CN103179953A

CN103179953A - 含6’-氟-(n-甲基-或n,n-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’h-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型

Info

Publication number: CN103179953A
Application number: CN2011800382299A
Authority: CN
Inventors: M.席勒; N.格吕宁; I.弗里德里希; C.基尔比
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2010-08-04
Filing date: 2011-08-04
Publication date: 2013-06-26
Also published as: HUE035543T2; CY1119887T1; ES2665344T3; NZ604735A; IL223880A; KR101828768B1; ZA201300038B; EP2600839B1; CL2012003582A1; WO2012016699A2; HRP20180143T1; JP5792300B2; AU2011287956A8; PL2600839T3; MX345068B; PE20131107A1; PT2600839T; SI2600839T1; AU2011287956A1; RU2582390C2

Abstract

本发明涉及每日两次、每日一次或更少次数给药的药物剂型，其含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的盐。

Description

含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,B]吲哚]-4-胺的药物剂型

发明领域

本发明涉及优选口服每日两次，每日一次或更少次数的药物剂型，其含有根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐

其中R是-H或-CH₃。

根据通式(I)的药理学活性剂也可称为6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。除非另有说明，该术语还包括生理理学上可接受的盐。

发明背景

从现有技术中知道根据本发明的药理学活性剂，其可口服、经口、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊下、直肠或局部给予例如皮肤、粘膜或进入眼。化合物表现出止痛性质，尤其适用于急性、内脏、神经性或慢性疼痛的治疗(参见，例如，WO 2004/043967和WO 2008/040481)。

通常得到作为提供即时释放的制剂或作为提供延长释放的制剂的常规止痛药。

一方面，一经口服就提供即时释放的制剂具有能在胃肠道中导致快速释放止痛剂的优点。因此，快速吸收相对高剂量的止痛剂在短时间内产生高血浆水平，并导致疼痛缓解的快速起效，即给药后止痛作用很快开始。这在急性疼痛中是特别想要的。

然而，同时，通常观察到止痛作用的快速下降，因此止痛剂的代谢和/或排泄引起其血浆水平的下降。为此，通常需要频繁地给药，例如，每日8次提供给予即时释放止痛剂的制剂。这不仅对患者的依从性有害，而且还可能引起相对高峰的血药浓度和峰和谷血药浓度之间的高度波动，这依次可能破坏耐受性。

另一方面，一经口服就提供延长释放的制剂具有其不需要频繁地给药，通常每日一次或每日两次给药的优点。这改善患者的依从性并且还能降低峰血药浓度和峰和谷血药浓度之间的波动，这可依次改善耐受性。

然而，同时，止痛剂在胃肠道中的释放被延长。因此，快速吸收相对低剂量的止痛剂产生低血浆水平，并导致疼痛缓解延缓起效，即止痛作用在首次给药后一段相当长的时间才开始。

此外，由于提供延长释放的制剂通常比提供即时释放的制剂含有更高剂量的止痛剂，它们具有更高的滥用风险。尤其是年长患者往往难以服用固体药物剂型。为克服这一难题，已经开发固体药物剂型可借助其研磨或粉碎的各种装置("片剂破碎机")。例如，老人院的护理人员采用这类装置。从而例如为了绕过涉及吞咽片剂的困难，给予护理的人群并非作为片剂等而是作为散剂的药物剂型。然而，如果药物剂型是延长释放制剂，用这类装置粉碎药物剂型是成问题的。通常，粉碎引起负责延长释放的药物剂型的内部结构的破坏，因此除去了延长作用。因此，给药后，最初包含在药物剂型中的全部生理学活性物质在相对短的时间内被频繁释放，由此在相对短的期间陡然达到(剂量倾泻)相对极高的血浆物质浓度。这样，最初的延长释放制剂变成即时释放制剂。然而，根据物质的药理学活性，这可能引起相当大的副作用，在极端情况下甚至可能导致患者死亡(参见，例如，J. E. Mitchell, 不应被压碎的口服药物剂型：2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000；H. Miller等, 压碎还是不压碎, Nursing 2000；R. Griffith等, 片剂压碎和规则：护理的含义；Prof. Nurse 2003)。延长释放制剂的刻意咀嚼也可引起包含于其中的物质的过剂量。有时患者有意咀嚼药物剂型，尽管常常不了解延长释放制剂的类型和用途，因为他们希望得到更快的作用。

还已知提供双重释放模式，即延长释放和即时释放的组合的制剂(参见，例如，C. M. Lopez等, 作为含布洛芬的快速/缓慢的双重组分递药系统的压制基质芯片, AAPS PharmSciTech 2007；8(3), E1-E8)。然而，这些制剂通常依靠位置上相互分离的即时释放单元和延长释放单元，因此这类药物剂型只能用特定和昂贵的方法制备。

本发明的目的是提供含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型，与现有技术的药物剂型相比，其具有优点。具体说来，已经在第一次给药后药物剂型应提供良好的生物利用率和快速的疼痛缓解，而且也应具有高的耐受性，良好的依从性和安全性。

该目标已经通过专利权利要求书的标的物实现。

出人意料地发现，6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺具有相对差的水溶解性。进一步地，出人意料地发现，无论所述的差的水溶解性，可制备提供即时释放6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺并提供良好生物利用率的药物剂型。更进一步地，出人意料地发现，6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺具有相对大的药代动力学半衰期(t_1/2)，因此，在给药后相对延长的时间段内提供药理学活性。

因此，已经出人意料地发现，一旦优选口服含有根据本发明的药理学活性剂的药物剂型，就能实现快速起效来缓解疼痛，随后有延长的止痛作用，尽管，或甚至药物剂型提供即时释放。因此，根据本发明的药物剂型将提供即时释放的常规制剂的有利性质(由于刚给予药用组合物之后的足够高浓度的活性成分带来的疼痛快速缓解)与提供延长释放的常规制剂的有利性质(由于足够高水平的活性成分产生的超过延长的时间段的长效止痛作用)结合，并且同时，甚至克服所述常规制剂的缺点。如果无另外的措施和仅仅通过以12 (或例如，24)小时的时间间隔定期地给药而有效地超过延长的时间段，通过摄取根据本发明的制剂中的药理学活性剂，患者就可有效地对抗和治疗其剧烈的疼痛。

特别令人惊喜地，当首次给予药物剂型时，根据本发明的药物剂型不仅允许药理学活性剂开始快速流入血浆，由于即时释放导致患者疼痛开始快速缓解，而且同时确保持续的长效治疗效果超过相对长的时间段(至少12小时)。因此，当给予根据本发明的药物剂型而止痛作用未再次快速衰减时，患者遭受的疼痛可快速地缓解。

根据本发明的药物剂型具有良好的患者依从性和安全性。即使例如借助片剂破碎机捣碎根据本发明的药物剂型，剂量倾泄不会发生－压碎药物剂型不会进一步加速即时释放特性。

图1表示来自纯固体本身(A)、来自含有活性剂和聚合物的固体制剂(Kollidon 90；B)和来自含有在盐酸(0.1 N)中的活性成分、聚合物(Kollidon 90或Kollidon VA 64)和表面活性剂(普流罗尼克F68或Tween 80；C-E)的固体溶液剂的根据通式(I'b)的药理学活性剂的释放曲线图。X-轴指时间(分钟)和Y-轴指相对于最初包含在剂型中的活性剂总量的溶解的活性剂的百分量。

图2表示来自纯固体本身(A)、来自含有活性剂和聚合物(Kollidon VA64；B)的固体制剂和来自含有在盐酸中(0.1 N)的活性剂、聚合物(Kollidon VA 64)和表面活性剂(Tween 80；C)的固体溶液剂的根据通式(I'b)的药理学活性剂的释放曲线图。X-轴指时间(分钟)和Y-轴指相对于最初包含在剂型中的活性剂总量的溶解的活性剂的百分量。

图3表示在进行储存稳定性试验前的含有根据通式(I'b)的药理学活性剂、聚合物Kollidon VA64和表面活性剂Tween 80的固体溶液剂的X-射线粉末衍射图。

图4表示25℃和60 %相对湿度下贮存4周后的含有根据通式(I'b)的药理学活性剂、聚合物Kollidon VA64和表面活性剂Tween 80的固体溶液剂的X-射线粉末衍射图。

图5表示30℃和65 %相对湿度下贮存4周后的含有根据通式(I'b)的药理学活性剂、聚合物Kollidon VA64和表面活性剂Tween 80的固体溶液剂的X-射线粉末衍射图。

图6表示与吗啡和安慰剂相比，对整形手术(姆囊肿切除术)后的急性术后疼痛患者，给予不同的单一剂量(200、400, 600 µg)的根据式(I'b)的化合物后经24小时时间段测定的平均的数值评定量表(NRS)值。

本发明涉及含有根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐的药物剂型；

其中R是-H或-CH₃，

所述的药物剂型是每日两次、每日一次或更少次数给药的。

根据通式(I)的药理学活性剂也可被称为"6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺" (当R是-H时)，和"6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺" (当R是-CH₃时)；针对说明书的目的，根据通式(I)的药理学活性剂还可被称为"6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。

在一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂或其药学上可接受的盐具有根据通式(I')的立体化学

其中R是-H或-CH₃。

在根据本发明的药物剂型的另一个实施方案中，呈游离碱形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自

。

根据通式(I’a)的游离碱可被系统地分别称作"1,1-(3-甲基氨基-3-苯基戊撑)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)"或"(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。

根据通式(I’b)的游离碱可系统地分别称作"1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基戊撑)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)"或"(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。

如本文用的根据通式(I)的药理学活性剂的定义包括呈任何可能形式的6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、其衍生物和立体异构体，因而特别包括溶剂合物和多晶型物、盐，特别是酸加成盐和相应的溶剂合物和多晶型物。

在一优选的实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂作为根据通式(I’)的单一非对映异构体存在。

在另一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂呈现为非对映异构体的混合物。这样的混合物可包含呈任何比例的非对映异构体。非对映的混合物可例如含有呈60±5:40±5、70±5:30±5、80±5:20±5或90±5:10±5比例的非对映异构体。优选地，相对于其它非对映异构体(即分别为反式对顺式和反对顺)，根据本发明的药物剂型含有呈非对映异构体过量(de)至少50%de，更优选至少60%de，还更优选至少70%de，还更优选至少80%de，甚至更优选至少90%de，最优选至少95%de，且特别是至少98%de的根据通式(I')的非对映异构体。

6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺可以呈游离碱形式或呈酸加成盐形式存在于根据本发明的药物剂型中，从而可采用能形成这样的加成盐的任何合适的酸。

例如，可以本领域技术人员熟知的方式，通过与合适的酸的反应，使6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺转化为相应的加成盐。合适的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。优选在溶剂，例如，乙醚、二异丙醚、醋酸烷基酯、丙酮和/或 2-丁酮中进行盐生成。此外，水溶液中的三甲基氯硅烷也适用于盐酸盐的制备。

根据通式(I)的药理学活性剂以治疗有效量包含在药物剂型中。根据化合物、待治疗的疾病、所述疾病的严重性、治疗的患者和药物剂型是否被设计为即时或延迟释放，构成治疗有效量的量有所不同。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的含量最多为95%重量，更优选最多50%重量，还更优选最多25%重量，仍更优选最多10%重量，甚至更优选最多5%重量，最优选最多1.0%重量和特别是最多0.5%重量。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的含量为至少0.001%重量，更优选至少0.005%重量，还更优选至少0.01%重量，仍更优选至少0.05%重量，甚至更优选至少0.1%重量，最优选至少0.5%重量和特别是至少1.0%重量。

除非另有明确地说明，在本发明的含义中，标示"%重量"应表示每药物剂型总重量的各成分的重量。在药物剂型被薄膜包衣或被不含任何量的根据通式(I)的药理学活性剂并包围依次含有全部量的根据通式(I)的药理学活性剂的芯的胶囊化介质包囊的情况下，标示"%重量应"表示形成每个所述芯的组合物的总重量的各成分重量。

当药物剂型被包囊或薄膜包衣时，根据通式(I)的药理学活性剂优选均匀地分布在药物剂型的芯中。优选地，胶囊化介质或薄膜包衣不含有任何根据通式(I)的药理学活性剂。

根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在0.1 µg-5000 µg范围内，更优选在0.1 µg-1000 µg范围内，最优选在1.0 µg-100 µg范围内或在30 µg-600 µg范围内。

在一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在25±20 µg，更优选25±15 µg，还更优选25±10 µg和最优选25±5 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在40±35 µg，更优选40±30 µg，还更优选40±25 µg，仍更优选40±20 µg，甚至更优选40±15 µg，最优选40±10 µg和特别是40±5 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在50±35 µg，更优选50±30 µg，仍更优选50±25 µg，还更优选50±20 µg，甚至更优选50±15 µg，最优选50±10 µg和特别是50±5 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在60±35 µg，更优选60±30 µg，仍更优选60±25 µg，还更优选60±20 µg，甚至更优选60±15 µg，最优选60±10 µg和特别是60±5 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在100±90 µg，更优选100±80 µg，仍更优选100±60 µg，还更优选100±40 µg，甚至更优选100±20 µg，最优选100±10 µg和特别是100±5 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在200±175 µg，更优选200±150 µg，仍更优选200±125 µg，还更优选200±100 µg，甚至更优选200±75 µg，最优选200±50 µg和特别是在200±25 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在400±350 µg，更优选400±300 µg，仍更优选400±250 µg，还更优选400±200 µg，甚至更优选400±150 µg，最优选400±100 µg和特别是在400±50 µg范围内。

在一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在50 µg-3000 µg范围内，更优选在100 µg-1000 µg范围内，甚至更优选在300 µg-500 µg范围内，和最优选在350 µg-450 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在200 µg-400 µg范围内，和特别是在250 µg-350 µg范围内。

针对本说明书的目的，措词"用于治疗疼痛"等同于"适用于治疗疼痛"。

在一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在200 µg-400 µg范围内，和特别是在250 µg-350 µg范围内。

在一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在250 µg-450 µg范围内，和特别是在300 µg-400 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在300 µg-500 µg范围内，和特别是在350 µg-450 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在350 µg-550 µg范围内，和特别是在400 µg-500 µg范围内。

在甚至另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在400 µg-600 µg范围内和特别是在450 µg-550 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗慢性疼痛，其中根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在0.1 µg-500 µg范围内，更优选在1 µg-250 µg范围内，甚至更优选在5 µg-100 µg范围内，最优选在10 µg-50 µg范围内。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型用于口服，即药物剂型适于口服。根据本发明药物剂型的合适的供选择的给药途径包括但不限于阴道和直肠给药。

根据本发明的药物剂型是每日两次、每日一次或更少次数给药的，即药物剂型适于每日两次、每日一次或更少次数的给药。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型每日用药两次。

针对本说明书的目的，"每日用药两次" (bid)优选意指使药物剂型适合于根据方案给药，所述方案包括给予根据本发明的第一种药物剂型和随后给予根据本发明的第二种药物剂型，其中在约24小时的时间间隔期间给予第一种和第二种药物剂型二者，但是其中第二种药物剂型在已经给予第一种药物剂型后的不早于6小时，优选不早于8小时，更优选不早于10小时和特别是在约12小时时给予。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型每日给药一次。

针对本说明书的目的，"每日给药一次" (sid)优选意指使药物剂型适合于根据方案给药，方案包括给予根据本发明的第一种药物剂型和随后给予根据本发明的第二种药物剂型，其中在约48小时的时间间隔期间给予第一种和第二种药物剂型二者，但是其中第二种药物剂型在已经给予第一种药物剂型后的不早于18小时，优选不早于20小时，更优选不早于22小时和特别是在约24小时时给予。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型每日给药一次或更少次数。

在另一个优选实施方案中，比每日一次更少次数地给予根据本发明的药物剂型，优选4天期间3次(3/4)、3天期间2次(2/3)、5天期间3次(3/5)、2天期间1次(1/2)、每周3次(3/7)、5天期间2次(2/5)、3天期间1次(1/3)、一周2次(2/7)、4天期间1次(1/4)、5天期间1次(1/5)、6天期间1次(1/6)、或每周1次(1/7)。根据该实施方案，特别优选两天期间给药一次。

技术人员完全知道，可通过在特定的时间点给予含有全部量的根据通式(I)的药理学活性剂的单一药物剂型，或者，作为选择，在所述特定时间点给予多个剂量单位，即2、3或更多个剂量单位，所述多个剂量单位总共含有全部量的根据通式(I)的药理学活性剂，其中同时给予或在短时间段内，例如在5、10或15分钟内给予各个别剂量单位，实现"每日两次、每日一次或更少次数"的给药方案。

优选地，根据本发明的药物剂型提供即时释放的根据通式(I)的药理学活性剂。优选地，将药物剂型专门设计为依照Ph. Eur提供体外即时释放根据通式(I)的药理学活性剂。当例如，用可溶解于胃液的包衣对药物剂型包衣时，优选在这类包衣已经被溶解后监测释放动力学。

针对本说明书的目的，术语，"即时释放"指满足以下条件中至少一个，优选两个的释放特性。首先，在暴露于崩解介质后，药物剂型在10分钟或更少时间内崩解。测定崩解时间的方法为本领域技术人员所知。例如，可根据USP XXIV崩解试验程序，采用，例如，Erweka ZT-71崩解检测器，确定它们。其次，在暴露于溶解介质后，药物剂型在15分钟内释放至少70 %重量的药物。优选地，根据沉降篮的桨法(paddle method with sinker)，在50、75或100 rpm，优选在体外条件下，在37 ±0.5℃、pH 1.2的900 mL人工胃液中，或在非人造胃液的相同条件下，确定根据本发明的药物剂型的体外释放性质。

在一个优选实施方案中，在体外条件下，在pH 1.2和37 ±0.5℃的900 mL人工胃液中，根据沉降篮的桨法以100 rpm进行30分钟后，基于最初包含在药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量，药物剂型释放至少50%重量，更优选至少60%重量，还更优选至少70%重量，仍更优选至少80%重量，最优选至少90%重量和特别是至少95 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

根据本发明的药物剂型表现出优异的保存期限和贮存稳定性，即贮存时，无论化学成分、物理性质还是药物剂型的溶解特性都没有显著改变。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型提供给包含于其中的根据通式(I)的药理学活性剂的充分的稳定性，以致药物剂型在40±2℃，75% RH ±5%下，贮存最短6周，优选3个月的时间段后，分别因根据通式(I)的药理学活性剂本身的降解或分解而产生的不想要的降解物和杂质的浓度，相对于药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂原始含量，即在将药物剂型贮存前的它的含量，优选为最多1.0%重量，更优选最多0.8%重量，还更优选最多0.6%重量，甚至更优选最多0.4%重量，更优选最多0.2%重量，最优选最多0.1%重量和具体为最多0.05%重量。

已经发现，可通过消除-NRCH₃基团，分解根据通式(I)的药理学活性剂，从而生成似乎为无药学活性的6'-氟-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己-3-烯-1,1'-吡喃并[3,4-b]吲哚]。优选地，在40±2℃和75% RH ±5%下或者在25±2℃和60% RH ±5%下贮存药物剂型最短时间6周，优选3个月后，相对于药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的原始含量，即在将药物剂型贮存前的它的含量，6'-氟-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己-3-烯-1,1'-吡喃并[3,4-b]吲哚]的浓度为最多1.0%重量，更优选最多0.8%重量，仍更优选最多0.6%重量，还更优选最多0.4%重量，甚至更优选最多0.2%重量，最优选最多0.1%重量和特别是最多0.05%重量。

为确定的药物的稳定性，广泛接受的根据ICH和FDA的指引的加速试验法涉及含有药物的药用制剂的贮存(例如，在其容器和包装中)。根据ICH指引，所谓的加速贮存试验应在40±2℃、75% RH ±5%下对药用制剂进行最短6个月的时间段。此外，所谓的长期贮存试验应在25±2℃、不低于60% RH ±5%下对药用制剂进行最短12个月的时间段。在全部标准都已经被满足6个月时间期间的加速贮存试验和长期贮存试验条件的情况下，长期贮存试验可缩短至6个月，且相应的数据增加一倍，以得到12个月时间的估计数据。

在贮存期间，以特定时间间隔抽取药用制剂的试样并分析其药物含量、存在的杂质、其释放特征及合适情况下的其它参数。根据ICH指引，在全部试样中，药物纯度应为≥ 98%，药物含量应为95-105% (FDA指引：90-110%)。此外，30分钟内药用制剂应释放>80%的药物。

此外，在含有少于50 mg药物的片剂和胶囊剂的情况下，应对10个随机挑选的剂型进行含量均匀性试验。如果完全没有个别含量超出85%-115 %的平均含量界限，则药用制剂合格。在个别含量超出这些界限的情况下，必须分析另外30粒胶囊。如果多于3粒的含量超出85-115 %的平均含量的界限，或者如果一粒或多粒含量超出75 %-125 %的平均含量的界限，则制剂未能通过该试验。

在一个优选实施方案中，在长期贮存条件(25℃和60%相对湿度)下，在密封玻璃容器中贮存药物剂型6个月后，根据通式(I)的药理学活性剂的降解不超过2.0%，更优选1.5%，仍更优选1.0%和最优选0.5%。

在另一个优选实施方案中，在加速贮存条件(40℃和75%相对湿度)下，在密封玻璃容器中贮存药物剂型6个月后，根据通式(I)的药理学活性剂的降解不超过4%，更优选3%，仍更优选2%，还更优选1%和最优选0.5%。

优选地，在长期贮存条件(25℃和60%相对湿度)下，贮存药物剂型6个月后，在体外条件下，在900 mL人工胃液中，在pH 1.2和37 ±0.5℃下，根据沉降篮的桨法以100 rpm进行30分钟后，基于最初包含在药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量，药物剂型释放至少50%重量，更优选至少60%重量，还更优选至少70%重量和最优选至少80 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

优选地，在加速贮存条件(40℃和75%相对湿度)下贮存药物剂型6个月后，在体外条件下，在pH 1.2和37 ±0.5℃的900 mL人工胃液中，根据沉降篮的桨法以100 rpm进行30分钟后，基于最初包含在药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量，药物剂型释放至少50%重量，更优选至少60%重量，还更优选至少70%重量，和最优选至少80 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

可通过药代动力学参数C_max、t_max和AUC_0-t描述经药物剂型给予的药理学活性剂的吸收性质。C_max和t_max的确定以及AUC的计算为本领域技术人员熟知并在例如，Bauer, Frömming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 第6版(1999)和在Shargel, Wu-Pong, Yu, "应用生物制药学和药代动力学(Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics)," 第5版(2005)中有描述。

有实验证据表明，根据通式(I)的药理学活性剂的AUC_0-t和C_max与剂量成比例。

针对本说明书的目的，C_max是单次给予药物剂型后达到的药理学活性剂的最高血药浓度。

针对本说明书的目的，t_max是为达到C_max所需要的时间。

针对本说明书的目的，AUC_0-t是单次给药后对最终试样的时间t的曲线之下的面积，试样含有经分析上可计量浓度的药理学活性剂。

针对本说明书的目的，AUC_0-72h 是单次给药后至其后72小时的曲线基线之下的面积。

优选地，C_max/剂量之比在0.01-3.00 m^-3范围内，还更优选在0.02-2.50 m^-3范围内，更优选在0.04-2.00 m^-3范围内和最优选在0.06-1.69 m^-3范围内。在一个优选实施方案中，C_max /剂量之比在0.40±0.35 m^-3，更优选0.40±0.30 m^-3，仍更优选0.40±0.25 m^-3，还更优选0.40±0.20 m^-3，甚至更优选0.40±0.15 m^-3，最优选0.40±0.10 m^-3和特别是在0.40±0.05 m^-3范围内。在另一个优选实施方案中，C_max /剂量之比在0.80±0.70 m^-3，更优选0.80±0.60 m^-3，仍更优选0.80±0.50 m^-3，还更优选0.80±0.40 m^-3，甚至更优选0.80±0.30 m^-3，最优选0.80±0.20 m^-3和特别是在0.80±0.10 m^-3范围内。在又一个优选实施方案中，C_max/剂量之比在1.20±1.05 m^-3，更优选1.20±0.90 m^-3，仍更优选1.20±0.75 m^-3，还更优选1.20±0.60 m^-3，甚至更优选1.20±0.45 m^-3，最优选1.20±0.30 m^-3和特别是在1.20±0.15 m^-3范围内。

优选地，t_max在15分钟-24 h范围内，仍更优选在20分钟-20 h范围内，还更优选在0.5-16 h范围内，最优选在1-12 h范围内和特别是在2-10 h范围内。在一个优选实施方案中，t_max在4±3.5 h，更优选4±3 h，还更优选4±2.5 h，仍更优选4±2 h，甚至更优选4±1.5 h，最优选4±1 h和特别是体在4±0.5 h范围内。在另一个优选实施方案中，t_max在8±7 h，更优选8±6 h，还更优选8±5 h，仍更优选8±4 h，甚至更优选8±3 h，最优选8±2 h和特别是在8±1 h范围内。在又一个优选实施方案中，t_max在12±11 h，更优选12±9 h，仍更优选12±7 h，还更优选12±5 h，甚至更优选12±3 h，最优选12±2 h和特别是在12±1 h范围内。

优选地，AUC_0-t/剂量之比在0.3-20 h/m³范围内，更优选在0.4-18 h/m³范围内，还更优选在0.5-16.5 h/m³范围内和最优选在0.55-12.5 h/m³范围内。在一个优选实施方案中，AUC_0-t/剂量之比在3±2.5 h/m³，更优选3±2 h/m³，仍更优选3±1.5 h/m³，还更优选3±1 h/m³，甚至更优选3±0.75 h/m³，最优选3±0.5 h/m³和特别是在3±0.25 h/m³范围内。在另一个优选实施方案中，AUC_0-t/剂量之比在6±5 h/m³，更优选6±4 h/m³，仍更优选6±3 h/m³，还更优选6±2 h/m³，甚至更优选6±1.5 h/m³，最优选6±1 h/m³和特别是在6±0.5 h/m³范围内。在又一个优选实施方案中，AUC_0-t/剂量之比在9±8 h/m³，更优选9±7 h/m³，仍更优选9±5 h/m³，还更优选9±4 h/m³，甚至更优选9±3 h/m³，最优选9±2 h/m³和特别是在9±1 h/m³范围内。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型是整体式的。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型包含被包衣或被胶囊化材料包围着的芯。在一个优选实施方案中，芯可为液体且根据通式(I)的药理学活性剂分散，优选溶解于该液体中。

优选地，根据本发明的药物剂型提供呈自-(微)乳化递药系统、固体溶液剂、纳米粒子、环糊精复合物、脂质体、胶束、微粉化和/或无定形状态的形式的根据通式(I)的药理学活性剂。

概括地，难溶于水的药物的制剂的选择包括晶状固体、无定形和液体制剂。

可通过，例如，药理学活性剂的常规微粉化成约2-5 µm粒径，减小粒径，从而增加溶解的表面积，提高来自晶状制剂的药理学活性剂的溶解速度。在某些情况下，这并不是足够的，因而采用纳米晶体技术。纳米晶体呈现出100-250 nm的粒径，其可通过球磨研磨或通过稠密气体或超临界流体技术得到。

固体溶液剂提供并维持药理学活性剂呈固定在聚合物中的无定形或半无定形状态。无定形溶液剂可含有表面活性剂和聚合物，从而在与水接触时分散期间提供表面活性。可采用多种技术诸如喷雾干燥和熔体挤出形成固体溶液剂。

呈现出不同特性的液体制剂可用来分散和形成胶束溶液剂，包括简单溶液剂和自乳化递药系统(SEDDS)。根据赋形剂，某些需要消化(例如简单油性液体)，另一些可能易于不经消化而吸收。已经根据脂质制剂分类系统(LFCS)将液体制剂分类如下：

另一种选择是形成环糊精复合物，其中的药理学活性剂位于环糊精空腔中，从而在含水介质的存在下以更加可溶解的形式以分子存在。成功配合极大地取决于环糊精的质量以及物理化学性质和药理学活性剂的大小。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型可被看作为自乳化递药系统(SEDDS)。

为此目的，根据通式(I)的药理学活性剂优选嵌在自乳化制剂中。所谓的自乳化递药系统(SEDDS)是采用通过化学而不是机械方式得到的乳液的递药系统。即，通过药物制剂的固有特性，而不是通过特别的混合和加工。所述制剂稀释在含水介质中并生成乳剂。在平均微滴大小小于或等于50 nm的情况下，自乳化递药系统(SEDDS)被称为自我微乳化递药系统(SMEDDS)。根据脂质制剂分类系统，这些制剂一般归于第III类制剂。

优选的SEDDSs亚组是自乳化油性制剂(SEOF)。SEOFs通常包含天然或合成油、表面活性剂和亲水溶剂有时包含共溶剂。SEOFs的主要特性是当轻微搅动随后经含水相稀释时，其形成细小水包油乳剂或微乳剂的能力。这些制剂可分散在胃肠腔中，当经胃肠液稀释时形成微乳剂或细小乳剂。

在另一个优选实施方案中，药物剂型含有呈固体溶液(即以分子分散在固体基质中)的形式的根据通式(I)的药理学活性剂，以致优选药物剂型本身具有不定形或半-无定形性质。固体溶液剂优选包含呈分子分散形式的根据通式(I)的药理学活性剂和具有相对大的比表面的无定形聚合物基质。根据通式(I)的药理学活性剂优选以分子分散形式存在，即化合物真正溶解甚至分散在固化溶液中。化合物的粒径既不是微晶的也不是细晶的。代表性的粒径优选为0.1-1 µm。

在又一个优选实施方案中，借助纳米制备技术，用平均大小优选小于1 μm的纳米粒子提供根据通式(I)的药理学活性剂。在一个优选实施方案中，提供呈纳米化形式的根据通式(I)的药理学活性剂。在另一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂与优选自有机纳米粒子和无机纳米粒子的纳米粒子混合，从而吸附至所述颗粒的表面。

有机纳米粒子优选含有小蛋白，其作为小蛋白、寡肽或脂质的聚集物或凝聚物存在。

无机纳米粒子优选含有晶状硅酸盐。这些硅酸盐来自矿物来源或人工硅酸盐如金属硅酸盐(例如沸石)。在一个优选实施方案中，在某种程度上修饰纳米粒子以使其带有静电荷。纳米粒子优选为超细研磨的硅酸盐，且根据通式(I)的药理学活性剂优选结合至纳米粒子的微孔表面。

纳米粒子的形成为本领域技术人员所知。一种方法是通过在压力，确定温度下，将根据通式(I)的药理学活性剂与合适的载体原料如鱼精蛋白一起通过装配有多孔滤网的喷嘴喷雾进入强烈冷却的塔中，生成作为口服药物释放的载体的胶态纳米粒子。快速冷却的结果是由纳米粒子组成的非晶相。另一种方法是使根据通式(I)的药理学活性剂与合适的大分子在溶液中混合。通过加入疏水化合物，使溶剂分子从溶液中去除，而发生去溶剂化。为此，形成极小的颗粒，其中根据通式(I)的药理学活性剂被一体化。为硬化形成的纳米粒子，可向溶液加入交联剂。

为生成例如固体脂质纳米粒子，可采用高压均化和随后的喷雾冷却方法。优选地，使根据通式(I)的药理学活性剂溶解于合适的溶剂或呈亚微颗粒形式。如适当，可向溶液加入脂质媒介和表面活性剂。最终可加入作为外相的细小的填充剂材料以及助流剂和其它表面活性剂以填充得到的制剂，成为例如胶囊剂诸如硬明胶胶囊剂。

在又一个优选实施方案中，提供作为环糊精(内含物)复合物的根据通式(I)的药理学活性剂。

环糊精由形成环和通常包含5个或更多个经1-4位连接的α-D-吡喃葡糖苷单元的糖分子组成。连接糖单体的代表性数字介于6-8个单位的范围。6元糖环分子称为α-环糊精。7元糖环分子称为β-环糊精和8元糖环分子称为γ-环糊精。这些化合物的形状为带有较大和较小的暴露于溶剂的开口的圆环形(toroid)。由于圆环形内部的这种构成并不疏水，但比含水环境的亲水性远远要小，因此能作为疏水分子主体。圆环形的外部充分亲水而赋予环糊精水溶性。

根据通式(I)的药理学活性成分在环糊精中的内含物大大地修饰物理和化学性质。大多数情况下，这类复合物的控制降解及产生的药物释放机制基于导致环糊精和所含分子之间的氢键或离子键裂解的水溶液的pH变化。分裂复合物的供选择的方式利用能裂解α-D-吡喃葡糖苷之间的α-1-4键合的加热或酶作用。

在另一个优选实施方案中，提供呈脂质体形式的根据通式(I)的药理学活性剂。脂质体优选由磷脂组成并优选具有球形。这种形状的外壳优选为薄层或双层结构。另一种类型的磷脂排列是单层的。

磷脂包含具有两性分子特性的分子，即具有疏水(亲脂)和亲水(疏脂)部分的分子。在水的存在下，亲水部分被吸引至水并形成面对水的表面，而疏水部分被水排斥并形成远离水的表面。因此两性分子本身按上述类型中的一种排列。

双层结构优选按球形排列，其中的内部充满水溶液。这种类型称为"脂质体"。层中间的分子疏水部分相互面对，而分子的亲水部分面对脂质体外部的水分子。脂质体内部的水溶液与其在脂质体外部的相同。溶解于该水溶液中的各种成分，例如根据通式(I)的药理学活性剂以这种方式处于脂质体的内部。脂质体的典型直径介于25 nm和1 μm之间。较小的那些(25 nm-200 nm)由一种单一的双层形成而较大的那些(200 nm-1 μm)包含相互在顶部的多个双层外壳。

单层结构也呈球形排列。由于分子的两性分子的特性和单层结构的球形，球形结构的内部充满分子的疏水部分或由其形成。这些类型称为胶束。结构内部完全没有溶剂。在一个优选实施方案中，胶束的内部含有根据通式(I)的药理学活性剂。

在另一个优选实施方案中，提供呈微粉状态的根据通式(I)的药理学活性剂。可借助微粉化技术，制备直径在纳米范围的根据通式(I)的药理学活性剂颗粒。所述颗粒具有大的表面/体积比率。

碾磨和研磨是得到纳米范围的颗粒的有用方法。先进的微粉化技术包括RESS (超临界溶液的快速膨胀)、SAS (超临界反溶剂)和PGSS (来自气体饱和溶液的颗粒)。

RESS方法采用超临界流体，其中根据通式(I)的药理学活性剂在高压高温下溶解，从而生成匀质超临界相。在溶液通过喷嘴膨胀后，形成小颗粒。由于在喷嘴端的膨胀，溶解的根据通式(I)的药理学活性剂作为晶体沉淀并包封少量溶剂。溶剂从超临界流体状态变化为正常状态，优选气相，并由内向外打破晶体。这样并且由于晶体相互碰撞的事实，形成直径在纳米范围的颗粒。

在SAS方法中，根据通式(I)的药理学活性剂优选地溶解于有机溶剂。在压力下将超临界流体加至溶液，从而同样促使其溶解于溶剂。结果，整个系统的体积增加，根据通式(I)的药理学活性剂的溶解性下降。由于其溶解性下降，根据通式(I)的化合物沉淀并形成具有小直径的颗粒。

PGSS方法类似于SAS方法。这里，熔化根据通式(I)的药理学活性剂，且将超临界流体溶解于该熔融物。由于经过喷嘴的膨胀，根据通式(I)的药理学活性剂沉淀并形成纳米范围的颗粒。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有

- 非离子表面活性剂(例如Cremophor^® EL、Cremophor^® RH 40、Cremophor^® RH 60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Solutol^® HS 15、失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrafil^® M-1944CS、Labrafil^® M-2125CS、Labrasol^®、Gelucire^® 44/14、Softigen^® 767和PEG 300、400或1750的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯)；和/或

- 阴离子表面活性剂(例如Konakion^® MM、Cernevit^®月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠，例如Texapon^® K12)、十六烷基硫酸钠(例如Lanette E^®)、十六烷基硬脂酰基硫酸钠、硬脂酰基硫酸钠、琥珀酸二异辛酯磺酸钠(多库酯钠))；和/或

- 水溶性脂质(例如蓖麻油、玉米油、棉子油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油和棕榈子油的中链甘油三酸酯)；和/或

- 有机液体/半固体(例如蜂蜡、d-α-生育酚、油酸、中链单甘油酯和中链双甘油酯)；和/或

- 环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺基丁醚-β-环糊精)；和/或

- 磷脂(例如氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二豆蔻酰卵磷脂和L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)。

优选地，根据通式(I)的药理学活性剂以分子分散在基质中。

在一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂以分子分散在非晶状基质中。

在另一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂以分子分散在非无定形基质中。

优选地，根据通式(I)的药理学活性剂均匀分布在根据本发明的药物剂型中。体积各为1.0 mm³的药物剂型的两个部分的根据通式(I)的药理学活性剂的含量的相互偏差优选不超过±10%，更优选不超过±7.5%，还更优选不超过±5.0%，最优选不超过±2.5%和特别是不超过±1.0%。当药物剂型被包囊或薄膜包衣时，所述各自体积为1.0 mm³的药物剂型的两部分分别优选为芯部分，即不含任何包囊介质或薄膜包衣。

优选地，根据本发明的药物剂型的特征在于，相对均匀的密度分布。优选地，体积各为1.0 mm³的药物剂型的两部分的密度的相互偏差不超过±10%，更优选不超过±7.5%，还更优选不超过±5.0%，最优选不超过±2.5%和特别是不超过±1.0%。当药物剂型被包囊时，所述体积各为1.0 mm³的药物剂型的两部分优选为芯部分，即不含任何包囊介质或薄膜包衣。

在一个优选实施方案中，药物剂型进一步含有表面活性剂。

针对本说明书的目的，术语，"表面活性剂"指含有至少一个疏水基团和至少一个亲水基团的任何化合物。优选地，表面活性剂含有至少一个末瑞疏水基团(尾)和至少一个末端亲水基团(头)。

疏水基团优选自烃、烷基醚、碳氟化合物和硅氧烷基团。

在一个优选实施方案中，表面活性剂含有至少3个碳原子，更优选至少4个碳原子，还更优选至少6个碳原子，仍更优选6-30个碳原子和最优选8-24个碳原子的至少一个脂族基团。脂族基团可为饱和或不饱和、支链或非支链(直链)、末端或内部脂族基团。

优选地，表面活性剂含有衍生自饱和或不饱和脂肪酸或衍生自饱和或不饱和脂肪醇的至少一个基团，该基团优选为醚、羧酸酯或硫酸酯基团。优选地，饱和或不饱和脂肪酸或脂肪醇含有至少6个碳原子，还更优选6-30个碳原子和最优选8-24个碳原子。

在一个优选实施方案中，表面活性剂含有衍生自饱和或不饱和脂肪酸，优选C₆-C₃₀脂肪酸，更优选C₈-C₂₄脂肪酸和最优选C₁₂-C₂₂脂肪酸的至少一个基团。合适的脂肪酸的实例为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四酸、12-羟基硬脂酸、油酸和蓖麻油酸。

在另一个优选实施方案中，表面活性剂含有衍生自饱和或不饱和脂肪醇，优选C₆-C₃₀脂肪醇，更优选C₈-C₂₄脂肪醇和最优选C₁₂-C₂₂脂肪醇的至少一个基团。合适的脂肪醇的实例有十六醇、硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇。

优选地，表面活性剂的分子量为最多20,000 g/mol，更优选最多15,000 g/mol，还更优选最多10,000 g/mol，仍更优选最多5,000 g/mol，甚至更优选最多4,000 g/mol，最优选最多3,000 g/mol和特别是100 g/mol-2,500 g/mol范围内。

优选地，表面活性剂包含在基质中，其中根据通式(I)的药理学活性剂被优选从分子上分散。

在一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂和表面活性剂紧密均匀地分布在基质中，以致基质不含有任何部分，其中在表面活性剂的不存在下存在任一种根据通式(I)的药理学活性剂或其中在根据通式(I)的药理学活性剂的不存在下存在表面活性剂。

在一个优选实施方案中，药物剂型含有表面活性剂。在另一个优选实施方案中，药物剂型含有两种或更多种表面活性剂的混合物。

在一个优选实施方案中，表面活性剂起O/W乳化剂的作用。在另一个优选实施方案中，表面活性剂起W/O乳化剂的作用。

优选地，药物剂型含有亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少10或至少11的表面活性剂。更优选地，亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少12或至少13。最优选地，亲水-亲脂平衡值(HLB)介于14和16范围内。

在另一个优选实施方案中，表面活性剂的亲水-亲脂平衡值(HLB) 为至少27，更优选至少29，还更优选至少31，仍更优选至少33，甚至更优选至少35，最优选至少37和具体为至少39。

优选地，表面活性剂的亲水-亲脂平衡值(HLB)为最多30，更优选最多28，还更优选最多26，仍更优选最多24，甚至更优选最多22，最优选最多20和特别是最多18。

在一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在10±3.5，更优选10±3，还更优选10±2.5，仍更优选10±2，甚至更优选10±1.5，最优选10±1和特别是10±0.5范围内。在另一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在12±3.5，更优选12±3，还更优选12±2.5，仍更优选12±2，甚至更优选12±1.5，最优选12±1和特别是12±0.5范围内。在又一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在14±3.5，更优选14±3，还更优选14±2.5，仍更优选14±2，甚至更优选14±1.5，最优选14±1和特别是14±0.5范围内。在另一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB 值在15±3.5，更优选15±3，还更优选15±2.5，仍更优选15±2，甚至更优选15±1.5，最优选15±1和特别是15±0.5范围内。在又一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在16±3.5，更优选16±3，仍更优选16±2.5，还更优选16±2，甚至更优选16±1.5，最优选16±1和特别是16±0.5范围内。在另一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在18±3.5，更优选18±3，仍更优选18±2.5，还更优选18±2，甚至更优选18±1.5，最优选18±1和具体在18±0.5范围内。

表面活性剂可为离子的、两性的或非离子的。

在一个优选实施方案中，药物剂型含有离子型表面活性剂，尤其是阴离子表面活性剂。

合适的阴离子表面活性剂包括但不限于硫酸酯诸如月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠，例如Texapon^® K12)、十六烷基硫酸钠(例如Lanette E^®)、十六烷基硬脂酰基硫酸钠、硬脂酰基硫酸钠、琥珀酸二异辛酯磺酸钠(多库酯钠)；和它们的相应的钾或钙盐。

优选地，阴离子表面活性剂具有通式(II-a)

C_nH_2n+1O-SO₃ ^- M⁺ (II-a)，

其中n为8-30，优选10-24，更优选12-18的整数；和M选自Li⁺、Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺ 1/2 Mg²⁺和1/2 Ca²⁺。

合适的其它阴离子表面活性剂包括包括胆酸的盐，包括甘胆酸钠(例如Konakion^® MM, Cernevit^®)、牛磺胆酸钠和相应的钾盐或铵盐。

在另一个优选实施方案中，药物剂型含有非离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括但不限于

- 可为直链或支链的脂肪醇，诸如十六醇, 硬脂醇, 十六烷基硬脂醇, 2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇；

- 固醇，诸如胆固醇；

- 失水山梨醇的脂肪酸偏酯诸如失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯和失水山梨醇三油酸酯；

- 聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸偏酯(聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸脂)，优选聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸二酯或聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸三酯；例如单-和三- 月桂基、棕榈基、硬脂酰基和油烯基酯，诸如名为"聚山梨酸酯"的已知的种类和可通过商业途径得到的商品名为"Tween"的种类，包括Tween^® 20 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯]、Tween^® 21 [聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯]、Tween^® 40 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯]、Tween^® 60 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯]、Tween^® 65 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]、Tween^® 80 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]、Tween 81 [聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯]和Tween^® 85 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]；优选根据通式(II-b)的聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸单酯

其中(w+x+y+z) 在15-100，优选16-80，更优选17-60，仍更优选18-40 和最优选19-21范围内；

和亚烷基为任选包含6-30个碳原子，更优选8-24个碳原子和最优选10-16个碳原子的不饱和的亚烷基；

- 聚氧乙烯甘油脂肪酸酯诸如甘油的单酯、二酯和三酯和分子量在200-4000 g/mol范围内的聚乙二醇的二酯和单酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(例如Cremophor^® RH 40)和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯(例如Cremophor^® EL)；

- 聚氧乙烯脂肪酸酯，优选具有约8-约18个碳原子的脂肪酸，例如聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯, 12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯，诸如已知和可通过商业途径得到的商品名为"Solutol HS 15"的类型；优选根据以下通式(II-c)的聚氧乙烯脂肪酸酯

CH₃CH₂-(OCH₂CH₃)_n-O-CO-(CH₂)_mCH₃ (II-c)

其中n是6-500，优选7-250，更优选8-100，仍更优选9-75，还更优选10-50，甚至更优选11-30，最优选12-25和特别是13-20的整数；和其中m是6-28；更优选6-26，还更优选8-24，仍更优选10- 22，甚至更优选12-20，最优选14-18的整数和特别是16；

- 聚氧乙烯脂肪醇醚，例如聚乙二醇十六基硬脂基醚、聚乙二醇月桂基醚(macrogollarylether)、聚乙二醇油烯基醚、聚乙二醇硬脂基醚；

- 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)；

- 蔗糖的脂肪酸脂；例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单豆蔻酸酯和蔗糖单月桂酸酯；

- 聚甘油的脂肪酸脂，例如聚甘油油酸酯；

- α-生育酚琥珀酸酯的聚氧乙烯酯，例如D-α-生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS)；

- 聚乙二醇化甘油酯，诸如已知和可市售获得的商品名为"Gelucire 44/14"、"Gelucire 50/13"和"Labrasol"的类型；

- 天然或氢化蓖麻油和氧化乙烯的反应产物诸如已知和可通过商业途径得到的名为"Cremophor"的各种液体表面活性剂；和

- 多功能醇的脂肪酸偏酯，诸如甘油脂肪酸酯，例如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油烯基酯，例如甘油单硬脂酸酯, 甘油单油酸酯, 例如已知和可通过商业途径得到的商品名为"Peceol"的甘油单油酸酯 40；甘油二山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯；乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单棕榈基硬脂酸酯、季戊四醇单硬脂酸酯。

包含在根据本发明的药物剂型中的这类特别优选的表面活性剂为亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少10的非离子表面活性剂，特别是HLB值为至少12的非离子表面活性剂，更特别是HLB值在14和16之间的非离子表面活性剂。这种类型的表面活性剂的实例是以上列出的表面活性剂"聚山梨酸酯80" (Tween^® 80)和"Solutol^® HS 15"。

Solutol^® HS-15是聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。其在室温下是白色糊状物，在约30^oC下变成液体，HLB为约15。

Tween^® 80 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]在室温下是液体，粘度为375-480 mPa ^.s和HLB为约15。

在一个优选实施方案中，表面活性剂的含量为基于药物剂型的总重量的至少0.001%重量或至少0.005%重量，更优选至少0.01%重量或至少0.05%重量，还更优选至少0.1%重量，至少0.2%重量或至少0.3%重量，仍更优选至少0.4%重量，至少0.5%重量或至少0.6%重量和具体为至少0.7%重量，至少0.8%重量，至少0.9%重量或至少1.0%重量。

在另一个优选实施方案中，特别是当药物剂型含有包囊化芯时，基于形成芯的组合物的总重量，表面活性剂的含量为至少10%重量，更优选至少15%重量，还更优选至少20%重量，仍更优选至少25%重量和特别是至少30%重量。在一个优选实施方案中，基于形成芯的组合物的总重量，表面活性剂的含量优选在0.1%重量-95%重量，更优选1%重量-95%重量，还更优选5%重量-90%重量，仍更优选10%重量-80%重量，最优选20%重量-70%重量和特别是在30%重量-75%重量范围内。

在一个特别优选的实施方案中，

- 基于药物剂型的总重量，药物剂型含有HLB值为至少10的至少0.001%重量的表面活性剂；和/或

- 药物剂型含有0.01 %-95 %的药理学活性剂(A)；和/或

- 药物剂型的重量在0.1 mg-2,000 mg范围内；和/或

- 药物剂型含有分子量在1,000 g/mol-15,000,000 g/mol范围内的聚合物；和/或

- 药物剂型是口服的；和/或

- 药物剂型含有剂量为10 µg-50 µg或300 µg-500 µg的根据通式(I)的药理学活性剂；和/或

- 药物剂型提供按照Ph. Eur.的体外即时释放的根据通式(I)的药理学活性剂；和/或

- t_max在0.5-16 h范围内；和/或

- AUC_0-t/剂量之比在0.5-16.5 h/m³范围内；和/或

- C_max /剂量之比在0.06-1.69 m^-3范围内。

在一个优选实施方案中，特别是当其含有呈固体溶液剂形式的根据通式(I)的药理学活性剂，即以分子分散于固体基质中时，根据本发明的药物剂型可进一步含有至少一种基质材料。优选地，所述基质材料包含选自聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-聚乙烯乙酸酯共聚物，纤维素衍生物，优选纤维素酯或纤维素醚，诸如例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚环氧乙烷，聚乙二醇和它们的任何组合的聚合物。聚乙烯基吡咯烷酮的优选实例有商品化的Kollidon^® 90，乙烯基吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物的实例有商品化的Kollidon^® VA64。

针对本说明书的目的，"以分子分散于固体基质中"，例如于聚合物中，意指根据通式(I)的药理学活性剂的总含量的基本部分以非晶状形式存在，即不提供X-射线反射作用。优选地，基于根据通式(I)的药理学活性剂的总含量，非晶状的根据通式(I)的药理学活性剂的含量为至少60%重量，更优选至少65%重量，还更优选至少70%重量，仍更优选至少75%重量，甚至更优选至少80%重量，最优选至少85%重量和特别是至少90%重量。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有重均分子量优选为至少50,000 g/mol，更优选至少100,000 g/mol，还更优选至少250,000 g/mol，仍更优选至少500,000 g/mol，最优选至少750,000 g/mol和特别是至少800,000 g/mol的聚合物。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有重均分子量优选为至少5000 g/mol，更优选至少10,000 g/mol，还更优选至少20,000 g/mol，仍更优选至少30,000 g/mol，甚至更优选至少40,000 g/mol，最优选至少50,000 g/mol和特别是在50,000 g/mol-250,000 g/mol范围内的聚合物。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有呈固体溶液剂形式，即以分子分散于固体基质中的根据通式(I)的药理学活性剂，其中的基质包含一种或多种聚合物，且基于药物剂型的总重量，其中聚合物的含量在25±22.5%重量，更优选25±20%重量，仍更优选25±17.5%重量，还更优选25±15%重量，甚至更优选25±12.5%重量，最优选25±10 %重量和特别是在25±7.5%重量范围内。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有呈固体溶液剂形式，即以分子分散于固体基质中的根据通式(I)的药理学活性剂，其中的基质包含一种或多种聚合物，且基于药物剂型的总重量，其中聚合物的含量在50±22.5%重量，更优选50±20%重量，还更优选50±17.5%重量，仍更优选50±15%重量，甚至更优选50±12.5%重量，最优选50±10 %重量和特别是50±7.5%重量范围内。

在又一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有呈固体溶液剂形式，即以分子分散于固体基质中的根据通式(I)的药理学活性剂, 其中的基质包含一种或多种聚合物，且基于药物剂型的总重量，其中聚合物的含量在75±22.5%重量，更优选75±20%重量，仍更优选75±17.5%重量，还更优选75±15%重量，甚至更优选75±12.5%重量，最优选75±10 %重量和特别是75±7.5%重量范围内。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有包含衍生自乙烯基吡咯烷酮的重复单元的聚合物。在另一个优选实施方案中，聚合物包括衍生自醋酸乙烯酯的单体单元。优选地，聚合物是包含衍生自乙烯基吡咯烷酮的重复单元和衍生自醋酸乙烯酯的重复单元的共聚物，其中衍生自乙烯基吡咯烷酮的重复单元:衍生自醋酸乙烯酯的重复单元的重量比优选为最多10:1，更优选最多4.5:1，还更优选最多4:1，最优选最多2:1和特别是最多1.5:1。

在一个优选实施方案中，相对于根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的聚合物的相对重量比介于1:1-70:1，更优选介于2:1-50:1，仍更优选介于3:1-40:1，最优选介于3.5:1-30:1和特别是介于4:1-19:1的范围。优选地，相对于根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的聚合物的相对重量比为至少3:1或至少4:1，更优选至少5:1或至少6:1，还更优选至少7:1或至少8:1，仍更优选至少9:1或至少10:1，甚至更优选至少11:1或至少12:1，最优选至少13:1或至少14:1和特别是至少15:1或至少16:1。

在一个优选实施方案中，相对于根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的聚合物，具体为聚乙烯基吡咯烷酮的相对重量比介于1:1-70:1，更优选介于2:1-45:1，仍更优选介于3:1-20:1，最优选介于3.5:1-10:1和特别是介于4:1-5:1的范围。

在另一个优选实施方案中，涉及根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的聚合物，特别是乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的相对重量比介于1:1-70:1，更优选介于2:1-55:1，还更优选介于4:1-40:1，最优选介于10:1-25:1和具体介于15:1-25:1的范围。

在一个优选实施方案中，特别是当其含有呈固体溶液剂形式，即以分子分散于固体基质中的根据通式(I)的药理学活性剂时，根据本发明的药物剂型可进一步含有选自含有聚氧乙烯失水山梨醇的偏脂肪酸酯(聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸脂)，优选聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸二酯或聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸三酯；硫酸酯或它的碱或碱土盐；和泊洛沙姆的至少一种表面活性剂。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有重均分子量优选为至少500 g/mol，更优选至少1,000 g/mol，还更优选至少2,500 g/mol，仍更优选至少5,000 g/mol，最优选至少7,000 g/mol和特别是至少8,000 g/mol的表面活性剂。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有的重均分子量优选为至少100 g/mol，更优选至少250 g/mol，还更优选至少500 g/mol，仍更优选至少750 g/mol，最优选至少1,000 g/mol和特别是至少1,250 g/mol的表面活性剂。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的剂型优选含有含量为基于药物剂型的总重量的0.5 %重量-80 %重量，更优选1.5 %重量-60 %重量，还更优选2.5 %重量-50 %重量，仍更优选3.0 %重量-40 %重量，最优选3.5 %重量-20 %重量和特别是4 %重量-10 %重量的表面活性剂，优选为[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]或聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。

根据本发明的药物剂型的优选的实施方案A¹-A²⁰ 概述于下表：

其中

性质指成分的化学性质；

比率指成分相对两种其它成分的相对重量比；

X¹意指根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐；

X²意指根据通式(I')的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐；

X³意指(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或其药学上可接受的盐；

Y¹意指选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物、纤维素衍生物的聚合物，优选纤维素酯或纤维素醚、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇和它们的任何组合；

Y²意指乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物；

Y³意指重均分子量在40,000-250,000范围内的乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物g/mol；

Z¹意指HLB值为10-20的非离子表面活性剂；

Z²意指选自聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸偏酯的表面活性剂；

Z³意指根据通式(II-b)的表面活性剂。

例如，根据上表，实施方案A⁹涉及根据通式(I')的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐、乙烯基吡咯烷酮-聚乙烯乙酸酯共聚物和选自聚失水山梨醇的表面活性剂，其中的重量比为2：38：5。

本发明的另一方面涉及如以上针对用于治疗疼痛所描述的根据本发明的药物剂型。

本发明的另一方面涉及治疗疼痛的方法，其包括对有需要的受试者每日两次、每日一次或更少次数地给予(优选口服)根据本发明的药物剂型。

优选地，疼痛选自急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛或慢性疼痛。

实施例

以下各实施例进一步说明本发明，但不应被解释为限制其范围。

制备根据本发明的固体溶液剂的通用程序

将活性药用成分(API)，即根据通式(I)的药理学活性剂和聚合物分散在烧瓶中的二氯甲烷中。在某些情况下，加入表面活性剂。加热烧瓶，并超声处理，以适当溶解各成分。在适当的情况下，溶液经烧结玻璃滤器过滤，以除去少量的未溶原料。通过旋转蒸发器在60℃温度下蒸发溶剂。高真空下进一步干燥固体残余物过夜。将干燥的原料移至密封玻璃小瓶，以通过采用XRPD和DSC分析不定形物的含量。用 0.1N HCl分析溶解情况。

实施例 1 ：

根据通用程序，制备具有以下组成的固体溶液剂：

Ex.	API	聚合物	API:聚合物重量比	表面活性剂	表面活性剂含量
						1-A	+	-	-	-	-
1-B	+	Kollidon 90	1：4	-	-
						1-C	+	Kollidon 90	1：4	普流罗尼克F68	5%重量
1-D	+	Kollidon VA 64	1：5	Tween 80	5%重量
						1-E	+	Kollidon VA 64	1：19	Tween 80	5%重量

图1表示API的释放曲线图。X轴指时间(分钟)，Y轴指相对于初始包含于剂型中的API总量的溶解API的百分量。

从图1显而易见，含有比例为1:19的API和聚合物(实施例1-E)的Kollidon VA64/Tween 80的固体溶液剂呈现比其它任何制剂(实施例1-A至1-D)显著更高的溶解速度。近90 %的API在前30分钟内溶解。普流罗尼克F68对含Kollidon 90 (1:4)的制剂的溶解速度出现显著的下降。普流罗尼克F68是双官能团的嵌段共聚物表面活性剂，其末端为伯羟基且具有>24的HLB值。

实施例 2 ：

按照通用程序及类似于实施例1，制备具有以下组成的固体溶液剂：

Ex.	API	聚合物	API:聚合物重量比	表面活性剂	表面活性剂含量
						2-A	+	-	-	-	-
2-B	+	Kollidon VA64	1：19	-	-
						2-C	+	Kollidon VA64	1：19	Tween 80	5%重量

图2呈现API的释放曲线图。X轴表示时间(分钟)，Y轴表示相对于初始包含在剂型中的API总量的溶解API的百分量。

从图2显而易见，含有Tween 80的制剂提供更快的释放和溶解程度高，当在无表面活性剂时，溶解速度下降；在无表面活性剂(实施例2-B)的情况下，相较于含有Tween 80的制剂(实施例2-C)，总的溶解程度仅为55 %。

实施例 3 ：

在各种条件下测试并用XRPD分析固体溶液剂的贮存稳定性。根据实施例1和2制备固体溶液剂，其具有以下组成：

Ex.	API	聚合物	API:聚合物重量比	表面活性剂	表面活性剂含量
						3	+	Kollidon VA64	1:19	Tween 80	4%重量

将单位剂量的混合制剂填充进0号硬明胶胶囊。分别在25℃和60 %相对湿度(RH)和在30℃和65 %相对湿度下贮存包囊化制剂。在1、2和4周的预定时间段后，将胶囊自贮存处移出并分析。

25℃和30℃下经XRPD证实，API的固体溶液剂，特别是含API：V64之比为1:19的制剂显示出超过4周时间段的物理稳定性。

图3表示时间零点下的API 固体溶液剂的XRPD结果。

图4和5显示分别在25℃和60 %相对湿度下和在30℃和65 %相对湿度下贮存4周后的结果。

从图3-5显而易见，药物制品具有无定形或至少半定型性质。

实施例 4 ：

进行临床研究，以确定相较于吗啡(60 mg,控释形式)和安慰剂，整形手术(姆囊肿切除术)后急性术后疼痛的患者的单一剂量的根据式(I'b)的化合物(基于游离碱的量的200 µg、400 µg和600 µg；化合物(I'b)在聚乙二醇 400中的半柠檬酸盐口服溶液剂)的止痛剂功效和耐受性。

为此目的，任一性别的258位患者按平行组包括在随机、安慰剂对照、双盲的临床试验中。治疗组在人口特征和基线特性方面是平衡的，而在基线疼痛和种族方面略微不平衡。

术手，全部患者起初用经国窝部封闭(popliteal block)的局部术后麻醉处理。由于根据式(I'b)的化合物和吗啡的不同的动力学，或者用两种药物中的任一种或者用安慰剂在略微不同的时间治疗患者：

在国窝部封闭(popliteal block)停止之前的一小时，随机抽取患者并给予他们中的一部分单一剂量的根据式(I'b)的化合物(200 µg、400 µg或600 µg)或安慰剂，而其它患者在已经停止国窝部封闭(popliteal block)后2小时，接受吗啡或安慰剂。

主要的功效评价端点是经24小时时间的绝对疼痛强度。用11分数字等级量表(NRS)测定疼痛强度。在各时间点，指导患者参照11点数字等级量表评价其当前的疼痛强度。0分表示无疼痛和10分表示可能的最难以忍受的疼痛。将患者错过的预定疼痛评价归于末次观察推进法 (LOCF)。经24小时时间产生的平均NRS值图示于图6。

采用带有治疗和部位和基线疼痛强度评分(采用疼痛强度NPRS评分)的因子的协方差分析(ANCOVA)模型分析经不同时间段的疼痛强度差异的总数。只包括未错过基线疼痛强度的受治者。2-10小时时间的分析概要呈现于下表。

LS均值：最小均方；SE：统计误差

产生的p-值概述于下表：

因此，就一次参数，在接受400 µg或600 µg剂量的化合物(I'b)组和安慰剂组之间观察到统计上显著的差异，而在接受200 µg剂量的化合物(I'b)各组之间无统计上显著的差异。

以下两个表概述5个治疗组经历的治疗出现的不利事件 (TEAE(s))。

TEAE：治疗出现的不利事件；SAE：严重不利事件

100% = 相应治疗组中的受试者总数；

ASAT：天冬氨酸转氨酶

从上表显而易见，在这些情况下的全部四种积极治疗是完全耐受的，看得见的最频繁的不利事件与对µ-阿片受体激动剂所期望的一致。对于已经化合物(I'b)治疗的患者组，不利事件的发生率随剂量而增加，在剂量600 µg下，不利事件的发生率与吗啡患者组的不利事件的发生率相当。

预期实施例

下面提供根据本发明的药物剂型的预期实施例。将它们的组合物确定为示例性的，应理解其成分、数量和得到剂型的程序可有所不同。

类似于1、2和3，可根据通用程序制备以下组合物(固体溶液剂)：

预言性实施例 1 ：

预言性实施例 2 ：

。

Claims

1. 一种每日两次、每日一次或更少次数给药的药物剂型，其含有根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐；

,

其中R是-H或-CH₃，

和依照Ph. Eur.，在体外条件下，在900 mL的pH 1.2和37 ± 0.5℃下的人工胃液中，根据100 rpm下的沉降篮的桨法30分钟后，其释放至少基于最初包含在药物剂型中的药理学活性剂的总量的50%重量的药理学活性剂。

2. 根据权利要求1的药物剂型，其中根据通式(I)的药理学活性剂是分子分散的。

3. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其包含根据通式(I)的药理学活性剂分散于其中的固体聚合基质材料。

4. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其包括选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-聚乙烯乙酸酯共聚物、纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇和它们的任何组合的聚合物。

5. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其进一步包括表面活性剂。

6. 根据权利要求5的药物剂型，其中

- 表面活性剂的HLB值为至少10；和/或

- 表面活性剂的含量为基于药物剂型的总重量的至少0.001%重量。

7. 根据权利要求5或6的药物剂型，其中的表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸偏酯和硫酸酯。

8. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其中根据通式(I)的药理学活性剂具有根据通式(I')的立体化学

其中R如权利要求1中定义。

9. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其中根据通式(I)的药理学活性剂是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，或其生理学上可接受的盐。

10. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其在体外条件下，在pH 1.2的900 mL人工胃液中30分钟后，释放基于最初包含在剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量的至少80 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

11. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其含有10 µg-50 µg或300 µg-500 µg剂量的根据通式(I)的药理学活性剂。

12. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其中

- 药代动力学参数t_max在0.5-16 h范围内；和/或

- 药代动力学参数AUC_0-t/剂量之比在0.3-20 h/m³范围内；和/或

- 药代动力学参数C_max /剂量之比在0.04-2.00 m^-3范围内。

13. 根据前述权利要求中任一项的药物剂型，其用于治疗疼痛。

14. 根据权利要求13的药物剂型，其中的疼痛选自急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛或慢性疼痛。