HRP20040613A2 - Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance - Google Patents

Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance Download PDF

Info

Publication number
HRP20040613A2
HRP20040613A2 HR20040613A HRP20040613A HRP20040613A2 HR P20040613 A2 HRP20040613 A2 HR P20040613A2 HR 20040613 A HR20040613 A HR 20040613A HR P20040613 A HRP20040613 A HR P20040613A HR P20040613 A2 HRP20040613 A2 HR P20040613A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
mixture
active substance
formulation according
polymer
formulation
Prior art date
Application number
HR20040613A
Other languages
English (en)
Inventor
R.M. Gorissen Henricus
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B.V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B.V.
Publication of HRP20040613A2 publication Critical patent/HRP20040613A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Izum je iz područja farmakologije. Izum se odnosi na formulaciju čvrste otopine za oralnu upotrebu u vodi slabo topljivih aktivnih tvari. Konkretno, ovaj izum odnosi se na formulaciju čvrste otopine u vodi slabo topljive aktivne tvari, čime se biološka raspoloživost te tvari značajno povećava.
Stanje tehnike
Formulacije čvrstih otopina, koje su normalno u obliku želatinskih kapsula, poznate su u tehnici. Patent EP 0001822 opisuje farmaceutske formulacije u obliku tvrdih želatinskih kapsula koje su napunjene tekućim ekscipijentom koji sadrži aktivnu tvar i koji se skrućuje u čvrstu smjesu ili u tioksotropni gel. Patent US 4,795,643 opisuje formulaciju čvrste otopine s odgođenim otpuštanjem aktivne tvari. Odgođeno otpuštanje izazvano je upotrebom posebnih polimera kao što su akrilatni polimeri ili eterificirane celuloze.
Različite aktivne tvari imaju vrlo slabu topljivost u vodi. Kada se ove tvari primjenjuju u tijelo, one često imaju slabu biološku raspoloživost u probavnoj tekućini. Da bi se riješio ovaj problem razvijeno je nekoliko metoda, kao što je mikroniziranje, ubacivanje u ciklodekstrine, upotreba inertnih u vodi topljivih nosača, upotreba čvrstih disperzija (WO 00/00179), ili nanokristalnih ili amorfnih oblika aktivne tvari. Učinak gore navedenih metoda na biološku raspoloživost često ovisi o svojstvima aktivne tvari. Dozirajući oblici koji su razvijeni do danas često imaju određene nedostatke, kao što je slaba termodinamička postojanost, kritični ili teški postupci proizvodnje ili slaba reproduktivnost od šarže do šarže.
Cilj ovoga izuma je da se dobije oralna formulacija slabo topljive aktivne tvari sa značajnim povećanjem biološke raspoloživosti u odnosu na navedenu aktivnu tvar u tradicionalno formuliranom obliku. Sljedeći cilj ovog izuma je da se dobije formulacija koja se može prirediti korištenjem normalnih postupaka formuliranja i uređaja, tako da nije potrebno veliko financijsko ulaganje.
Ovaj cilj se može postići, sukladno ovom izumu, oralnom formulacijom s trenutačnim otpuštanjem s poboljšanom biološkom raspoloživošću koja sadrži čvrstu homogenu i termodinamički postojanu otopinu u vodi slabo topljive biološki aktivne tvari, za koju je svojstveno da navedena čvrsta otopina sadrži:
a) aktivnu tvar u količini do 50% ukupne težine formulacije
b) neionski hidrofilni površinski aktivan sastojak, koji je u tekućem obliku između 15° i 30°C, in u količini između 20% i 70 % ukupne težine formulacije i
c) farmaceutski prihvatljiv organski polimer ili smjesu polimera, a polimer ili smjesa polimera je u tekućem obliku iznad 60°C i u čvrstom obliku ispod 30°C, u količini između 5% i 70% ukupne težine formulacije, i
d) proizvoljno sadrži sredstvo za razgradnju u količini između 1% i 10% ukupne težine formulacije.
Slijede definicije koje su ovdje navedene da se olakša razumijevanje određenih pojmova koji se rabe unutar okvira ove patentne prijave.
Trenutačno otpuštanje odnosi se na otpuštanje od ar 75% lijeka u otopljeni oblik iz dozirajućeg oblika unutar 90 minuta.
Termodinamički postojan odnosi se na odsutnost značajnih fizičkih ili kemijskih promjena produkta koji može djelovati na kakvoću produkta tijekom držanja u periodu od 5 godina u ambijentnim uvjetima.
Pod pojmom ‘slabo topljiv u vodi’ podrazumijeva se da je topljivost u vodi aktivne tvari manja od 1 u 1000. To znači sukladno definicijama u farmakopeji da se tvari karakteriziraju kao ‘vrlo slabo topljive’, ‘praktički netopljive’ i ‘netopljive’ sukladno definicijama (USP 24/NF 19, str. 10; siječanj 2000).
Pojam ‘neionska hidrofilna površinski aktivna tvar’ odnosi se na one amfifilne tvari koje su topljive u vodi (imaju veće HL vrijednosti), posjeduju površinsku aktivnost i nisu ionizirane u vodenim otopinama (H. Auterhoff, Worterbuch der Pharmazie, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft GmbH, Stuttgart 1981, str. 192).
HLB vrijednost označuje vrijednost na skali od 0 do 20, koja se pripisuje svakoj površinski aktivnoj tvari temeljem relativnih odnosa hidrofilnog i hidrofobnog dijela molecule. U ulju topljive površinski aktivne tvari imaju niske HLB vrijednosti, dok u vodi topljive površinski aktivne tvari imaju veće vrijednosti HLB.
Vrijednost HLB izračunava se sukladno formuli:
HLB = 20(1-M0/M)
M označuje molekulsku masu molekule, a M0 je molekulska težina hidrofobnog dijela molekule.
Odnos između aktivne tvari u formulaciji i neionske površinski aktivne tvari je između 1:0,75 i 1:5, poželjno između 1:1,5 i 1:4 i najpoželjnije iznosi 1:3. Odnos između neionske hidrofilne površinski aktivne tvari i farmaceutski prihvatljivog polimera ili smjese polimera je između 1:4 i 1:0,05, poželjno između 1:1,5 i 1:0,1 i najpoželjnije je približno 1:0,75.
Neionski hidrofilni površinski aktivni sastojak poželjno je odabran iz skupa kojega sačinjavaju esteri masnih kiselina polietilen glikol sorbitana (polisorbati) i derivati nehidrogeniranih polioksietilena dabrova ulja, pri čemu navedene površinski aktivne tvari imaju vrijednost hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) između 14 i 16. Polioksietilen glikol polisorbati mogu se komercijalno nabaviti od tvrtke ICI Inc., te su poznati pod zaštićenim imenom Tween®. U ovom izumu poželjni su Tween® 40, Tween® 60 ili Tween® 80. Najpoželjniji spoj je Tween® 80. Derivati nehidrogeniranih polioksietilena dabrova ulja mogu se komercijalno nabaviti od tvrtke BASF Corporation pod zaštićenim imenom Cremophor®. Najpoželjniji spoj u ovom izumu je Cremophor® EL.
U jednoj realizaciji farmaceutski prihvatljivi organski polimer ili smjesa polimera sastoji se uglavnom od polietilen glikola (PEG) ili smjese polietilen glikola. PEG-ovi su kondenzacijski polimeri etilen oksida, koji se komercijalno mogu nabaviti od tvrtke Union Carbide Corporation pod zaštićenim imenom Carbowax®. Poželjni PEG-ovi su oni s molekulskom masom između 1000 i 50000 daltona. Poželjniji PEG-ovi imaju molekulsku masu između 4000 i 10000 daltona. Najpoželjniji PEG ima molekulsku masu od oko 6000 daltona.
U daljnjoj realizaciji ovog izuma, farmaceutski prihvatljivi organski polimer ili smjesa polimera se uglavnom sastoji od polivinil pirolidona (PVP) ili smjese polivinil pirolidona, što se komercijalno može nbaviti od tvrtke BASF pod zaštićenim imenom Kollidon®, približne molekulske mase od 2500 do 3 milijuna daltona.
U sljedećoj realizaciji ovog izuma, farmaceutski prihvatljivi organski polimer ili smjesa polimera sastoji se uglavnom od polivinil alkohola (PVA) ili smjese polivinil alkohola, koji s ekomercijalno mogu nabaviti od ShinEtsu Chemical Co pod zaštićenim imenom Poval®, približne molekulske mase od 30 000 do 200 000 daltona.
Formulacija proizvoljno sadrži sredstvo za razgradnju u količini između 1% i 10% ukupne težine formulacije. Sredstvo za razgradnju normalno nije nužno, ali u nekim slučajevima to može biti prednost da se doda malena količina takvog sredstva da se poveća otapanje formulacije kao posljedica bubrenja i da se poveća prijenos vode u formulaciju u dodiru s medijem za otapanje. Primjer sredstva za razgradnju je Primojel®, koji je komercijalno dostupan od tvrtke Penwest Pharmaceuticals. Ostala sredstva za razgradnju koja se mogu koristiti su Ac-di-Sol®, koji je komercijalno dostupan od FMC, te Kollidon CL®, koji je komercijalno dostupan od BASF ili Polyplasdone XL®, koji je komercijalno dostupan od ISP.
Osobito poželjan dozirajući oblik za gore navedenu formulaciju sastoji se od tvrde želatinske kapsule u koju se stavlja homogena rastaljena smjesa koja se ostavi skrutiti in situ.
Sljedeća smjesa za dozirajući oblik načinjena je punjenjem rastaljene smjese u meke, elastične želatinske kapsule ili izradom kalupnih tableta, npr. punjenjem taljevinom tabletnih kalupa, ili oblikovanjem djelomično skrućenih rastaljenih smjesa u oblik tablete, kao što se vrši postupkom ekstruzije taljevine u tvrtki Knoll AG, Ludwigshafen, BRD.
Aktivne tvari koje mogu biti formulirane sukladno ovom izumu mogu se nizati unedogled. Kao što je prije navedeno, aktivne tvari koje mogu biti formulirane su slabo topljive u vodi i ovim izumom se poboljšava svojstvo topljivosti navedenih aktivnih tvari, tako da one postaju topljivije u vodenom mediju probavnog sustava čovjeka. Aktivna tvar se normalno koristi u količini između 0,1 i 50% (težinski), poželjno u količini između 1 i 50% (težinski), te poželjnije u količini između 10 i 50% (težinski).
Klasa aktivnih tvari koje su slabo topljive u vodi i koje su za ovaj izum osobito značajne su tvari koje su opisane u izumu EP0733642 sljedeće opće formule:
[image]
(I)
gdje:
R1 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil koji može biti supstituiran s (C1-C6)alkoksi, fenil-(C1-C6)-alkil i feniloksi-(C1-C6)-alkil, gdje fenilna skupina može biti supstituirana s (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili halogenom, te naftil-(C1-C6)-alkil,
R2 i R3 su oba neovisno vodik ili halogen,
R4 je biološki labilna skupina koja stvara ester,
M je metalni ion, poželjno dvovalentni metalni ion,
n je 1, 2 ili 3.
(C1-C4)-alkil je definiran kao ravnolančasta ili razgranata alkilna skupina koja se sastoji od 1 do 4 atoma ugljika. (C1-C4)-alkoksi je definiran kao ravnolančasta ili razgranata alkoksi skupina koja se sastoji od 1 do 4 atoma ugljika.
Prema tome, ovaj izum se također odnosi na formulaciju čvrste tvari kao što je prije opisano u vodi slabo topljivog spoja formule I. M je poželjno Li+, Mg2+, Zn2+ ili Ca2+ ion i najpoželjnije je to Ca2+ ion, R1 je poželjno feniletil, R2 i R3 su poželjno vodik i R4 je poželjno etil. Poželjan spoj je kalcijeva sol 1H-1-benzazepin-1-octene kiseline, 3-[[[1-[2-(etoksikarbonil)-4-fenilutil]ciklopentil]karbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-. Najpoželjniji spoj je navedeni spoj u 3S,2'R oliku. Ovaj spoj se označuje kao spoj S-Ca; odgovarajuća kiselina (1H-1-benzazepin-1-octena kiselina, 3-[[[1-[2-(etoksikarbonil)-4-fenilutil]ciklopentil]karonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-) označuje se kao spoj S-H i odgovarajuća S-α-metilbenzilaminska soloznačuje se kao spoj S-Mba.
Formulacija koje je gore opisana može se prirediti korištenjem standardnog postupka formuliranja i uređaja. Dakle, sljedeći aspekt ovog izuma je definiranje metode priređivanja gore opisane formulacije, za koju je svojstveno da: a) neionski hidrofilni površinski aktivan sastojak miješa se s farmaceutski prihvatljivim organskim polimerom ili smjesom polimera na temperature između 50-100°C, poželjno između 60 i 70°C, b) dodaje se aktivan sastojak i otapa na navedenoj temperaturi, c) dobivena smjesa se proizvoljno stavlja u kapsule i d) dobivena smjesa se prevodi u čvrsto stanje na sobnoj temperaturi.
Alternativno, neionski hidrofilni površinski aktivan sastojak, farmaceutski prihvatljivi organski polimer ili smjesa polimera i aktivne tvari su pomiješani zajedno i zagrijani na temperature između 50 i 100°C, poželjno između 60 i 70°C sve dok se ne dobije bistra otopina, nakon čega proizvoljno slijedi punjenje otopine u kapsulu.
Sljedeći primjeri su namijenjeni da se dodatno ilustrira izum, s više pojedinosti, pa prema tome ti primjeri ni na koji način ne trebaju ograničavati doseg ovog izuma.
Primjeri
Primjer 1
Djelovanje tipa i količine površinski aktivne tvari na otpuštanje.
Priređivanje formulacija
Neionska hidrofilna površinski aktivna tvar, Tween 80 ili Cremophor EL je zagrijan zajedno s hidrofilnim polimerom, PEG 6000, sve do temperature iznad 60°C. Dodaje se aktivna tvar i otapa se u talini na navedenoj temperature. Dobivena otopina se stavlja u kapsulu veličine 0 (nula). Otopina se skrućuje u kapsuli na sobnoj temperature.
Povećane količine površinski aktivne tvari zajedno sa u vodi slabo topljivom aktivnom tvari i hidrofilnim polimerom se miješaju. Smjese su dane u tablici 1 za tekućinom punjene kapsule koje sadrže 50 g aktivne tvari. Određeni su učinak količine i djelovanje tipa površinski aktivne tvari na otpuštanje aktivne tvari iz tekućinom punjene kapsule.
Tablica 1. Utjecaj količine i tipa površinski aktivne tvari na otapanje aktivne tvari (količina je izražena u postocima)
[image] *) kalcijeva sol 1H-1-benzazepin-1-octene kiseline, 3-[[[1-[(2R)-2-(etoksikarbonil)-4-fenilbutil]ciklopentil]karbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-, (3S)-. (spoj S-Ca) ;n.a.: nije primjenjivo. ;ISPITIVANJE IN-VITRO OTAPANJA ;Sustav za otapanje ;Ispitivanje otapanja tekućinom napunjenih kapsula izvršeno je u umjetnoj gastrointestinalnoj tekućini na 37 °C pomoću USP II uređaja s brzinom lopatica od 100 okretaja/min i sinkerom za svaku kapsulu. Otapanje je ispitano u sekvencijskom rasponu rastućih pH vrijednosti počevši od medija 400 ml pH 2, koji je priređen iz 400 ml 0,01 N klorovodične kiseline. Jedan sat nakon početka otapanja uzeto je 15 ml medija i pH pufera je promijenjen na vrijednost 4,5 dodatkom 88,5 ml 0,05 N glacijalne octene kiseline i 211,5 ml 0,05 N otopine natrijeva acetata. Nakon 30 minuta uzeto je 5 ml medija i pH pufera je promijenjen na vrijednost 6,8 dodatkom 180 ml 0,2 N otopine hidrogenfosfata i 120 ml 0,2 N otopine kalijeva. Nakon 2,5 sati medij je uzet i završeno je ispitivanje otapanja. ;Kromatografski sustav ;Korišten je HPLC kromatografski sustav opremljen s termostatiranom kolonom, UL-apsorpcijskim detektorom s promjenjivom valnom duljinom i integrirajućim sustavom. Analitička kolona (duljina 3 cm, unutrašnji promjer 3 cm) je CIS-modificirani silicijev dioksid, poželjno Inertsil® ODS-3 kolona, veličina čestica 3 μm. Pokretna faza sastoji se od smjese 350 ml vode (bez plina) koja sadrži 800 mg amonijeva acetata i 800 μl trifluoroctene kiseline te 650 ml acetonitrila. Brzina protoka je 0,5 ml/min. Temperatura kolone je 40 °C. Volumen injiciranja jednak je 5 μl i valna duljina UV apsorpcijskog detektora je 236 nm. Za vanjsko standardiziranje 0,12 mg spoja S-Mba RS otopljeno je u 1 ml mobilne faze. Količina otopljenog spoja S-H, izražena kao postotak relativno prema deklariranoj oznaci, dana je jednadžbom 1: ;[image] ;Jednadžba 1. Izračunavanje količine otopljenog spoja S-H. ;gdje: ;Ist = površina pika spoja S-H u kromatogramu standarda; ;Isa = površina pika spoja S-H u kromatogramu uzorka; ;Vst = volumen razrjeđenja otopine standarda, u ml (=50 ml); ;Vsa = volumen razrjeđenja otopine uzorka, u ml (= 400, 700 i 1000ml); ;mst = odvagnuta količina spoja S-Mba RS, u mg; ;C = čistoća spoja S-Mba RS, u % m/m; ;LC = deklarirana oznaka analizirane kapsule, izraženo kao spoj S-H. ;0,8152 = odnos molekulskih masa spoja S-H i spoja S-Mba. ;Rezultati otapanja formulacija A, B, C i D (vidi tablicu 1), koje sadrže kao površinski aktivnu tvar Tween 80, određeni su prije navedenom HPLC metodom i prikazani su na slici 1 ([image] = 0%, [image] = 12%; Δ = 24% i [image] = 48% Tween 80). Rezultati otapanja formulacija E, F i G (vidi tablicu 1) koje kao površinski aktivnu tvar sadrže Cremophor EL prikazani su na slici 2 ([image] = 0%; [image] = 12%; Δ = 24% i [image] = 48% Chremophor EL). ;Iz rezultata koji su prikazani na slici 1 i na slici 2 jasno je da je otpuštanje aktivne tvari iz tekućinom napunjene kapsule određeno količinom hidrofilne površinski aktivne tvari u smjesi. Količina otpuštene aktivne tvari povećava se s povećanjem količine površinski aktivne tvari. ;Konkretno, može se vidjeti da je otpuštanje aktivne tvari za pH 2 (podaci o otpuštanju tijekom prvih 60 minuta testa otapanja) određeno količinom površinski aktivne tvari u smjesi. Kada se pH vrijednost promijeni od 2 na 4,5 (podaci o otpuštanju tijekom sljedećih 30 minuta) poboljšano je otpuštanje aktivne tvari iz smjesa koje sadrže površinski aktivnu tvar na niskoj razini. Na kraju perioda za vrijednost pH=5 uočeno je da je aktivna tvar u potpunosti otopljena ako smjesa sadrži bar 12% površinski aktivne tvari Cremophor EL ili 24% Tween 80. Najzad, kada se pH vrijednost promijeni od 4,5 na 6,8 to više nema utjecaja na otpuštanje. Aktivna tvar ostaje potpuno otopljena ako se rabi bar 12% Cremophor EL ili 24% Tween 80. ;Primjer 2 ;Utjecaj tipa hidrofilnog polimera na otpuštanje. ;Hidrofilni polimer u tekućinom napunjenoj kapsuli može biti polietilen glikolni produkt. Utjecaj molekulske mase ovog polimera na otapanje ispitano je u smjesama koje su prikazane u tablici 2. Formulacije su priređene kao što je opisano u primjeru 1. ;Tablica 2. Sastav s različitim tipovima polietilen glikola (n.a. = nije primijenjeno) ;[image] * spoj S-Ca;
n.a.= nije primijenjeno
Ispitivanje otapanja izvršeno je kao što je opisano u primjeru 1. Otapanje rezultira smjesom s Tween 80 i različitim tipovima polietilen glikola što je prikazano na slici 3 ([image] =PEG 4000; [image] = PEG 6000; Δ = PEG 50000). Jasno se vidi da se otpuštanje aktivne tvari iz smjese koja sadrži PEG 4000 i PEG 50000 može usporediti ali u usporedbi s PEG 6000 kasni, međutim to ne uvjetuje da ih smatramo formulacijama s odgođenim otpuštanjem.
Najpoželjniji hidrofilni polimer je PEG 6000 jer PEG 4000 uzrokuje ranije pucanje kapsule zbog njene niže točke tališta. S druge strane, s PEG 50000 je teško manipulirati zbog njegove razmjerno visoke viskoznosti u rastaljenom stanju.
Utjecaj tipa hidrofilnog polimera je također demonstrirana s formulacijama kapsule koje sadrže kao površinski aktivnu tvar Cremophor EL. Površinski aktivn tvar Tween 80 u prethodnim primjerima, smjese D, H i J, zamijenjena je s identičnom količinom Cremophora EL. Test otapanja je proveden kao što je prije opisano.
Rezultati otapanja tekućinom napunjenih želatinskih kapsula koje sadrže 48% Cremophor EL prikazani su na slici 4 ([image] =PEG 4000; [image] = PEG 6000; Δ = PEG 50000). Slika 4 jasno pokazuje da je otpuštanje aktivne tvari iz tekućinom napunjenih kapsula koje sadrže hidrofilne polimere PEG 4000 i PEG 50000 usporedivo ili zakašnjelo u odnosu na PEG 6000. Ove formulacije, međutim, ne možemo smatrati formulacijama s odgođenim otpuštanjem.
Primjer 3
Utjecaj različitih kationa na otpuštanje aktivne tvari.
Najpoželjniji Ca2+ ion u formuli aktivne supstancije je zamijenjen s nekoliko drugih iona kao što su Mg2+, Na+ i Li+. Ove aktivne supstancije su formulirane sukladno smjesi D u tablici 1. To znači da formulacije sadrže 16% aktivne supstancije, 48 % Tween 80 i 36% PEG 6000. Priređivanje formulacija je sukladno s metodom koja je opisana u primjeru 1. Rezultati otapanja aktivne tvari s Ca2+, Mg2+, Na+ ili Li+ ionom su prikazani na slici 5. ([image] = Ca2+, 0 = Mg2+, = Na+ ili Δ = Li+). Iz rezultata otapanja može se vidjeti da navedeni kationi ne utječu na otpuštanje aktivne tvari. Profili za pH 2, pH 4,5 i pH 6,8 međusobno su usporedivi.
Primjer 4
Ispitivanje biološke raspoloživosti.
Istraživanje preklapanja u 15 muških ispitanika izvršeno je da se ispita biološka raspoloživost tekućinom napunjenih želatinskih kapsula. Spoj S-Ca (formulacija I i III) ili spoj S-H (formulacija II) korišteni su kao terapijska supstancija. Ispitanicima su primijenjene sljedeće formulacije: (I) 2×103,7 mg spoja S-Ca (što odgovara 100 mg spoja S-H) tekućine u želatinskoj kapsuli koja je priređena sukladno primjeru 1 sa smjesom D, (II) 2×100 mg spoja S-H u tvrdoj želatinskoj kapsuli kao 25% m/m praškasta smjesa na trikalcijevom fosfatu, (III) 8×25 mg jednostavna tableta koja se sastoji od 25,94 mg spoja S-Ca (što odgovara 25 mg spoja S-H), 172 mg mikrokristalne celuloze PH 101, 172 mg manitola-25, 8 mg hidroksipropil metilceluloze E5, 20 mg natrijeva škrob glikolata i 2 mg natrijeva stearil fumarata. Iz prosječnih razina u plazmi koji su prikazani na slici 6 dobiveni su rezultati prikazani u tablici 3.
Tablica 3. Rezultati istraživanja o preklapanju (cross-over) u 15 muških ispitanika.
[image]
Rezultati iz tablice 3 pokazuju da se biološka raspoloživost tvari lijeka iz tekućine kojom je napunjena želatinska kapsula i koja sadrži 103,7 mg spoja S-Ca, 311 mg Tween 80 i 234 mg polietilen glikola 6000 povećala za 80% u odnosu na biološku raspoloživost formulacije III u kojoj je spoj S-H adsoriran na trikalcij fosfatu kao 25% praškasta smjesa te 20% u odnosu na običnu tabletu spoja C-Ca.

Claims (12)

1. Oralna formulacija s trenutačnim otpuštanjem i poboljšanom biološkom raspoloživošću, koja sadrži čvrstu homogenu i termodinamički postojanu otopinu u vodi slabo topljive biološki aktivne tvari, naznačena time što navedena čvrsta otopina sadrži: a) spoj opće formule, [image] (I) gdje je: R1 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil koji može iti supstituiran s (C1-C6)alkoksi, fenil-(C1-C6)-alkil i feniloksi-(C1-C6)-alkil, gdje fenilna skupina može biti supstituirana s (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili halogenom, te naftil-(C1-C6)-alkil, R2 i R3 su oba neovisno vodik ili halogen, R4 je biološki labilna skupina koja stvara ester, M je metalni ion, poželjno dvovalentni metalni ion, n je 1, 2 ili 3, u količini do 50% ukupne težine formulacije, b) neionski hidrofilni površinski aktivan sastojak, koji je u tekućem obliku između 15° i 30°C, te u količini između 20% i 70 % ukupne težine formulacije i c) farmaceutski prihvatljivi organski polimer ili smjesu polimera, pri čemu je polimer ili smjesa polimera u tekućem obliku iznad 60°C te u čvrstom obliku ispod 30°C, u količini između 5% i 70% ukupne težine formulacije, i d) proizvoljno je sadržano sredstvo za razgradnju u količini između 1% i 10% ukupne težine formulacije.
2. Oralna formulacija s trenutačnim otpuštanjem prema zahtjevu 1, naznačena time što je odnos između aktivne tvari i sastojka koji je neionska hidrofilna površinski aktivna tvar između 1:0,75 i 1:5 dok je odnos između površinski aktivne tvari i farmaceutski prihvatljivog organskog polimera ili smjese polimera između 1:4 i 1:0,05.
3. Oralna formulacija s trenutačnim otpuštanjem prema zahtjevu 2, naznačena time što je odnos između površinski aktivne tvari i farmaceutski prihvatljivog organskog polimera ili smjese polimera između 1 :1,5 i 1:0,1.
4. Oralna formulacija s trenutačnim otpuštanjem sukladno zahtjevima 1-3, naznačena time što je neionski hidrofilni površinski aktivan sastojak odabran iz skupa kojega sačinjavaju polioksietilen glikol sorbitan esteri masnih kiselina (polisorbati) i derivati nehidrogeniranog polioksietilen dabrova ulja, pri čemu navedena neionska hidrofilna površinski aktivna tvar ima vrijednost hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) između 14 i 16.
5. Formulacija za trenutačno otpuštanje prema zahtjevu 4, naznačena time što je neionski hidrofilni površinski aktivan sastojak Tween®, poželjno Tween® 80 ili Chremophor EL.
6. Formulacija s trenutačnim otpuštanjem sukladno zahtjevima 1-5, naznačena time što je farmaceutski prihvatljivi organski polimer polietilen glikol ili smjesa polietilen glikola, pri čemu svaki ima molekulsku masu između 1000 i 50000 daltona, poželjno između 4000 i 10000 daltona.
7. Formulacija s trenutačnim otpuštanjem sukladno zahtjevima 1-4, naznačena time što je farmaceutski prihvatljivi organski polimer polivinil pirolidon ili smjesa polivinil pirolidona s molekulskom masom u rasponu do 2500 do 3 milijuna daltona, ili polivinil alkohol ili smjesa polivinil alkohola s molekulskom masom u rasponu od 30 000 do 200 000 daltona.
8. Formulacija s trenutačnim otpuštanjem prema zahtjevu 7, naznačena time što je M kalcij u svom +2 obliku.
9. Formulacija s trenutačnim otpuštanjem sukladno zahtjevima 1-8, naznačena time što je navedena u vodi slabo topljiva tvar kalcijeva sol 1H-1-benzazepin-1-octena kiselina, 3-[[[1-[2-(etoksikarbonil)-4-fenilutil]ciklopentil]karbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-, poželjno u svom 3S,2'R obliku.
10. Formulacija sukladno zahtjevima 1-9, naznačena time što je sadržana u tvrdoj ili mekoj želatinskoj kapsuli.
11. Metoda priređivanja formulacije sukladno zahtjevima 1-10, naznačena time što se: a) sastojak neionske hidrofilne površinski aktivne tvari miješa se s farmaceutski prihvatljivim organskim polimerom ili smjesom polimera na temperature između 50-100°C, b) dodaje se aktivna tvar i otapa na navedenoj temperature, c) dobivena smjesa se proizvoljno stavlja u kapsule i d) dobivena smjesa se prevodi u čvrsto stanje na sobnoj temperature.
12. Metoda priređivanja formulacije sukladno zahtjevima 1-10, naznačena time što se: a) sastojak neionske hidrofilne površinski aktivne tvari miješa se s farmaceutski prihvatljivim organskim polimerom ili smjesom polimera te aktivnom tvari na temperature između 50-100°C, b) dobivena smjesa se proizvoljno stavlja u kapsule i c) dobivena smjesa se prevodi u čvrsto stanje na sobnoj temperature.
HR20040613A 2002-02-14 2004-07-06 Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance HRP20040613A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02075623 2002-02-14
PCT/EP2003/050014 WO2003068266A1 (en) 2002-02-14 2003-02-11 Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040613A2 true HRP20040613A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=27619166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040613A HRP20040613A2 (en) 2002-02-14 2004-07-06 Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20050008697A1 (hr)
EP (1) EP1476196B1 (hr)
JP (1) JP2005517041A (hr)
KR (1) KR101014545B1 (hr)
CN (1) CN1273194C (hr)
AR (1) AR038681A1 (hr)
AT (1) ATE345817T1 (hr)
AU (1) AU2003208713B2 (hr)
BR (1) BR0307278A (hr)
CA (1) CA2472744A1 (hr)
DE (1) DE60309839T2 (hr)
DK (1) DK1476196T3 (hr)
ES (1) ES2277635T3 (hr)
HK (1) HK1077218A1 (hr)
HR (1) HRP20040613A2 (hr)
IL (2) IL162883A0 (hr)
MX (1) MXPA04007852A (hr)
NO (1) NO20043832L (hr)
PL (1) PL370452A1 (hr)
PT (1) PT1476196E (hr)
RU (1) RU2314811C2 (hr)
SI (1) SI1476196T1 (hr)
UA (1) UA79267C2 (hr)
WO (1) WO2003068266A1 (hr)
ZA (1) ZA200405608B (hr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004062692A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Formulation of poorly water-soluble active substances
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20050267124A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors
TW200633713A (en) * 2004-12-23 2006-10-01 Solvay Pharm Bv Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance
US20060159748A1 (en) * 2004-12-23 2006-07-20 Rajesh Jain Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance
WO2007054975A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
WO2007144418A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance
EP2037890A1 (en) * 2006-06-22 2009-03-25 Solvay Pharmaceuticals B.V. Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance
JP2009542605A (ja) * 2006-07-06 2009-12-03 アレス トレーディング ソシエテ アノニム アニリノ−ピリミジンの経口医薬組成物、その製法、及びその使用
MX2009002335A (es) * 2006-09-01 2009-03-20 Teva Pharma Composiciones solidas de un compuesto activo receptor de calcio.
AR071375A1 (es) * 2008-04-22 2010-06-16 Solvay Pharm Gmbh Formulaciones para ingredientes farmaceuticos activos de permeabilidad deficiente, proceso de preparacion y producto
US20110097401A1 (en) * 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
CN103179953A (zh) * 2010-08-04 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 含6’-氟-(n-甲基-或n,n-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’h-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型
BR112013002734A2 (pt) 2010-08-04 2016-06-07 Gruenenthal Gmbh uso de agente farmacologicamente ativo e forma de dosagem farmacêutica
CN107735080B (zh) * 2015-07-03 2020-10-23 浙江海正药业股份有限公司 一种人参皂苷c-k口服固体制剂及其制备方法
PL424452A1 (pl) 2018-01-31 2019-08-12 Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu
MA54318B1 (fr) 2018-11-30 2023-08-31 Chemocentryx Inc Formulations de capsules

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3359167A (en) * 1965-07-22 1967-12-19 Pfizer & Co C Vitamin a compositions
US4325970A (en) * 1980-10-09 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. 15-Acetyl-prostaglandins
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19638020A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
TW426516B (en) * 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
RU2211047C2 (ru) * 1997-01-30 2003-08-27 Новартис Аг Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
KR100336090B1 (ko) * 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
DE19906310A1 (de) * 1999-02-16 2000-08-17 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
US20010036959A1 (en) * 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions

Also Published As

Publication number Publication date
SI1476196T1 (sl) 2007-04-30
KR20040085193A (ko) 2004-10-07
IL162883A0 (en) 2005-11-20
CA2472744A1 (en) 2003-08-21
US20110086844A1 (en) 2011-04-14
PT1476196E (pt) 2007-02-28
AU2003208713A1 (en) 2003-09-04
JP2005517041A (ja) 2005-06-09
ATE345817T1 (de) 2006-12-15
UA79267C2 (en) 2007-06-11
DK1476196T3 (da) 2007-03-05
AU2003208713B9 (en) 2003-09-04
US20050008697A1 (en) 2005-01-13
EP1476196B1 (en) 2006-11-22
RU2004127457A (ru) 2005-04-20
MXPA04007852A (es) 2004-10-15
ES2277635T3 (es) 2007-07-16
BR0307278A (pt) 2004-12-28
CN1273194C (zh) 2006-09-06
KR101014545B1 (ko) 2011-02-16
AU2003208713B2 (en) 2007-10-18
AR038681A1 (es) 2005-01-26
DE60309839T2 (de) 2007-03-15
RU2314811C2 (ru) 2008-01-20
CN1633307A (zh) 2005-06-29
HK1077218A1 (en) 2006-02-10
DE60309839D1 (de) 2007-01-04
ZA200405608B (en) 2005-06-24
WO2003068266A1 (en) 2003-08-21
NO20043832L (no) 2004-09-13
PL370452A1 (en) 2005-05-30
IL162883A (en) 2009-05-04
EP1476196A1 (en) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040613A2 (en) Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance
US6042847A (en) Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application
KR0140985B1 (ko) 장기 작용성 제제에 유용한 약물 방출 조절용 피복물질
WO1999061022A1 (en) A stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole
ES2321908T3 (es) Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.
WO2016175230A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
AU742535B2 (en) Solubilized sertraline compositions
KR20080038133A (ko) 수면제제의 조절 방출
KR20230128040A (ko) 비정질 고체 분산물
CA2328102A1 (en) New pharmaceutical formulation
KR20190050784A (ko) 테소펜신 조성물
KR101236528B1 (ko) 덱시부프로펜 액상 조성물을 함유하는 밀봉된 경질캡슐제
KR100464210B1 (ko) 세푸록심 악세틸 함유 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
US20240041893A1 (en) An Extended-Release Pharmaceutical Formulation of Viloxazine And Process For Preparation Thereof
KR20060075378A (ko) 펠로디핀 서방성 제제
US20040208926A1 (en) Solubilized sertraline compositions
Kercˇ Threeform—Technology for Controlled Release of Amorphous Active Ingredient for Once-Daily Administration
JP2005213220A (ja) 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
NZ501250A (en) Solubilized sertraline compositions
TW200302745A (en) Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110124

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn