RU2004127457A

RU2004127457A - Пероральная композиция твердого раствора малорастворимого в воде активного вещества

Info

Publication number: RU2004127457A
Application number: RU2004127457/15A
Authority: RU
Inventors: Хенрикус Р. М. ГОРИССЕН (NL); Хенрикус Р. М. ГОРИССЕН
Original assignee: Солвей Фармасьютикалс Б.В. (Nl); Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date: 2002-02-14
Filing date: 2003-02-11
Publication date: 2005-04-20
Also published as: CN1633307A; PL370452A1; IL162883A; AU2003208713A1; WO2003068266A1; EP1476196A1; EP1476196B1; CN1273194C; KR20040085193A; IL162883A0; DE60309839D1; KR101014545B1; BR0307278A; CA2472744A1; DK1476196T3; JP2005517041A; US20050008697A1; NO20043832L; AR038681A1; HRP20040613A2

Claims

1. Пероральная композиция немедленного высвобождения с улучшенной биодоступностью, включающая твердый гомогенный и термодинамически стабильный раствор малорастворимого в воде биологически активного вещества, отличающаяся тем, что указанный твердый раствор включает

а) соединение общей формулы

где R₁выбран из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, который может быть замещен (С₁-С₆)алкокси, фенил(С₁-С₆)алкила и фенилокси(С₁-С₆)алкила, где фенильная группа может быть замещена (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси или галогеном, и нафтил(С₁-С₆)алкила,

R₂и R₃независимо представляют собой водород или галоген,

R₄представляет собой группу, образующую биолабильный сложный эфир,

М представляет собой ион металла, предпочтительно ион двухвалентного металла,

n равно 1, 2 или 3;

в количестве до 50% от общей массы композиции,

b) неионогенный гидрофильный поверхностно-активный агент, который находится в жидком виде при температуре от 15 до 30°С, в количестве от 20 до 70% от общей массы композиции и с) фармацевтически приемлемый органический полимер или смесь полимеров, которые находятся в жидком виде при температуре выше 60°С и в твердом виде при температуре ниже 30°С, в количестве от 5 до 70% от общей массы композиции и

d) необязательно включает разрыхляющий агент в количестве от 1 до 10% от общей массы композиции.

2. Пероральная композиция немедленного высвобождения по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение между активным веществом и неионогенным гидрофильным поверхностно-активным агентом составляет от 1:0,75 до 1:5, а соотношение между поверхностно-активным агентом и фармацевтически приемлемым органическим полимером или смесью полимеров составляет от 1:4 до 1:0,05.

3. Пероральная композиция немедленного высвобождения по п. 2, отличающаяся тем, что соотношение между поверхностно-активным агентом и фармацевтически приемлемым органическим полимером или смесью полимеров составляет от 1:1,5 до 1:0,1.

4. Пероральная композиция немедленного высвобождения по пп. 1-3, отличающаяся тем, что неионогенный гидрофильный поверхностно-активный агент выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров полиоксиэтиленгликольсорбита и жирных кислот (полисорбатов) и негидрогенизированных полиоксиэтиленовых производных касторового масла; указанный неионогенный гидрофильный поверхностно-активный агент имеет величину гидрофильно-липофильного баланса (HLB) от 14 до 16.

5. Пероральная композиция немедленного высвобождения по п. 4, отличающаяся тем, что неионогенный гидрофильный поверхностно-активный агент представляет собой Tween®, предпочтительно Tween® 80 или Cremophor EL.

6. Пероральная композиция немедленного высвобождения по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый органический полимер представляет собой полиэтиленгликоль или смесь полиэтиленгликолей с молекулярной массой от 1000 до 50000 дальтон, предпочтительно от 4000 до 10000 дальтон.

7. Пероральная композиция немедленного высвобождения по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый органический полимер представляет собой поливинилпирролидон или смесь поливинилпирролидонов с молекулярной массой от 2500 до 3000000 дальтон, или поливиниловый спирт или смесь поливиниловых спиртов с молекулярной массой от 30000 до 200000 дальтон.

8. Пероральная композиция немедленного высвобождения по п. 1, в которой М в общей формуле (I) представляет собой кальций в его 2+ форме.

9. Пероральная композиция немедленного высвобождения по п. 1, отличающаяся тем, что указанное малорастворимое в воде активное вещество представляет собой кальциевую соль 1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амин]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо- предпочтительно в его 3S,2’R форме.

10. Композиция по п. 1, содержащаяся в твердой желатиновой или мягкой желатиновой капсуле.

11. Способ получения композиции по пп. 1-10, отличающийся тем, что а) неионогенный гидрофильный поверхностно-активный агент смешивают с фармацевтически приемлемым органическим полимером или смесью полимеров при температуре от 50 до 100°С, b) добавляют и растворяют при указанной температуре соединение общей формулы (I), с) полученной смесью, необязательно, наполняют капсулу и d) полученная смесь отверждается при комнатной температуре.

12. Способ получения композиции по пп. 1-10, отличающийся тем, что а) неионогенный гидрофильный поверхностно-активный агент смешивают с фармацевтически приемлемым органическим полимером или смесью полимеров и соединением общей формулы (I) при температуре от 50 до 100°С, b) полученной смесью, необязательно, наполняют капсулу и с) полученная смесь отверждается при комнатной температуре.