PT1476196E

PT1476196E - Formulação de solução solida oral de uma substância activa fracamente solúvel em água

Info

Publication number: PT1476196E
Application number: PT03706620T
Authority: PT
Inventors: Henricus R M Gorissen
Original assignee: Solvay Pharm Bv
Priority date: 2002-02-14
Filing date: 2003-02-11
Publication date: 2007-02-28
Also published as: RU2314811C2; NO20043832L; DE60309839D1; IL162883A0; SI1476196T1; AR038681A1; HK1077218A1; AU2003208713A1; ZA200405608B; WO2003068266A1; US20050008697A1; UA79267C2; AU2003208713B9; CA2472744A1; ATE345817T1; US20110086844A1; ES2277635T3; DK1476196T3; HRP20040613A2; PL370452A1

Description

DESCRIÇÃO

FORMULAÇÃO DE SOLUÇÃO SÓLIDA ORAL DE UMA SUBSTÂNCIA ACTIVA

FRACAMENTE SOLÚVEL EM ÁGUA A presente invenção refere-se a uma formulação de solução sólida oral para uma substância activa fracamente solúvel em água que possui a estrutura (I) . Mais particularmente, a invenção refere-se a uma formulação de solução sólida de uma substância activa fracamente solúvel, cuja biodisponibilidade é fortemente acrescida.

As formulações de soluções sólidas, que normalmente se encontram sob a forma de cápsulas de gelatina, são conhecidas na técnica. A patente EP 0001822 descreve formulações farmacêuticas sob a forma de cápsulas gelatinosas rígidas cheias de um excipiente líquido, o qual contém a substância activa e solidifica numa composição sólida ou num gel tixotrópico. A patente US 4,795,643 descreve uma formulação de solução sólida com uma libertação retardada da substância activa. A libertação retardada é causada pela utilização de polímeros especiais, como sejam os polímeros de acrilato ou as celuloses eterifiçadas. Várias substâncias activas possuem uma solubilidade muito fraca em água. Quando estas substâncias activas são administradas ao corpo, elas têm muitas vezes uma biodisponibilidade fraca devido à fraca solubilidade no líquido digestivo. De forma a resolver este problema, desenvolveram-se vários métodos, entre os quais a micronização, a inclusão em ciclodextrinas, a utilização de moléculas de transporte inertes solúveis em água, a 1 utilização de dispersões sólidas (WO 00/00179) ou das formas nanocristalinas ou amorfas de uma substância activa. O efeito dos métodos acima mencionados sobre a biodisponibilidade depende muitas vezes das propriedades da substância activa. Além disso, as formas de dosagem desenvolvidas até agora têm frequentemente desvantagens, tais como uma fraca estabilidade termodinâmica, processos de produção difíceis ou críticos ou uma reprodutibilidade fraca de "batch" para "batch". O objectivo da presente invenção consiste em disponibilizar uma formulação oral para uma substância activa fracamente solúvel de estrutura (I), possuindo um aumento significativo da biodisponibilidade em comparação com a referida substância activa numa forma formulada de maneira tradicional. Um objectivo adicional da presente invenção consiste em proporcionar uma formulação que pode ser preparada utilizando procedimentos e equipamento de formulação normais, pelo que não são necessários grandes investimentos.

Este objectivo pode ser alcançado, de acordo com a presente invenção, através de uma formulação oral de libertação imediata com uma biodisponibilidade acrescida, compreendendo uma solução sólida, homogénea e termodinamicamente estável de uma substância biologicamente activa fracamente solúvel em água de estrutura (I), caracterizada pela referida solução sólida compreender: a) a substância activa (I), numa quantidade até 50% do peso total da formulação, 2 b) um ingrediente tensioactivo hidrofilico não iónico, que se encontra na forma liquida entre 15° e 30°C, numa quantidade compreendida entre 20% e 70% do peso total da formulação, c) um polimero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, em que o polímero, ou mistura de polímeros, se encontram numa forma líquida acima de 60°C e numa forma sólida abaixo de 30°C, numa quantidade compreendida entre 5% e 70% do peso total da formulação e d) opcionalmente, um agente desagregante numa quantidade compreendida entre 1% e 10% do peso total da formulação.

As definições que se seguem são disponibilizadas para facilitar a compreensão de determinados termos utilizados no âmbito do presente pedido.

Libertação imediata refere-se a uma libertação de pelo menos 75% da droga numa forma dissolvida, a partir da forma de dosagem, no espaço de 90 minutos.

Termodinamicamente estável refere-se à ausência de alterações físicas ou químicas significativas do produto, que poderiam afectar a sua qualidade durante o armazenamento por um período de até 5 anos, em condições ambiente.

Por fracamente solúvel em água pretende dizer-se que a solubilidade aquosa da substância activa é inferior a 1 em 1000. Isto significa que, de acordo com as definições da farmacopeia, as substâncias que são classificadas como "muito ligeiramente solúveis", "praticamente insolúveis" e "insolúveis" estão incluídas nesta definição (USP 24/NF 19, página 10; Janeiro 2000). 3 0 termo tensioactivo hidrofílico não iónico refere-se aquelas substâncias anfifílicas que são solúveis em áqua (possuem valores de BLH mais elevados), possuem actividade de superfície e não estão ionizadas em soluções aquosas (H. Auterhoff, Worterbuch der Pharmazie, Wissenschafliche

Veriagsgesellschaft GmbH, Stuttgart 1981, p. 192).

Por valor de BLH pretende designar-se um valor numa escala de 0 a 20, que é atribuído a cada tensioactivo com base nas proporções relativas das porções hidrofílica e hidrofóbica da molécula. Os tensioactivos solúveis em óleo têm valores de BLH baixos, enquanto os tensioactivos solúveis em água possuem valores de BLH mais elevados. O valor de BLH é calculado como: BLH = 20 (1-Mq/M) em que M é o peso molecular da molécula e M0 é o peso molecular da porção hidrofóbica da molécula. A razão da substância activa na formulação para o tensioactivo hidrofílico não iónico está compreendida entre 1:0,75 e 1:5, preferencialmente entre 1:1,5 e 1:4 e, mais preferencialmente, é de 1:3. A razão do tensioactivo hidrofílico não iónico para o polímero, ou mistura de polímeros, farmaceuticamente aceitáveis está compreendida entre 1:4 e 1:0,05, preferencialmente entre 1:1,5 e 1:0,1 e, mais preferencialmente, é de aproximadamente 1:0,75. O ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico é preferencialmente seleccionado entre o grupo que consiste em ésteres de ácidos gordos e polioxietilenoglicol sorbitano 4 (polissorbatos) e derivados de óleo de rícino polioxietileno não hidrogenados, em que os referidos tensioactivos possuem um valor de balanço lipofílico-hidrofílico (BLH) entre 14 e 16. Os polissorbatos de polioxietilenoglicol estão disponíveis comercialmente a partir de ICI Inc. e são conhecidos pela designação comercial Tween®. Para a presente invenção, os compostos Tween® 40, Tween® 60 ou Tween® 80 são preferidos. O composto especialmente preferido é o Tween® 80. Os derivados de óleo de rícino polioxietileno não hidrogenados estão disponíveis comercialmente a partir de BASF Corporation, sob a designação comercial Cremophor®. O composto mais preferido para a presente invenção é o Cremophor® EL.

Em uma forma de realização, o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis consistem, na maior parte, em polietilenoglicol (PEG) ou numa mistura de polietilenoglicóis. Os PEG são polímeros de condensação de óxido de etileno, disponíveis comercialmente a partir de Union Carbide Corporation sob a designação comercial Carbowax®. Os PEG preferidos são aqueles que possuem um peso molecular compreendido entre 1000 e 50000 Daltons. Os PEG que possuem um peso molecular entre 4000 e 10000 Daltons são mais preferidos. O PEG especialmente preferido possui um peso molecular de cerca de 6000 Daltons.

Em uma forma de realização adicional da invenção, o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis consistem, na maior parte, em polivinilpirrolidona (PVP) ou numa mistura de polivinilpirrolidonas, disponíveis comercialmente a partir de BASF, sob a designação comercial Kollidon®, e possuindo pesos moleculares aproximados de 2500 até 3000000 Daltons. 5

Em uma outra forma de realização adicional da invenção, o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis consistem, na maior parte, em poli (álcool vinílico) (PVA) ou numa mistura de poli(álcoois vinílicos), disponíveis comercialmente a partir de Shin-Etsu Chemical Co., sob a designação comercial Poval®, e possuindo pesos moleculares aproximados de 30000 até 200000 Daltons. A formulação compreende opcionalmente um agente desagregante numa quantidade compreendida entre 1% e 10% do peso total da formulação. Normalmente não é necessário um agente desagregante, mas em alguns casos poderá ser vantajoso adicionar uma pequena quantidade de um agente deste tipo, de forma a aumentar a dissolução da formulação devido ao intumescimento e aumentar o transporte de água para o interior da formulação ao contactar com o meio de dissolução. Um exemplo de um agente desagregante é o composto Primojel®, disponível comercialmente a partir de Penwest Pharmaceuticals. Outros agentes desagregantes que podem ser utilizados são Ac-di-Sol®, disponível comercialmente a partir de FMC, Kollidon CL®, disponível comercialmente a partir de BASF, ou Polyplasdone XL®, disponível comercialmente a partir de ISP.

Uma forma de dosagem especialmente preferida para a formulação acima consiste numa cápsula gelatinosa rígida, na qual a mistura fundida homogénea é introduzida e aí deixada solidificar. Outra forma de dosagem é preparada através da introdução da mistura fundida em cápsulas de gelatina macias e elásticas ou através da produção de comprimidos moldados, por exemplo, introduzindo a mistura fundida em moldes de comprimidos ou moldando misturas de fundido parcialmente solidificadas em formas de comprimidos, tal como executado 6 pelo processo de extrusão do fundido de Knoll AG Ludwigshafen, BRD. A substância activa é normalmente utilizada numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1% e 50% em peso, preferencialmente numa quantidade compreendida entre 1% e 50% em peso, mais preferencialmente numa quantidade compreendida entre 10% e 50% em peso. A classe de substâncias activas que são fracamente solúveis em água e para as quais a presente invenção é útil são as substâncias descritas em EP0733642 com a fórmula geral:

n em que:

Ri é seleccionado entre o grupo que consiste em (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, que poderá estar substituído por um grupo (Ci-C6) alcoxi, fenil (Ci-C6) alquilo e feniloxi (Ci-Ce)alquilo, em que o grupo fenilo poderá estar substituído com (Ci~C6) alquilo, (Οχ-Οε) alcoxi ou halogéneo, e naftil (Ci — Ce) alquilo; R2 e R3 são ambos, de forma independente, hidrogénio ou halogéneo; R4 é um grupo biolábil que forma um éster; 7 M é um ião metálico, preferencialmente um ião metálico bivalente; n é 1, 2 ou 3/

A é CH2, 0 ou S (C1-C4)alquilo é definido como sendo um grupo alquilo, linear ou ramificado, consistindo em 1 a 4 átomos de carbono. (Ci — C4)alcoxi é definido como sendo um grupo alcoxi, linear ou ramificado, consistindo em 1 a 4 átomos de carbono.

Assim, a presente invenção está também relacionada com uma formulação de uma solução sólida, tal como descrita acima, de um composto de fórmula I fracamente solúvel em água. M é preferencialmente um ião Li+, Mg2+, Zn2+ ou Ca2+, mais preferencialmente um ião Ca2+; Ri é preferencialmente feniletilo; R2 e R3 são preferencialmente hidrogénio; e R4 é preferencialmente etilo. 0 composto preferido é o sal de cálcio do ácido ΙΗ-1-benzazepino-l-acético, 3—[ [ [1—[2 — (etoxicarbonil)-4-fenibutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3, 4,5-tetra-hidro-2-oxo-. 0 composto especialmente preferido é o referido composto na sua forma 3S,2'R. Este composto é designado por Composto S-Ca. 0 ácido correspondente (ácido ΙΗ-1-benzazepino-l-acético, 3- [ [ [1-[2-(etoxicarbonil)-4- fenibutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetra-hidro-2-0x0-) é designado por Composto S-H, e o sal da S-a-metilbenzilamina correspondente é designado por Composto S-Mba. A formulação descrita acima pode ser preparada utilizando equipamento e procedimentos de formulação convencionais. Desta forma, outro aspecto da presente invenção consiste em disponibilizar um método de preparação de uma formulação tal como descrita acima, caracterizado por a) o ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico ser misturado com o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis a uma temperatura entre 50-100°C, de preferência entre 60° e 70°C, b) o ingrediente activo ser adicionado e dissolvido à referida temperatura, c) a mistura resultante ser opcionalmente introduzida numa cápsula e d) a mistura resultante ser solidificada à temperatura ambiente.

Em alternativa, o ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico, o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e as substâncias activas são misturados e aquecidos a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C, preferencialmente entre 60° e 70°C, até à obtenção de uma solução límpida, seguindo-se uma introdução opcional da solução numa cápsula.

Os exemplos seguintes destinam-se apenas a ilustrar adicionalmente a invenção em maior detalhe e, consequentemente, estes exemplos não deverão limitar de forma alguma o âmbito da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Efeito do tipo e quantidade de tensioactivo sobre a libertação.

PREPARAÇÃO DAS FORMULAÇÕES O tensioactivo hidrofílico não iónico, Tween 80 ou Cremophor EL, é aquecido juntamente com um polímero hidrofílico, PEG 6000, até uma temperatura superior a 60°C. A substância activa é adicionada e dissolvida no fundido à referida 9 temperatura. A solução resultante é introduzida numa cápsula de tamanho 0 (zero) . A solução solidifica na cápsula à temperatura ambiente.

Prepararam-se quantidades crescentes de um tensioactivo, juntamente com uma substância activa fracamente solúvel em água e com o polimero hidrofilico. As composições são apresentadas na Tabela 1 para cápsulas cheias de liquido que contêm 50 mg de substância activa. Determinou-se o efeito da quantidade e o efeito do tipo de tensioactivo sobre a libertação da substância activa a partir da cápsula cheia de líquido.

Tabela 1. Efeito da quantidade e do tipo de tensioactivo na dissolução da substância activa (as quantidades estão expressas em %)

Materiais Composição em % A B C D E F G Substância activa*) 16, 0 16, 0 16, 0 16, 0 16, 0 16, 0 16, 0 Tween 80® 0,0 12,0 24,0 48,0 n.a. n.a. n.a. Cremophor EL® 0,0 n.a. n.a. n.a. 12,0 24,0 48,0 PEG 6000 84,0 72,0 60,0 36, 0 72,0 60,0 36, 0 *) sal de cálcio do ácido ΙΗ-1-benzazepino-l-acético, 3-[[[1-[(2R)-2-(etoxicarbonil)-4-fenibutil]ciclopentil]-carbonil]amino]-2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-, (3S)- (Composto S-Ca) n.a.: não aplicável 10

TESTES DE DISSOLUÇÃO IN VITRO

Sistema de dissolução. O teste de dissolução das cápsulas cheias de liquido é efectuado em líquidos gastrointestinais artificiais a 37°C, utilizando um dispositivo USP II com uma velocidade de pás de 100 rpm e um submarino ("sinker") para cada cápsula. A dissolução é testada num intervalo de pH crescente do meio, partindo de 400 ml a pH 2, que foram preparados a partir de 400 ml de ácido clorídrico 0,01 N. Uma hora após o início da dissolução, retiram-se 15 ml do meio, e o pH do tampão é modificado para pH 4,5 por adição de 88,5 ml de ácido acético glacial 0,05 N e 211,5 ml de solução de acetato de sódio 0,05 N. Após 30 minutos, retiram-se 5 ml do meio, e o pH do tampão é modificado para pH 6,8 por adição de 180 ml de hidrogenofosfato de dissódio 0, 2 N e 120 ml de dihidrogenofosfato de potássio 0, 2 N. Após 2,5 horas, retiram-se 5 ml de meio, e o teste de dissolução é interrompido.

Sistema cromatográfico

Utiliza-se um sistema de cromatografia líquida de alto desempenho, equipado com um compartimento de coluna termostatizado, um detector de absorvância no UV com

comprimento de onda ajustável e um sistema de integração. A coluna analítica (comprimento de 3 cm, diâmetro interno de 3 mm) é uma sílica C18-modifiçada, preferencialmente uma coluna

Inertsit® ODS-3, tamanho de partícula de 3 μιη. A fase móvel consiste numa mistura desgaseifiçada de 350 ml de água contendo 800 mg de acetato de amónio, 800 μΐ de ácido trif luoroacético e 650 ml de acetonitrilo. O caudal é de 0,5 11 ml/min. A temperatura da coluna é de 40°C. 0 volume de injecção é de 5 μΐ, e o comprimento de onda do detector de absorvância no UV é de 236 nm. Para a padronização externa, dissolvem-se 0,12 mg de Composto S-Mba RS em 1 ml de fase móvel. A quantidade de Composto S-H dissolvido, expressa em percentagem em relação ao valor do rótulo, é dada pela equação 1:

Iam X mp X Vam x C x 0,8152 % dissolvida

Ip x Vp x LC

Equação 1 Cálculo da quantidade de Composto S-H dissolvido. em que

Ip = área do pico do Composto S-H no cromatograma padrão;

Iam = área do pico do Composto S-H no cromatograma da amostra; Vp = volume de diluição da solução padrão, em ml (= 50 ml);

Vam = volume de diluição da solução da amostra, em ml (= 400, 700 e 1000 ml); mp = quantidade pesada de Composto S-Mba RS, em mg; C = pureza do Composto S-Mba RS, em % m/m; LC = valor do rótulo da cápsula analisada, expresso como

Composto S-H. 0,8152 = razão entre as massas moleculares do Composto S-H e do Composto S-Mba.

Os resultados de dissolução das formulações A, B, C e D (ver Tabela 1), contendo Tween 80 como tensioactivo, tal como determinados pelo método de HPLC acima referido, estão 12 apresentados na Figura 1 (♦ = 0%; = 12%; A = 24% e · = 48% Tween 80). Os resultados de dissolução das formulações E, F e G (ver Tabela 1), contendo Cremophor EL como tensioactivo, são fornecidos na Figura 2 (♦ = 0%; = 12%; A = 24% e · = 48% Cremophor EL). A partir dos resultados fornecidos na Figura 1 e na Figura 2, é nitido que a libertação da substância activa a partir das cápsulas cheias de liquido é determinada pela quantidade de tensioactivo hidrofilico utilizada na composição. A quantidade de substância activa libertada aumenta com quantidades crescentes de tensioactivo.

Mais especificamente, é possível ver que a libertação da substância activa a pH 2 (resultados de libertação durante os primeiros 60 minutos do teste de dissolução) é determinada pela quantidade de tensioactivo na composição. A alteração do valor de pH de 2 para 4,5 (resultados de libertação durante os 30 minutos seguintes) melhora a libertação da substância activa a partir das composições que contêm o tensioactivo hidrofilico numa quantidade baixa. No final do período a pH 5, observa-se que a substância activa é completamente dissolvida quando a composição contém pelo menos 12% de tensioactivo Cremophor EL ou 24% de Tween 80. Finalmente, a alteração de pH de 4,5 para 6,8 não influencia mais os resultados de libertação. A substância activa permanece totalmente dissolvida quando se utilizam pelo menos 12% de Cremophor EL ou 24% de Tween 80.

Exemplo 2. Efeito do tipo de polímero hidrofilico sobre a libertação. 13 0 polímero hidrofílico nas cápsulas cheias de líquido pode ser um produto de tipo polietilenoglicol. A influência do peso molecular deste polímero sobre a dissolução é testada nas composições ilustradas na Tabela 2. As formulações foram preparadas tal como descrito no Exemplo 1.

Tabela 2. Composição com diferentes tipos de polietilenoglicol (n.a. = não aplicável)

Materiais Composição em o 0 D H J Substância activa* 16 16 16 Tween 80 48 48 48 PEG 4000 n.a. 36 n.a. PEG 6000 36 n.a. n.a. PEG 50000 n.a. n.a. 36 * Composto S-Ca; n.a. = não aplicável 0 teste de dissolução é efectuado da forma descrita no Exemplo 1. Os resultados de dissolução da composição com Tween 8 0 e com diferentes tipos de polietilenoglicol estão apresentados na Figura 3 (♦ = PEG 4000; = PEG 6000; ▲ = PEG 50000). É claramente demonstrado que a libertação da substância activa a partir das composições contendo PEG 4000 e PEG 50000 é comparável, mas em comparação com PEG 6000 é retardada, muito embora não sejam formulações de libertação prolongada. O polímero hidrofílico especialmente preferido é o PEG 6000, uma vez que o PEG 4000 causará uma perda mais precoce a partir das cápsulas devido ao seu ponto de fusão mais baixo. Por outro lado, o PEG 50000 é difícil de manusear devido à viscosidade relativamente elevada deste material na fase fundida. 14 A influência do tipo de polímero hidrofílico também é demonstrada com formulações de cápsulas contendo Cremophor EL como tensioactivo. 0 tensioactivo Tween 80 dos exemplos anteriores - composições D, H e J - é substituído pela mesma quantidade de Cremophor EL. O teste de dissolução é realizado da forma previamente descrita. Os resultados de dissolução das cápsulas cheias de líquido contendo 48% de Cremophor EL são fornecidos na Figura 4 (♦ = PEG 4000/ = PEG 6000/ A = PEG 50000) . A Figura 4 demonstra claramente que a libertação da substância activa a partir das cápsulas cheias de líquido contendo os polímeros hidrofílicos PEG 4000 e PEG 50000 é comparável, mas retardada em comparação com PEG 6000. As formulações não podem, contudo, ser consideradas formulações de libertação prolongada.

Exemplo 3. Efeito de diferentes catiões sobre a libertação da substância activa. O ião Ca2+ especialmente preferido na fórmula da substância activa é substituído por vários outros iões metálicos, como Mg2+, Na+ e Li+. Estas substâncias activas são formuladas de acordo com a composição D na Tabela 1. Isto significa que as formulações contêm 16% de substância activa, 48% de Tween 80 e 36% de PEG 6000 . A preparação das formulações está de acordo com o método descrito para o Exemplo 1. Os resultados de dissolução da substância activa com os iões Ca2+, Mg2+, Na+ ou Li+ são fornecidos na Figura 5 (· = Ca2+/ o = Mg2+/ □ = Na+ ou Δ = Li+) . A partir dos resultados de dissolução, é possível ver que os referidos catiões não afectam a libertação da substância activa. Os perfis a pH 2, pH 4,5 e pH 6,8 são comparáveis. 15

Exemplo 4. Ensaio de biodisponlbllidade.

Efectua-se um ensaio cruzado com 15 sujeitos machos para testar a biodisponibilidade da cápsula gelatinosa rigida cheia de liquido. 0 Composto S-Ca (Formulação I e III) ou o Composto S-H (Formulação II) são utilizados na qualidade de droga.

Administram-se as seguintes formulações aos sujeitos: (I) 2 x 103,7 mg de Composto S-Ca (correspondente a 100 mg de composto S-H) em cápsula gelatinosa rigida cheia de liquido, preparada de acordo com o Exemplo 1 com a composição D; (II) 2 x 100 mg de Composto S-H em cápsula gelatinosa rigida, sob a forma de uma mistura em pó a 25% m/m em fosfato de tricálcio; (III) 8 x 25 mg de comprimido simples consistindo em 25, 94 mg de Composto S-Ca (correspondente a 25 mg de Composto S-H), 172 mg de celulose microcristalina PH101, 172 mg de manitol-25, 8 mg de hidroxipropilmetilcelulose E5, 20 mg de glicolato de amido de sódio e 2 mg de fumarato estearílico de sódio. A partir dos niveis plasmáticos médios apresentados na Figura 6, obtêm-se os resultados fornecidos na Tabela 3.

Tabela 3 Resultados do ensaio cruzado com 15 sujeitos machos

Formulação Razão Cmax Biodisponibilidade relativa I 2,7 1,8 II 1 1 III 1, 9 1,5

Os resultados da Tabela 3 indicam que a biodisponibilidade da droga a partir da cápsula gelatinosa rigida cheia de liquido contendo 103,7 mg de Composto S-Ca, 311 mg de Tween 80 e 234 16

mg de polietilenoglicol 6000 melhora em 80% em comparação com a biodisponibilidade da formulação III, em que o Composto S-H de uma com o está adsorvido em fosfato de tricálcio sob a forma mistura em pó a 25% m/m, e em 20% em comparação comprimido simples de Composto S-Ca. 02-02-2007 17

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação oral de libertação imediata com uma biodisponibilidade acrescida, compreendendo uma solução sólida, homogénea e termodinamicamente estável de uma substância biologicamente activa fracamente solúvel em água, caracterizada pela referida solução sólida compreender: a) um composto de fórmula geral

(I) em que: Ri é seleccionado entre o grupo que consiste em (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-C6) alquilo, que poderá estar substituído por um grupo (Ci-C6) alcoxi, fenil (Ci-C6) alquilo e feniloxi(Ci-C6)alquilo, em que o grupo fenilo poderá estar substituído com (Ci-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi ou halogéneo, e naftil(Ci-Ce)alquilo; R2 e R3 são ambos, de forma independente, hidrogénio ou halogéneo; R4 é um grupo biolábil que forma um éster; M é um ião metálico, preferencialmente um ião metálico bivalente; n é 1, 2 ou 3; 1 A é CH2, 0 ou S; numa quantidade até 50% do peso total da formulação; b) um ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico, que se encontra na forma liquida entre 15° e 30°C, numa quantidade compreendida entre 20% e 70% do peso total da formulação; e c) um polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, em que o polímero ou mistura de polímeros se encontram numa forma líquida acima de 60°C e numa forma sólida abaixo de 30°C, numa quantidade compreendida entre 5% e 70% do peso total da formulação; e d) opcionalmente, um agente desagregante numa quantidade compreendida entre 1% e 10% do peso total da formulação.
2. Formulação oral de libertação imediata com uma biodisponibilidade acrescida, compreendendo uma solução sólida, homogénea e termodinamicamente estável de uma substância biologicamente activa fracamente solúvel em água, caracterizada pela referida solução sólida compreender: a) um composto de fórmula geral

em que: 2 (I) Ri é seleccionado entre o grupo que consiste em (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, que poderá estar substituído por um grupo (Ci-Cõ) alcoxi, fenil (Ci-Cõ) alquilo e feniloxi(Ci~ Ce)alquilo, em que o grupo fenilo poderá estar substituído com (Ci-C6) alquilo, (Ci-Ce) alcoxi ou halogéneo, e naftil(Ci-Ce)alquilo; r2 e R3 são ambos, de forma independente, hidrogénio ou halogéneo; R4 é um grupo biolábil que forma um éster; M é um ião metálico, preferencialmente um ião metálico bivalente; n é 1, 2 ou 3; A é CH2; numa quantidade até 50% do peso total da formulação; b) um ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico, que se encontra na forma líquida entre 15° e 30°C, numa quantidade compreendida entre 20% e 70% do peso total da formulação; c) um polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, em que o polímero ou mistura de polímeros se encontram numa forma líquida acima de 60°C e numa forma sólida abaixo de 30°C, numa quantidade compreendida entre 5% e 70% do peso total da formulação; e d) opcionalmente, um agente desagregante numa quantidade compreendida entre 1% e 10% do peso total da formulação.
3. Formulação oral de libertação imediata de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pela razão da substância activa para o ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico estar compreendida entre 1:0,75 e 1:5, e a razão do tensioactivo para o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis estar compreendida entre 1:4 e 1:0,05. 3
4. Formulação oral de libertação imediata de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela razão do tensioactivo para o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis estar compreendida entre 1:1,5 e 1:0,1.
5. Formulação de libertação imediata de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizada pelo ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico ser seleccionado entre o grupo que consiste em ésteres de ácidos gordos e polioxietilenoglicol sorbitano (polissorbatos) e derivados de óleo de rícino polioxietileno não hidrogenados, em que o referido tensioactivo hidrofílico não iónico possui um valor de balanço lipofílico-hidrofílico (BLH) compreendido entre 14 e 16.
6. Formulação de libertação imediata de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico ser um produto Tween®, preferencialmente Tween® 80 ou Cremophor EL.
7. Formulação de libertação imediata de acordo com as reivindicações 1-6, caracterizada pelo polímero orgânico farmaceuticamente aceitável ser um polietilenoglicol ou uma mistura de poliet ilenoglicóis, cada um deles com um peso molecular compreendido entre 1000 e 50000 Daltons, de preferência entre 4000 e 10000 Daltons.
8. Formulação de libertação imediata de acordo com as reivindicações 1-6, caracterizada pelo polímero orgânico farmaceuticamente aceitável ser uma polivinilpirrolidona ou uma mistura de polivinilpirrolidonas, com uma gama de pesos moleculares de 2500 até 3000000 Daltons, ou um poli(álcool 4 vinílico) ou uma mistura de poli(álcoois vinilicos), com uma gama de pesos moleculares de 30000 até 200000 Daltons.
9. Formulação de libertação imediata de acordo com as reivindicações 1-8, em que M na fórmula geral (I) é o cálcio na sua forma 2+.
10. Formulação de libertação imediata de acordo com as reivindicações 1-9, caracterizada pela referida substância activa fracamente solúvel em água ser o sal de cálcio do ácido ΙΗ-1-benzazepino-l-acético, 3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenibutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-, preferencialmente na sua forma 3S,2'R.
11. Formulação de acordo com as reivindicações 1-10 contida numa cápsula de gelatina rigida ou macia.
12. Método de preparação de uma formulação de acordo com as reivindicações 1-11, caracterizado pelo a) ingrediente tensioactivo hidrofílico não iónico ser misturado com o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis a uma temperatura entre 50-10 0 0 C; b) o composto de fórmula geral (I) ser adicionado e dissolvido à referida temperatura, c) a mistura resultante ser opcionalmente introduzida numa cápsula e d) a mistura resultante ser solidificada à temperatura ambiente.
13. Método de preparação de uma formulação de acordo com as reivindicações 1-11, caracterizado pelo 5 a) ingrediente tensioactivo hidrofilico não iónico ser misturado com o polímero, ou mistura de polímeros, orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e o composto de fórmula geral (I) a uma temperatura entre 50-100°C; b) a mistura resultante ser opcionalmente introduzida numa cápsula e c) a mistura resultante ser solidificada à temperatura ambiente. 02-02-2007 6 1/3

Figura 1. Dissolução das composições A, B C E D da Tabela 1. Libertação de Composto S-H a partir de cápsulas gelatinosas rígidas de 50 mg cheias de líquido (PEG 6000) Efeito da quantidade de Cremophor EL

Figura 2. Dissolução das composições A, E, F e G da Tabela 1. 2/3

Figura 3. Influência do tipo de polietilenoglicol sobre a libertação da substancia activa.

Figura 4. Influência do tipo de polietilenoglicol sobre a libertação da substância activa. 3/3 Libertação de SLV306 a partir de cápsulas felatinosas rígidas de 50 mg cheias de líquido (48% Tween 80; 36% PEG 6000) Efeitos de diferentes catiões

Figura 5. Efeito de diferentes catiões sobre a libertação da substância activa

Figura 6. Níveis plasmáticos médios do ensaio cruzado com o Composto S.