다.
아래의 정의는 본 발명의 범위내에서 사용된 특정 용어의 이해를 돕기 위하여 제공된다.
'즉시 방출'은 투여형으로부터 90분내에 용해된 형태로 약물의 75% 이상이 방출되는 것을 말한다.
'열역학적으로 안정한'이란 주위 환경하에서 최대 5년간 보관하는 중에 제품의 품질에 영향을 줄 수 있는 제품의 현저한 물리적 또는 화학적 변화가 없는 것을 말한다.
'수-난용성'이란 활성 물질의 수용성이 1000분의 1 보다 낮은 것을 의미한다. 이는 약전의 정의에 따라 "매우 미약한 가용성", "실제적 불용성" 및 "불용성"으로 분류되는 물질이 이러한 정의에 포함되는 것을 의미한다[USP 24/NF 19, page 10; January 2000].
'비-이온성 친수성 계면활성제'란 용어는 수용성이고 (이들은 보다 높은 HLB 값을 갖는다), 표면 활성을 보유하고 수용액에서 이온화되지 않는 양쪽 친매성 물질을 말한다[H. Auterhoff, Worterbuch der Pharmazie, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft GmbH, Stuttgart 1981, page 192].
'HLB 값'이란 분자의 친수성 및 소수성 부분의 상대적 비율에 따라 각 계면활성제에 부여된 0 내지 20 범위의 값을 의미한다. 유용성(油溶性) 계면활성제는 낮은 HLB 값을 갖는 반면에, 수용성 계면활성제는 보다 높은 HLB 값을 갖는다.
HLB 값은 다음과 같이 계산된다:
HLB = 20(1-Mo/M)
상기식에서, M은 분자의 분자량이고, Mo는 분자의 소수성 부분의 분자량이다.
제형중의 활성 물질과 비-이온성 친수성 계면활성제 사이의 비는 1:0.75 내지 1:5, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:4, 가장 바람직하게는 1:3 이다. 비-이온성 친수성 계면활성제와 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 중합체 혼합물 사이의 비는 1:4 내지 1:0.05, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:0.1, 가장 바람직하게는 약 1:0.75 이다.
비-이온성 친수성 계면활성제 성분은 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트) 및 비-수소화 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고, 이러한 계면활성제의 친수성-친지성 평형(HLB) 값은 14 내지 16이다. 폴리옥시에틸렌 글리콜 폴리소르베이트는 판매원[ICI Inc.]로부터 시판되고 있으며, 상표명 TweenR로서 알려져 있다. 본 발명에 대하여는, TweenR 40, TweenR 60, 또는 TweenR 80이 바람직하다. 가장 바람직한 화합물은 TweenR 80 이다. 비-수소화 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 판매원[BASF corporation]에서 상표명 CremophorR로서 시판되고 있다. 가장 바람직한 본 발명의 화합물은 CremophorR EL 이다.
일 태양에서, 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체 혼합물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 주요 부분 또는 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진다. PEG는 에틸렌 옥사이드의 축합 중합체이고, 판매원[Union Carbide Corporation]에서 상표명 CarbowaxR으로 시판되고 있다. 바람직한 PEG는 분자량이 1000 내지 50000 달톤인 것들이다. 보다 바람직한 것은 분자량이 4000 내지 10000 달톤인 PEG 이다. 가장 바람직한 PEG는 약 6000 달톤의 분자량을 가진다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물은 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)의 주요 부분 또는 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물로 이루어지며, 이는 판매원[BASF]에서 상표명 KollidonR (분자량: 약 2500 내지 3000000 달톤)로서 시판되고 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물은 폴리비닐 알콜 (PVA)의 주요 부분 또는 폴리비닐 알콜의 혼합물로 이루어지며, 이는 판매원[Shin-Etsu Chemical Co]에서 상표명 PovalR (분자량: 약 30000 내지 200000 달톤)로서 시판되고 있다.
당해 제형은 제형의 총 중량의 1% 내지 10%의 양으로 붕해제를 임의로 포함한다. 통상적으로, 붕해제는 필수적인 것은 아니나, 어떤 경우에, 팽윤을 고려하여 당해 제형의 용해도를 증가시키고, 또한 용해 매질과의 접촉시 당해 제형속으로 물이 수송되는 것을 증가시키기 위하여 소량의 이러한 붕해제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 붕해제의 예로는 판매원[Penwest Pharmaceuticals]로 부터 시판되는 PrimojelR이 있다. 사용될 수 있는 기타 붕해제로는 Ac-di-SolR[시판원: FMC], Kollidon CLR[시판원: BASF] 또는 Polyplasdone XLR[시판원: ISP]이 있다.
상기 제형의 특히 바람직한 투여형은, 균질한 용융 혼합물이 충전되어 그곳에서 응고되도록 하는 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진다. 조성물의 또 다른 투여형은, 연질의 탄성 젤라틴 캡슐속에 용융 혼합물을 충전시키거나, 또는 공지된 용융 압출 공정[Knoll AG, Ludwigshafen, BRD]에 의해 수행되는 바와 같이 성형 정제를 형성시킴으로써, 예를 들면 용융 혼합물을 정제 주형속에 충전하거나 부분적으로 응고된 용융 혼합물을 정제 모양으로 형상화시킴으로써 제조된다.
본 발명에 따라 제형화될 수 있는 활성 물질들은 사실상 비제한적이다. 이미 위에서 언급한 바와 같이, 제형화되는 활성 물질들은 물에서 난용성이며, 본 발명은 이러한 활성 물질들의 용해 특성을 향상시켜, 이들이 사람의 소화관의 실질적인 수계에서 보다 가용성이 되도록 한다. 당해 활성 물질은 통상적으로 약 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 50중량%의 양으로 사용된다.
물에서 난용성이고 본 발명에서 특히 유용한 활성 물질의 부류는 EP0733642호에 기술된 화학식 I의 물질이다.
Figure 112004036321991-pct00001
상기식에서,
R1은 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(Cl-C6)알킬, 페닐 그룹이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐 그룹-(C1-C6)알킬 및 페닐옥시-(C1-C6)-알킬, 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
R4는 생물불안정성(biolabile) 에스테르 형성 그룹이고,
M은 금속 이온, 바람직하게는 2가 금속 이온이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
(C1-C4)-알킬은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹으로서 정의된다. (C1-C4)-알콕시는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 그룹으로서 정의된다.
따라서, 본 발명은 수-난용성인 화학식 I의 화합물의 상기와 같은 고용체 제형에 관한 것이다. M은 바람직하게는 Li+, Mg2+, Zn2+ 또는 Ca2+ 이온이고, 가장 바람직하게는 Ca2+ 이온이고; R1은 바람직하게는 페닐에틸이고; R2 및 R3은 바람직하게는 수소이고; R4는 바람직하게는 에틸이다. 바람직한 화합물은 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-의 칼슘 염이다. 가장 바람직한 화합물은 상기 화합물의 3S, 2'R 형이다. 당해 화합물은 화합물 S-Ca로 지칭되며; 상응하는 산 (1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-)은 화합물 S-H로 지칭되고; 상응하는 S-α-메틸벤질아민 염은 화합물 S-Mba로 지칭된다.
상기 제형은 통상적인 제형화 방법 및 설비를 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은, a) 비-이온성 친수성 계면활성제 성분을 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물과 50 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 70℃에서 혼합하고, b) 활성 성분을 첨가하고 상기 온도에서 용해시키고, c) 생성된 혼합물을 임의로 캡슐속으로 충전시키고, d) 생성된 혼합물을 실온에서 응고시킴을 특징으로 하여, 상기한 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
다른 방식으로, 비-이온성 친수성 계면활성제 성분, 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물 및 활성 물질을 함께 혼합하고, 투명한 용액이 수득될 때 까지 50 내지 100℃, 바람직하게는 60 내지 70℃의 온도로 가열한 후, 임의로 당해 용액을 캡슐 속으로 충전시킨다.
아래의 실시예는 단지 본 발명을 추가로 보다 상세히 설명하기 위한 것이므로, 이들 실시예는 어떤식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨서는 안된다.
실시예 1. 계면활성제의 유형 및 양이 방출에 미치는 효과
제형의 제조
비-이온성 계면활성제, Tween 80 또는 Cremophor EL을 친수성 중합체인 PEG 6000과 함께 60℃ 이상의 온도까지 가열한다. 활성 물질을 첨가하고 상기 온도에서 당해 용융물 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 캡슐 크기 0(제로) 속에 충전시킨다. 당해 용액을 실온에서 캡슐내에서 응고시킨다.
수-난용성 활성 물질 및 친수성 중합체와 함께 계면활성제의 양을 증가시켜 조성물을 수득하였다. 활성 물질 50mg을 함유하는, 액체-충전 캡슐에 대한 조성이 표 1에 주어진다. 활성 물질이 액체-충전 캡슐로 부터 방출되는 데 미치는 계면활성제의 양 및 유형의 효과가 측정되었다.
활성 물질의 용해에 미치는 계면활성제의 양 및 유형의 효과(양은 %로 표시)
물질 조성(%)
A B C D E F G
활성 물질*) 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0
Tween 80R 0.0 12.0 24.0 48.0 n.a. n.a. n.a.
Cremophor ELR 0.0 n.a. n.a. n.a. 12.0 24.0 48.0
PEG 6000 84.0 72.0 60.0 36.0 72.0 60.0 36.0
*) 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[(2R)-2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-의 칼슘 염, (3S)-. (화합물 S-Ca)
n.a.: 적용될 수 없음
시험관내 용해 시험
용해 시스템
액체-충전 캡슐의 용해 시험을, 37℃의 인공 위장액내에서 100rpm의 패들(paddle) 속도와 각 캡슐에 대한 싱커(sinker)를 사용하여 USP II 장치로 수행한다. 0.01N의 염산 400ml로 부터 제조된 400ml pH 2로 출발하여 매질의 pH를 증가시키며 연속적 범위에서 용해 시험을 수행한다. 용해를 시작한지 1시간 후, 매질 15ml를 제거하고, 0.05N의 빙초산 88.5ml 및 0.05N의 아세트산나트륨 용액 211.5ml을 첨가하여 완충액의 pH를 pH 4.5로 변화시킨다. 30분 후, 매질 5ml를 제거하고, 0.2N의 인산수소이나트륨 180ml 및 0.2N의 인산이수소칼륨 120ml를 첨가하여 완충액의 pH를 pH 6.8로 변화시킨다. 2½ 시간 후, 매질 5ml를 제거하고 용해 시험을 중단한다.
크로마토그래피 시스템
온도조절 컬럼 부분, 조정가능한 파장의 UV-흡광도 탐지기 및 통합 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래피 시스템을 사용한다. 분석 컬럼(길이 3cm, 내경 3mm)은 C18-개질된 실리카, 바람직하게는 InertsilR ODS-3 컬럼(입자 크기 3μm) 이다. 이동상은 아세트산암모늄 800mg과 트리플루오로아세트산 800㎕를 함유하는 물 350ml 및 아세토니트릴 650ml의 탈기된 혼합물로 이루어진다. 유속은 0.5ml/분이다. 컬럼 온도는 40℃이다. 주입 용적은 5㎕이고, UV 흡광도 탐지기의 파장은 236nm 이다. 외적 표준화를 위해, 화합물 S-Mba RS 0.12mg을 이동상 1ml중에 용해시킨다. 용해된 화합물 S-H의 양(레벨 클레임(label claim)에 대한 %로 표시)은 수학식 1로 주어진다.
Figure 112004036321991-pct00002
상기식에서,
Ist = 표준 크로마토그램중의 화합물 S-H의 피크 면적;
Isa = 샘플 크로마토그램중의 화합물 S-H의 피크 면적;
Vst = 표준 용액의 희석 용적 (단위 ml) (=50ml);
Vsa = 샘플 용액의 희석 용적 (단위 ml) (=400, 700 및 1000ml);
mst = 화합물 S-Mba RS의 칭량된 양 (단위 mg);
C = 화합물 S-Mba RS의 순도 (단위 %m/m);
LC = 분석된 캡슐의 레벨 클레임 (화합물 S-H로 표시);
0.8152 = 화합물 S-H와 화합물 S-Mba의 분자량 사이의 비.
위에서 언급된 HPLC 방법에 의해 측정된 바와 같이 Tween 80을 계면활성제로서 함유하는 제형 A, B, C 및 D(표 1 참조)의 용해 결과는 도 1에 제시된다 (◆= 0%, ■= 12%, ▲= 24% 및 ●= 48% Tween 80). Cremophor EL을 계면활성제로서 함유하는 제형 E, F 및 G(표 1 참조)의 용해 결과는 도 2에 제시된다 (◆= 0%, ■= 12%, ▲= 24% 및 ●= 48% Cremophor EL).
도 1 및 도 2에 제시된 결과로부터, 액체-충전 캡슐로부터 활성 물질의 방출은 조성물중에 사용된 친수성 계면활성제의 양에 의해 결정된다는 것이 명백하다. 방출된 활성 물질의 양은 계면활성제의 양의 증가에 따라 증가한다.
보다 구체적으로, pH 2에서의 활성 물질의 방출 (용해 시험의 처음 60분 동안의 방출 데이터)은 조성물중의 계면활성제의 양에 의해 결정된다는 것을 알 수 있다. pH가 2로 부터 4.5로 변화되는 경우(다음 30분 동안의 방출 데이터), 친수성 계면활성제를 저수준으로 함유하는 조성물로부터 활성 물질의 방출이 향상된다. pH 5 기간의 말엽에, 당해 조성물이 적어도 12% Cremophor EL 또는 24% Tween 80의 계면활성제를 함유하는 경우에 활성 물질이 완전히 용해되는 것이 관찰된다. 최종적으로, pH가 4.5로 부터 6.8로 변화된 경우, 방출 데이터에 더이상 영향을 주지 않았다. 활성 물질은 적어도 12% Cremophor EL 또는 24% Tween 80을 사용하는 경우에 완전히 용해된 상태로 남는다.
실시예 2: 친수성 중합체의 유형이 방출에 미치는 효과
액체-충전 캡슐 내의 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 제품일 수 있다. 이러한 중합체의 분자량이 용해에 미치는 영향을 표 2에 제시된 조성에서 시험한다. 당해 제형은 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 조성물 (n.a. = 적용될 수 없음)
물질 조성 (%)
D H J
활성 물질* 16 16 16
Tween 80 48 48 48
PEG 4000 n.a. 36 n.a.
PEG 6000 36 n.a. n.a.
PEG 50000 n.a. n.a. 36
*화합물 S-Ca; n.a. = 적용될 수 없음
용해 시험을 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행한다. Tween 80 및 상이한 유형의 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 조성물의 용해 결과는 도 3에 제시된다 (◆= PEG 4000; ■= PEG 6000; ▲= PEG 50000). PEG 4000 및 PEG 50000을 함유하는 조성물로부터의 활성 물질의 방출은 서로 필적하지만, PEG 6000과 비교해서는 지연되나, 서방성 제형은 아니라는 것이 명백히 제시된다. PEG 4000은 이의 낮은 융점으로 인해 캡슐로부터 곧 누출을 일으키기 때문에, 가장 바람직한 친수성 중합체는 PEG 6000이다. 한편, PEG 50000은 용융 상태에서 이 물질의 비교적 높은 점성 때문에 취급하기가 곤란하다.
또한, 친수성 중합체의 유형의 영향을 Cremophor EL을 계면활성제로서 함유하는 캡슐 제형을 사용하여 입증한다. 앞의 실시예, 조성 D, H 및 J의 계면활성제 Tween 80을 동일한 양의 Cremophor EL로 교체한다. 용해 시험을 앞서 기술한 바와 같이 수행한다. 48% Cremophor EL을 함유하는 액체-충전 캡슐의 용해 결과는 도 4에 제시된다 (◆= PEG 4000; ■= PEG 6000; ▲= PEG 50000). 도 4는, 친수성 중합체 PEG 4000 및 PEG 50000을 함유하는 액체-충전 캡슐로부터의 활성 물질의 방출이 서로 필적하지만, PEG 6000과 비교해서는 지연된다는 것을 명백히 보여준다. 그러나, 당해 제형이 서방성 제형으로 간주될 수는 없다.
실시예 3: 상이한 양이온이 활성 물질의 방출에 미치는 효과
활성 물질의 제형중에서 가장 바람직한 Ca2+ 이온을 여러개의 기타 금속 이온, 예를 들면 Mg2+, Na+ 및 Li+로 대체한다. 이들 활성 물질을 표 1의 조성 D에 따라 제형화한다. 이는 당해 제형이 16% 활성 물질, 48% Tween 80 및 36% PEG 6000을 함유함을 의미한다. 당해 제형의 제조는 실시예 1에 기술된 방법에 따른다. Ca2+, Mg2+, Na+ 또는 Li+를 이용한 활성 물질의 용해 결과는 도 5에 제시된다 (●= Ca2+, ◇ = Mg2+, □= Na+, △= Li+). 당해 용해 결과로 부터, 상기 양이온이 활성 물질의 방출에 영향을 주지 않음을 알 수 있다. pH 2, pH 4.5, pH 6.8에서의 양상은 서로 필적하다.
실시예 4: 생체이용율 연구
15명의 남성 피험자를 대상으로 한 교차 연구를 수행하여 액체-충전 경질 젤라틴 캡슐의 생체이용율을 시험한다. 화합물 S-Ca (제형 I 및 III) 또는 화합물 S-H (제형 II)을 약물 물질로서 사용한다.
피험자에게 다음의 제형을 투여한다: (I) 실시예 1에 따라 제조된 조성 D를 가진 경질 젤라틴 캡슐내에 충전된 화합물 S-Ca 2x103.7mg (화합물 S-H 100mg에 상응) 액체, (II) 경질 젤라틴 캡슐중에 인산삼칼슘상의 25% m/m 분말 블렌드로서의 화합물 S-H 2x100mg, (III) 25.94mg의 화합물 S-Ca (25mg의 화합물 S-H에 상응), 172mg의 미세결정질 셀룰로스 PH101, 172mg의 만니톨-25, 8mg의 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 E5, 20mg의 나트륨 전분 글리콜레이트 및 2mg의 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 나정(plain tablet) 정제 8x25mg. 도 6에 제시된 평균 혈장 수준으로부터, 표 3에 제시된 바와 같은 결과가 수득된다.
15명의 남성 피험자를 대상으로 한 교차 연구의 결과
제형 Cmax 비 상대적 생체이용율
I 2.7 1.8
II 1 1
III 1.9 1.5
표 3으로부터의 결과에 의하면, 103.7mg의 화합물 S-Ca, 311mg의 Tween 80 및 234mg의 폴리에틸렌 글리콜 6000을 함유하는 액체-충전 경질 젤라틴 캡슐로부터의 약물 물질의 생체이용율이, 화합물 S-H가 25% m/m 분말 블렌드로서 인산삼칼슘상에 흡착된 제형 III의 생체이용율에 비해 80% 향상되고, 화합물 S-Ca의 나정과 비교하여 20% 향상된다.

Claims (20)

  1. a) 제형의 총 중량의 50% 이하의 양을 차지하는 화학식 I의 화합물,
    b) 제형의 총 중량의 20% 내지 70%의 양을 차지하고, 15 내지 30℃에서 액체 형이며, 친수성-친유성 평형값(HLB)이 14 내지 16인, 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트) 및 비-수소화 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로 이루어진 그룹중에서 선택되는 비-이온성 친수성 계면활성제 성분, 및
    c) 제형의 총 중량의 5% 내지 70%의 양을 차지하는 60℃ 이상에서 액체형이고 30℃ 이하에서 고체형인 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 고용체로서, 화학식 I을 갖는 수-난용성 생물학적 활성 물질의 균질하고 열역학적으로 안정한 고용체를 포함하는, 경구용 즉시 방출성 제형.
    화학식 I
    Figure 112010068436158-pct00010
    상기식에서,
    R1은 (C1-C6)알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시(Cl-C6)알킬, 페닐 그룹이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐옥시-(Cl-C6)-알킬, 및 나프틸-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 생물불안정성(biolabile) 에스테르 형성 그룹이고,
    M은 2가 금속 이온이고,
    A는 CH2이며,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 제형의 총 중량의 1 내지 10%의 양을 차지하는 붕해제를 추가로 포함하는, 경구용 즉시 방출성 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분과 비-이온성 친수성 계면활성제 성분 사이의 비가 1:0.75 내지 1:5이고, 계면활성제와 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체 혼합물의 비가 1:4 내지 1:0.05인 것을 특징으로 하는 경구용 즉시 방출성 제형.
  4. 제3항에 있어서, 계면활성제와 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체 혼합물의 비가 1:1.5 내지 1:0.1인 것을 특징으로 하는 경구용 즉시 방출성 제형.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비-이온성 친수성 계면활성제 성분이 TweenR 또는 Cremophor ELR인 것을 특징으로 하는 즉시 방출성 제형.
  6. 제5항에 있어서, 비-이온성 친수성 계면활성제 성분이 TweenR 80인 것을 특징으로 하는 즉시 방출성 제형.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이고, 각각의 분자량이 1000 내지 50000 달톤인 것을 특징으로 하는 즉시 방출성 제형.
  8. 제7항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이고, 각각의 분자량이 4000 내지 10000 달톤인 것을 특징으로 하는 즉시 방출성 제형.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기 중합체가 2500 내지 3000000 달톤 범위의 분자량을 갖는 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물, 또는 30000 내지 200000 달톤 범위의 분자량을 갖는 폴리비닐 알콜 또는 폴리비닐 알콜의 혼합물인 것을 특징으로 하는 즉시 방출성 제형.
  10. 삭제
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I중의 M이 2+ 형태의 칼슘인 즉시 방출성 제형.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수-난용성 활성 물질이 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-의 칼슘 염인 것을 특징으로 하는 즉시 방출성 제형.
  13. 제12항에 있어서, 수-난용성 활성 물질이 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-의 칼슘 염의 3S, 2'R 형인 것을 특징으로 하는 즉시 방출성 제형.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐내에 함유되는 제형.
  15. a) 비-이온성 친수성 계면활성제 성분을 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물과 50 내지 100℃에서 혼합하고,
    b) 화학식 I의 화합물을 첨가하고 상기 온도에서 용해시키고,
    c) 생성된 혼합물을 실온에서 응고시킴을 특징으로 하여, 제1항 또는 제2항에 따른 제형을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-의 칼슘 염의 3S, 2'R 형인 것을 특징으로 하는, 제형을 제조하는 방법.
  17. a) 비-이온성 친수성 계면활성제 성분을 약제학적으로 허용되는 유기 중합체 또는 중합체의 혼합물 및 화학식 I의 화합물과 50 내지 100℃에서 혼합하고,
    b) 생성된 혼합물을 실온에서 응고시킴을 특징으로 하여, 제1항 또는 제2항에 따른 제형을 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산, 3-[[[1-[2-(에톡시카보닐)-4-페닐부틸]사이클로펜틸]카보닐]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-의 칼슘 염의 3S, 2'R 형인 것을 특징으로 하는, 제형을 제조하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, b) 단계로부터 생성된 혼합물을 실온에서 응고시키기 전에 캡슐속에 충전시킴을 특징으로 하는, 제형을 제조하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, a) 단계로부터 생성된 혼합물을 실온에서 응고시키기 전에 캡슐속에 충전시킴을 특징으로 하는, 제형을 제조하는 방법.
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