CN103153282B

CN103153282B - 含6’-氟-(n-甲基-或n,n-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’h-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型

Info

Publication number: CN103153282B
Application number: CN201180038232.0A
Authority: CN
Inventors: N.格吕宁; M.席勒
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2010-08-04
Filing date: 2011-08-04
Publication date: 2015-08-19
Anticipated expiration: 2031-08-04
Also published as: AU2011287873B2; ZA201209501B; AU2011287873A1; ECSP13012421A; CN103153282A; TW201209059A; PL2600838T3; KR101788535B1; JP2013532699A; RU2013109136A; HUE025322T2; MX2013000980A; ES2553742T3; PE20131108A1; EP2600838A2; EP2600838B1; CO6640316A2; TWI522360B; WO2012016703A2; SI2600838T1

Abstract

本发明涉及每日两次、每日一次或更少次数给药的药物剂型，其含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的盐。

Description

含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,B]吲哚]-4-胺的药物剂型

发明领域

本发明涉及优选口服每日两次，每日一次或更少次数的药物剂型，其含有根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐

其中R是-H或-CH₃。

根据通式(I)的药理学活性剂也可称为6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。除非另有说明，该术语还包括生理理学上可接受的盐。

发明背景

从现有技术中知道根据本发明的药理学活性剂，其可口服、经口、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊下、直肠或局部给予例如皮肤、粘膜或进入眼。化合物表现出止痛性质，尤其适用于急性、内脏、神经性或慢性疼痛的治疗(参见，例如，WO 2004/043967和WO 2008/040481)。

通常得到作为提供即时释放的制剂或作为提供延长释放的制剂的常规止痛药。

一方面，一经口服就提供即时释放的制剂具有能在胃肠道中导致快速释放止痛剂的优点。因此，快速吸收相对高剂量的止痛剂在短时间内产生高血浆水平，并导致疼痛缓解的快速起效，即给药后止痛作用很快开始。这在急性疼痛中是特别想要的。

然而，同时，通常观察到止痛作用的快速下降，因此止痛剂的代谢和/或排泄引起其血浆水平的下降。为此，通常需要频繁地给药，例如，每日8次提供给予即时释放止痛剂的制剂。这不仅对患者的依从性有害，而且还可能引起相对高峰的血药浓度和峰和谷血药浓度之间的高度波动，这依次可能破坏耐受性。

另一方面，一经口服就提供延长释放的制剂具有其不需要频繁地给药，通常每日一次或每日两次给药的优点。这改善患者的依从性并且还能降低峰血药浓度和峰和谷血药浓度之间的波动，这可依次改善耐受性。

然而，同时，止痛剂在胃肠道中的释放被延长。因此，快速吸收相对低剂量的止痛剂产生低血浆水平，并导致疼痛缓解延缓起效，即止痛作用在首次给药后一段相当长的时间才开始。

此外，由于提供延长释放的制剂通常比提供即时释放的制剂含有更高剂量的止痛剂，它们具有更高的滥用风险。尤其是年长患者往往难以服用固体药物剂型。为克服这一难题，已经开发固体药物剂型可借助其研磨或粉碎的各种装置("片剂破碎机")。例如，老人院的护理人员采用这类装置。从而例如为了绕过涉及吞咽片剂的困难，给予护理的人群并非作为片剂等而是作为散剂的药物剂型。然而，如果药物剂型是延长释放制剂，用这类装置粉碎药物剂型是成问题的。通常，粉碎引起负责延长释放的药物剂型的内部结构的破坏，因此除去了延长作用。因此，给药后，最初包含在药物剂型中的全部生理学活性物质在相对短的时间内被频繁释放，由此在相对短的期间陡然达到(剂量倾泻)相对极高的血浆物质浓度。这样，最初的延长释放制剂变成即时释放制剂。然而，根据物质的药理学活性，这可能引起相当大的副作用，在极端情况下甚至可能导致患者死亡(参见，例如，J. E. Mitchell, 不应被压碎的口服药物剂型：2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000；H. Miller等, 压碎还是不压碎, Nursing 2000；R. Griffith等, 片剂压碎和规则：护理的含义；Prof. Nurse 2003)。延长释放制剂的刻意咀嚼也可引起包含于其中的物质的过剂量。有时患者有意咀嚼药物剂型，尽管常常不了解延长释放制剂的类型和用途，因为他们希望得到更快的作用。

还已知提供双重释放模式，即延长释放和即时释放的组合的制剂(参见，例如，C. M. Lopez等, 作为含布洛芬的快速/缓慢的双重组分递药系统的压制基质芯片, AAPS PharmSciTech 2007；8(3), E1-E8)。然而，这些制剂通常依靠位置上相互分离的即时释放单元和延长释放单元，因此这类药物剂型只能用特定和昂贵的方法制备。

本发明的目的是提供含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型，与现有技术的药物剂型相比，其具有优点。具体说来，已经在第一次给药后药物剂型应提供良好的生物利用率和快速的疼痛缓解，而且也应具有高的耐受性，良好的依从性和安全性。

该目标已经通过专利权利要求书的标的物实现。

出人意料地发现，6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺具有相对差的水溶解性。进一步地，出人意料地发现，无论所述的差的水溶解性，可制备提供即时释放6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺并提供良好生物利用率的药物剂型。更进一步地，出人意料地发现，6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺具有相对大的药代动力学半衰期(t_1/2)，因此，在给药后相对延长的时间段内提供药理学活性。

因此，已经出人意料地发现，一旦优选口服含有根据本发明的药理学活性剂的药物剂型，就能实现快速起效来缓解疼痛，随后有延长的止痛作用，尽管，或甚至药物剂型提供即时释放。因此，根据本发明的药物剂型将提供即时释放的常规制剂的有利性质(由于刚给予药用组合物之后的足够高浓度的活性成分带来的疼痛快速缓解)与提供延长释放的常规制剂的有利性质(由于足够高水平的活性成分产生的超过延长的时间段的长效止痛作用)结合，并且同时，甚至克服所述常规制剂的缺点。如果无另外的措施和仅仅通过以12 (或例如，24)小时的时间间隔定期地给药而有效地超过延长的时间段，通过摄取根据本发明的制剂中的药理学活性剂，患者就可有效地对抗和治疗其剧烈的疼痛。

特别令人惊喜地，当首次给予药物剂型时，根据本发明的药物剂型不仅允许药理学活性剂开始快速流入血浆，由于即时释放导致患者疼痛开始快速缓解，而且同时确保持续的长效治疗效果超过相对长的时间段(至少12小时)。因此，当给予根据本发明的药物剂型而止痛作用未再次快速衰减时，患者遭受的疼痛可快速地缓解。

根据本发明的药物剂型具有良好的患者依从性和安全性。即使例如借助片剂破碎机捣碎根据本发明的药物剂型，剂量倾泄不会发生－压碎药物剂型不会进一步加速即时释放特性。

图1表示与吗啡和安慰剂相比，对整形手术(姆囊肿切除术)后的急性术后疼痛患者，给予不同的单一剂量(200、400, 600 µg)的根据式(I'b)的化合物后经24小时时间段测定的平均的数值评定量表(NRS)值。

本发明涉及含有根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐的药物剂型；

其中R是-H或-CH₃，

所述的药物剂型是每日两次、每日一次或更少次数给药的。

根据通式(I)的药理学活性剂也可被称为"6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺" (当R是-H时)，和"6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺" (当R是-CH₃时)；针对说明书的目的，根据通式(I)的药理学活性剂还可被称为"6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。

在一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂或其药学上可接受的盐具有根据通式(I')的立体化学

其中R是-H或-CH₃。

在根据本发明的药物剂型的另一个实施方案中，呈游离碱形式的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自

。

根据通式(I’a)的游离碱可被系统地分别称作"1,1-(3-甲基氨基-3-苯基戊撑)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)"或"(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。

根据通式(I’b)的游离碱可系统地分别称作"1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基戊撑)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)"或"(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺"。

如本文用的根据通式(I)的药理学活性剂的定义包括呈任何可能形式的6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、其衍生物和立体异构体，因而特别包括溶剂合物和多晶型物、盐，特别是酸加成盐和相应的溶剂合物和多晶型物。

在一优选的实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂作为根据通式(I’)的单一非对映异构体存在。

在另一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂呈现为非对映异构体的混合物。这样的混合物可包含呈任何比例的非对映异构体。非对映的混合物可例如含有呈60±5:40±5、70±5:30±5、80±5:20±5或90±5:10±5比例的非对映异构体。优选地，相对于其它非对映异构体(即分别为反式对顺式和反对顺)，根据本发明的药物剂型含有呈非对映异构体过量(de)至少50%de，更优选至少60%de，还更优选至少70%de，还更优选至少80%de，甚至更优选至少90%de，最优选至少95%de，且特别是至少98%de的根据通式(I')的非对映异构体。

6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺可以呈游离碱形式或呈酸加成盐形式存在于根据本发明的药物剂型中，从而可采用能形成这样的加成盐的任何合适的酸。

例如，可以本领域技术人员熟知的方式，通过与合适的酸的反应，使6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺转化为相应的加成盐。合适的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。优选在溶剂，例如，乙醚、二异丙醚、醋酸烷基酯、丙酮和/或 2-丁酮中进行盐生成。此外，水溶液中的三甲基氯硅烷也适用于盐酸盐的制备。

根据通式(I)的药理学活性剂以治疗有效量包含在药物剂型中。根据化合物、待治疗的疾病、所述疾病的严重性、治疗的患者和药物剂型是否被设计为即时或延迟释放，构成治疗有效量的量有所不同。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的含量最多为95%重量，更优选最多50%重量，还更优选最多25%重量，仍更优选最多10%重量，甚至更优选最多5%重量，最优选最多1.0%重量和特别是最多0.5%重量。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的含量为至少0.001%重量，更优选至少0.005%重量，还更优选至少0.01%重量，仍更优选至少0.05%重量，甚至更优选至少0.1%重量，最优选至少0.5%重量和特别是至少1.0%重量。

除非另有明确地说明，在本发明的含义中，标示"%重量"应表示每药物剂型总重量的各成分的重量。在药物剂型被薄膜包衣或被不含任何量的根据通式(I)的药理学活性剂并包围依次含有全部量的根据通式(I)的药理学活性剂的芯的胶囊化介质包囊的情况下，标示"%重量应"表示形成每个所述芯的组合物的总重量的各成分重量。

当药物剂型被包囊或薄膜包衣时，根据通式(I)的药理学活性剂优选均匀地分布在药物剂型的芯中。优选地，胶囊化介质或薄膜包衣不含有任何根据通式(I)的药理学活性剂。

根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在0.1 µg-5000 µg范围内，更优选在0.1 µg-1000 µg范围内，最优选在1.0 µg-100 µg范围内或在30 µg-600 µg范围内。

在一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在25±20 µg，更优选25±15 µg，还更优选25±10 µg和最优选25±5 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在40±35 µg，更优选40±30 µg，还更优选40±25 µg，仍更优选40±20 µg，甚至更优选40±15 µg，最优选40±10 µg和特别是40±5 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在50±35 µg，更优选50±30 µg，仍更优选50±25 µg，还更优选50±20 µg，甚至更优选50±15 µg，最优选50±10 µg和特别是50±5 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在60±35 µg，更优选60±30 µg，仍更优选60±25 µg，还更优选60±20 µg，甚至更优选60±15 µg，最优选60±10 µg和特别是60±5 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在100±90 µg，更优选100±80 µg，仍更优选100±60 µg，还更优选100±40 µg，甚至更优选100±20 µg，最优选100±10 µg和特别是100±5 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在200±175 µg，更优选200±150 µg，仍更优选200±125 µg，还更优选200±100 µg，甚至更优选200±75 µg，最优选200±50 µg和特别是在200±25 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型中根据通式(I)的药理学活性剂的含量在400±350 µg，更优选400±300 µg，仍更优选400±250 µg，还更优选400±200 µg，甚至更优选400±150 µg，最优选400±100 µg和特别是在400±50 µg范围内。

在一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在50 µg-3000 µg范围内，更优选在100 µg-1000 µg范围内，甚至更优选在300 µg-500 µg范围内，和最优选在350 µg-450 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在200 µg-400 µg范围内，和特别是在250 µg-350 µg范围内。

针对本说明书的目的，措词"用于治疗疼痛"等同于"适用于治疗疼痛"。

在一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在200 µg-400 µg范围内，和特别是在250 µg-350 µg范围内。

在一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在250 µg-450 µg范围内，和特别是在300 µg-400 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在300 µg-500 µg范围内，和特别是在350 µg-450 µg范围内。

在又一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中的根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在350 µg-550 µg范围内，和特别是在400 µg-500 µg范围内。

在甚至另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗急性疼痛，其中根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在400 µg-600 µg范围内和特别是在450 µg-550 µg范围内。

在另一个优选实施方案中，药物剂型用于治疗慢性疼痛，其中根据通式(I)的药理学活性剂的剂量优选在0.1 µg-500 µg范围内，更优选在1 µg-250 µg范围内，甚至更优选在5 µg-100 µg范围内，最优选在10 µg-50 µg范围内。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型用于口服，即药物剂型适于口服。根据本发明药物剂型的合适的供选择的给药途径包括但不限于阴道和直肠给药。

根据本发明的药物剂型是每日两次、每日一次或更少次数给药的，即药物剂型适于每日两次、每日一次或更少次数的给药。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型每日用药两次。

针对本说明书的目的，"每日用药两次" (bid)优选意指使药物剂型适合于根据方案给药，所述方案包括给予根据本发明的第一种药物剂型和随后给予根据本发明的第二种药物剂型，其中在约24小时的时间间隔期间给予第一种和第二种药物剂型二者，但是其中第二种药物剂型在已经给予第一种药物剂型后的不早于6小时，优选不早于8小时，更优选不早于10小时和特别是在约12小时时给予。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型每日给药一次。

针对本说明书的目的，"每日给药一次" (sid)优选意指使药物剂型适合于根据方案给药，方案包括给予根据本发明的第一种药物剂型和随后给予根据本发明的第二种药物剂型，其中在约48小时的时间间隔期间给予第一种和第二种药物剂型二者，但是其中第二种药物剂型在已经给予第一种药物剂型后的不早于18小时，优选不早于20小时，更优选不早于22小时和特别是在约24小时时给予。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型每日给药一次或更少次数。

在另一个优选实施方案中，比每日一次更少次数地给予根据本发明的药物剂型，优选4天期间3次(3/4)、3天期间2次(2/3)、5天期间3次(3/5)、2天期间1次(1/2)、每周3次(3/7)、5天期间2次(2/5)、3天期间1次(1/3)、一周2次(2/7)、4天期间1次(1/4)、5天期间1次(1/5)、6天期间1次(1/6)、或每周1次(1/7)。根据该实施方案，特别优选两天期间给药一次。

技术人员完全知道，可通过在特定的时间点给予含有全部量的根据通式(I)的药理学活性剂的单一药物剂型，或者，作为选择，在所述特定时间点给予多个剂量单位，即2、3或更多个剂量单位，所述多个剂量单位总共含有全部量的根据通式(I)的药理学活性剂，其中同时给予或在短时间段内，例如在5、10或15分钟内给予各个别剂量单位，实现"每日两次、每日一次或更少次数"的给药方案。

优选地，根据本发明的药物剂型提供即时释放的根据通式(I)的药理学活性剂。优选地，将药物剂型专门设计为依照Ph. Eur提供体外即时释放根据通式(I)的药理学活性剂。当例如，用可溶解于胃液的包衣对药物剂型包衣时，优选在这类包衣已经被溶解后监测释放动力学。

针对本说明书的目的，术语，"即时释放"指满足以下条件中至少一个，优选两个的释放特性。首先，在暴露于崩解介质后，药物剂型在10分钟或更少时间内崩解。测定崩解时间的方法为本领域技术人员所知。例如，可根据USP XXIV崩解试验程序，采用，例如，Erweka ZT-71崩解检测器，确定它们。其次，在暴露于溶解介质后，药物剂型在15分钟内释放至少70 %重量的药物。优选地，根据沉降篮的桨法(paddle method with sinker)，在50、75或100 rpm，优选在体外条件下，在37 ±0.5℃、pH 1.2的900 mL人工胃液中，或在非人造胃液的相同条件下，确定根据本发明的药物剂型的体外释放性质。

在一个优选实施方案中，在体外条件下，在pH 1.2和37 ±0.5℃的900 mL人工胃液中，根据沉降篮的桨法以100 rpm进行30分钟后，基于最初包含在药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量，药物剂型释放至少50%重量，更优选至少60%重量，还更优选至少70%重量，仍更优选至少80%重量，最优选至少90%重量和特别是至少95 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

根据本发明的药物剂型表现出优异的保存期限和贮存稳定性，即贮存时，无论化学成分、物理性质还是药物剂型的溶解特性都没有显著改变。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型提供给包含于其中的根据通式(I)的药理学活性剂的充分的稳定性，以致药物剂型在40±2℃，75% RH ±5%下，贮存最短6周，优选3个月的时间段后，分别因根据通式(I)的药理学活性剂本身的降解或分解而产生的不想要的降解物和杂质的浓度，相对于药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂原始含量，即在将药物剂型贮存前的它的含量，优选为最多1.0%重量，更优选最多0.8%重量，还更优选最多0.6%重量，甚至更优选最多0.4%重量，更优选最多0.2%重量，最优选最多0.1%重量和具体为最多0.05%重量。

已经发现，可通过消除-NRCH₃基团，分解根据通式(I)的药理学活性剂，从而生成似乎为无药学活性的6'-氟-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己-3-烯-1,1'-吡喃并[3,4-b]吲哚]。优选地，在40±2℃和75% RH ±5%下或者在25±2℃和60% RH ±5%下贮存药物剂型最短时间6周，优选3个月后，相对于药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的原始含量，即在将药物剂型贮存前的它的含量，6'-氟-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己-3-烯-1,1'-吡喃并[3,4-b]吲哚]的浓度为最多1.0%重量，更优选最多0.8%重量，仍更优选最多0.6%重量，还更优选最多0.4%重量，甚至更优选最多0.2%重量，最优选最多0.1%重量和特别是最多0.05%重量。

为确定的药物的稳定性，广泛接受的根据ICH和FDA的指引的加速试验法涉及含有药物的药用制剂的贮存(例如，在其容器和包装中)。根据ICH指引，所谓的加速贮存试验应在40±2℃、75% RH ±5%下对药用制剂进行最短6个月的时间段。此外，所谓的长期贮存试验应在25±2℃、不低于60% RH ±5%下对药用制剂进行最短12个月的时间段。在全部标准都已经被满足6个月时间期间的加速贮存试验和长期贮存试验条件的情况下，长期贮存试验可缩短至6个月，且相应的数据增加一倍，以得到12个月时间的估计数据。

在贮存期间，以特定时间间隔抽取药用制剂的试样并分析其药物含量、存在的杂质、其释放特征及合适情况下的其它参数。根据ICH指引，在全部试样中，药物纯度应为≥ 98%，药物含量应为95-105% (FDA指引：90-110%)。此外，30分钟内药用制剂应释放>80%的药物。

此外，在含有少于50 mg药物的片剂和胶囊剂的情况下，应对10个随机挑选的剂型进行含量均匀性试验。如果完全没有个别含量超出85%-115 %的平均含量界限，则药用制剂合格。在个别含量超出这些界限的情况下，必须分析另外30粒胶囊。如果多于3粒的含量超出85-115 %的平均含量的界限，或者如果一粒或多粒含量超出75 %-125 %的平均含量的界限，则制剂未能通过该试验。

在一个优选实施方案中，在长期贮存条件(25℃和60%相对湿度)下，在密封玻璃容器中贮存药物剂型6个月后，根据通式(I)的药理学活性剂的降解不超过2.0%，更优选1.5%，仍更优选1.0%和最优选0.5%。

在另一个优选实施方案中，在加速贮存条件(40℃和75%相对湿度)下，在密封玻璃容器中贮存药物剂型6个月后，根据通式(I)的药理学活性剂的降解不超过4%，更优选3%，仍更优选2%，还更优选1%和最优选0.5%。

优选地，在长期贮存条件(25℃和60%相对湿度)下，贮存药物剂型6个月后，在体外条件下，在900 mL人工胃液中，在pH 1.2和37 ±0.5℃下，根据沉降篮的桨法以100 rpm进行30分钟后，基于最初包含在药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量，药物剂型释放至少50%重量，更优选至少60%重量，还更优选至少70%重量和最优选至少80 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

优选地，在加速贮存条件(40℃和75%相对湿度)下贮存药物剂型6个月后，在体外条件下，在pH 1.2和37 ±0.5℃的900 mL人工胃液中，根据沉降篮的桨法以100 rpm进行30分钟后，基于最初包含在药物剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量，药物剂型释放至少50%重量，更优选至少60%重量，还更优选至少70%重量，和最优选至少80 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

可通过药代动力学参数C_max、t_max和AUC_0-t描述经药物剂型给予的药理学活性剂的吸收性质。C_max和t_max的确定以及AUC的计算为本领域技术人员熟知并在例如，Bauer, Frömming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 第6版(1999)和在Shargel, Wu-Pong, Yu, "应用生物制药学和药代动力学(Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics)," 第5版(2005)中有描述。

有实验证据表明，根据通式(I)的药理学活性剂的AUC_0-t和C_max与剂量成比例。

针对本说明书的目的，C_max是单次给予药物剂型后达到的药理学活性剂的最高血药浓度。

针对本说明书的目的，t_max是为达到C_max所需要的时间。

针对本说明书的目的，AUC_0-t是单次给药后对最终试样的时间t的曲线之下的面积，试样含有经分析上可计量浓度的药理学活性剂。

针对本说明书的目的，AUC_0-72h 是单次给药后至其后72小时的曲线基线之下的面积。

优选地，C_max/剂量之比在0.01-3.00 m^-3范围内，还更优选在0.02-2.50 m^-3范围内，更优选在0.04-2.00 m^-3范围内和最优选在0.06-1.69 m^-3范围内。在一个优选实施方案中，C_max /剂量之比在0.40±0.35 m^-3，更优选0.40±0.30 m^-3，仍更优选0.40±0.25 m^-3，还更优选0.40±0.20 m^-3，甚至更优选0.40±0.15 m^-3，最优选0.40±0.10 m^-3和特别是在0.40±0.05 m^-3范围内。在另一个优选实施方案中，C_max /剂量之比在0.80±0.70 m^-3，更优选0.80±0.60 m^-3，仍更优选0.80±0.50 m^-3，还更优选0.80±0.40 m^-3，甚至更优选0.80±0.30 m^-3，最优选0.80±0.20 m^-3和特别是在0.80±0.10 m^-3范围内。在又一个优选实施方案中，C_max/剂量之比在1.20±1.05 m^-3，更优选1.20±0.90 m^-3，仍更优选1.20±0.75 m^-3，还更优选1.20±0.60 m^-3，甚至更优选1.20±0.45 m^-3，最优选1.20±0.30 m^-3和特别是在1.20±0.15 m^-3范围内。

优选地，t_max在15分钟-24 h范围内，仍更优选在20分钟-20 h范围内，还更优选在0.5-16 h范围内，最优选在1-12 h范围内和特别是在2-10 h范围内。在一个优选实施方案中，t_max在4±3.5 h，更优选4±3 h，还更优选4±2.5 h，仍更优选4±2 h，甚至更优选4±1.5 h，最优选4±1 h和特别是体在4±0.5 h范围内。在另一个优选实施方案中，t_max在8±7 h，更优选8±6 h，还更优选8±5 h，仍更优选8±4 h，甚至更优选8±3 h，最优选8±2 h和特别是在8±1 h范围内。在又一个优选实施方案中，t_max在12±11 h，更优选12±9 h，仍更优选12±7 h，还更优选12±5 h，甚至更优选12±3 h，最优选12±2 h和特别是在12±1 h范围内。

优选地，AUC_0-t/剂量之比在0.3-20 h/m³范围内，更优选在0.4-18 h/m³范围内，还更优选在0.5-16.5 h/m³范围内和最优选在0.55-12.5 h/m³范围内。在一个优选实施方案中，AUC_0-t/剂量之比在3±2.5 h/m³，更优选3±2 h/m³，仍更优选3±1.5 h/m³，还更优选3±1 h/m³，甚至更优选3±0.75 h/m³，最优选3±0.5 h/m³和特别是在3±0.25 h/m³范围内。在另一个优选实施方案中，AUC_0-t/剂量之比在6±5 h/m³，更优选6±4 h/m³，仍更优选6±3 h/m³，还更优选6±2 h/m³，甚至更优选6±1.5 h/m³，最优选6±1 h/m³和特别是在6±0.5 h/m³范围内。在又一个优选实施方案中，AUC_0-t/剂量之比在9±8 h/m³，更优选9±7 h/m³，仍更优选9±5 h/m³，还更优选9±4 h/m³，甚至更优选9±3 h/m³，最优选9±2 h/m³和特别是在9±1 h/m³范围内。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型是整体式的。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型包含被包衣或被胶囊化材料包围着的芯。在一个优选实施方案中，芯可为液体且根据通式(I)的药理学活性剂分散，优选溶解于该液体中。

优选地，根据本发明的药物剂型提供呈自-(微)乳化递药系统、固体溶液剂、纳米粒子、环糊精复合物、脂质体、胶束、微粉化和/或无定形状态的形式的根据通式(I)的药理学活性剂。

概括地，难溶于水的药物的制剂的选择包括晶状固体、无定形和液体制剂。

可通过，例如，药理学活性剂的常规微粉化成约2-5 µm粒径，减小粒径，从而增加溶解的表面积，提高来自晶状制剂的药理学活性剂的溶解速度。在某些情况下，这并不是足够的，因而采用纳米晶体技术。纳米晶体呈现出100-250 nm的粒径，其可通过球磨研磨或通过稠密气体或超临界流体技术得到。

固体溶液剂提供并维持药理学活性剂呈固定在聚合物中的无定形状态。无定形溶液剂可含有表面活性剂和聚合物，从而在与水接触时分散期间提供表面活性。可采用多种技术诸如喷雾干燥和熔体挤出形成固体溶液剂。

呈现出不同特性的液体制剂可用来分散和形成胶束溶液剂，包括简单溶液剂和自乳化递药系统(SEDDS)。根据赋形剂，某些需要消化(例如简单油性液体)，另一些可能易于不经消化而吸收。已经根据脂质制剂分类系统(LFCS)将液体制剂分类如下：

另一种选择是形成环糊精复合物，其中的药理学活性剂位于环糊精空腔中，从而在含水介质的存在下以更加可溶解的形式以分子存在。成功配合极大地取决于环糊精的质量以及物理化学性质和药理学活性剂的大小。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型可被看作为自乳化递药系统(SEDDS)。

为此目的，根据通式(I)的药理学活性剂优选嵌在自乳化制剂中。所谓的自乳化递药系统(SEDDS)是采用通过化学而不是机械方式得到的乳液的递药系统。即，通过药物制剂的固有特性，而不是通过特别的混合和加工。所述制剂稀释在含水介质中并生成乳剂。在平均微滴大小小于或等于50 nm的情况下，自乳化递药系统被称为自我微乳化递药系统(SMEDDS)。根据脂质制剂分类系统，这些制剂一般归于第III类制剂。

优选的SEDDSs亚组是自乳化油性制剂(SEOF)。SEOFs通常包含天然或合成油、表面活性剂和亲水溶剂有时包含共溶剂。SEOFs的主要特性是当轻微搅动随后经含水相稀释时，其形成细小水包油乳剂或微乳剂的能力。这些制剂可分散在胃肠腔中，当经胃肠液稀释时形成微乳剂或细小乳剂。

在另一个优选实施方案中，药物剂型含有呈固体溶液(即以分子分散在固体基质中)的形式的根据通式(I)的药理学活性剂。固体溶液剂优选包含呈分子分散形式的根据通式(I)的药理学活性剂和具有相对大的比表面的无定形聚合物基质。根据通式(I)的药理学活性剂优选以分子分散形式存在，即化合物真正溶解甚至分散在固化溶液中。化合物的粒径既不是微晶的也不是细晶的。代表性的粒径优选为0.1-1 µm。

在又一个优选实施方案中，借助纳米制备技术，用平均大小优选小于1 μm的纳米粒子提供根据通式(I)的药理学活性剂。在一个优选实施方案中，提供呈纳米化形式的根据通式(I)的药理学活性剂。在另一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂与优选自有机纳米粒子和无机纳米粒子的纳米粒子混合，从而吸附至所述颗粒的表面。

有机纳米粒子优选含有小蛋白，其作为小蛋白、寡肽或脂质的聚集物或凝聚物存在。

无机纳米粒子优选含有晶状硅酸盐。这些硅酸盐来自矿物来源或人工硅酸盐如金属硅酸盐(例如沸石)。在一个优选实施方案中，在某种程度上修饰纳米粒子以使其带有静电荷。纳米粒子优选为超细研磨的硅酸盐，且根据通式(I)的药理学活性剂优选结合至纳米粒子的微孔表面。

纳米粒子的形成为本领域技术人员所知。一种方法是通过在压力，确定温度下，将根据通式(I)的药理学活性剂与合适的载体原料如鱼精蛋白一起通过装配有多孔滤网的喷嘴喷雾进入强烈冷却的塔中，生成作为口服药物释放的载体的胶态纳米粒子。快速冷却的结果是由纳米粒子组成的非晶相。另一种方法是使根据通式(I)的药理学活性剂与合适的大分子在溶液中混合。通过加入疏水化合物，使溶剂分子从溶液中去除，而发生去溶剂化。为此，形成极小的颗粒，其中根据通式(I)的药理学活性剂被一体化。为硬化形成的纳米粒子，可向溶液加入交联剂。

为生成例如固体脂质纳米粒子，可采用高压均化和随后的喷雾冷却方法。优选地，使根据通式(I)的药理学活性剂溶解于合适的溶剂或呈亚微颗粒形式。如适当，可向溶液加入脂质媒介和表面活性剂。最终可加入作为外相的细小的填充剂材料以及助流剂和其它表面活性剂以填充得到的制剂，成为例如胶囊剂诸如硬明胶胶囊剂。

在又一个优选实施方案中，提供作为环糊精(内含物)复合物的根据通式(I)的药理学活性剂。

环糊精由形成环和通常包含5个或更多个经1-4位连接的α-D-吡喃葡糖苷单元的糖分子组成。连接糖单体的代表性数字介于6-8个单位的范围。6元糖环分子称为α-环糊精。7元糖环分子称为β-环糊精和8元糖环分子称为γ-环糊精。这些化合物的形状为带有较大和较小的暴露于溶剂的开口的圆环形(toroid)。由于圆环形内部的这种构成并不疏水，但比含水环境的亲水性远远要小，因此能作为疏水分子主体。圆环形的外部充分亲水而赋予环糊精水溶性。

根据通式(I)的药理学活性成分在环糊精中的内含物大大地修饰物理和化学性质。大多数情况下，这类复合物的控制降解及产生的药物释放机制基于导致环糊精和所含分子之间的氢键或离子键裂解的水溶液的pH变化。分裂复合物的供选择的方式利用能裂解α-D-吡喃葡糖苷之间的α-1-4键合的加热或酶作用。

在另一个优选实施方案中，提供呈脂质体形式的根据通式(I)的药理学活性剂。脂质体优选由磷脂组成并优选具有球形。这种形状的外壳优选为薄层或双层结构。另一种类型的磷脂排列是单层的。

磷脂包含具有两性分子特性的分子，即具有疏水(亲脂)和亲水(疏脂)部分的分子。在水的存在下，亲水部分被吸引至水并形成面对水的表面，而疏水部分被水排斥并形成远离水的表面。因此两性分子本身按上述类型中的一种排列。

双层结构优选按球形排列，其中的内部充满水溶液。这种类型称为"脂质体"。层中间的分子疏水部分相互面对，而分子的亲水部分面对脂质体外部的水分子。脂质体内部的水溶液与其在脂质体外部的相同。溶解于该水溶液中的各种成分，例如根据通式(I)的药理学活性剂以这种方式处于脂质体的内部。脂质体的典型直径介于25 nm和1 μm之间。较小的那些(25 nm-200 nm)由一种单一的双层形成而较大的那些(200 nm-1 μm)包含相互在顶部的多个双层外壳。

单层结构也呈球形排列。由于分子的两性分子的特性和单层结构的球形，球形结构的内部充满分子的疏水部分或由其形成。这些类型称为胶束。结构内部完全没有溶剂。在一个优选实施方案中，胶束的内部含有根据通式(I)的药理学活性剂。

在另一个优选实施方案中，提供呈微粉状态的根据通式(I)的药理学活性剂。可借助微粉化技术，制备直径在纳米范围的根据通式(I)的药理学活性剂颗粒。所述颗粒具有大的表面/体积比率。

碾磨和研磨是得到纳米范围的颗粒的有用方法。先进的微粉化技术包括RESS (超临界溶液的快速膨胀)、SAS (超临界反溶剂)和PGSS (来自气体饱和溶液的颗粒)。

RESS方法采用超临界流体，其中根据通式(I)的药理学活性剂在高压高温下溶解，从而生成匀质超临界相。在溶液通过喷嘴膨胀后，形成小颗粒。由于在喷嘴端的膨胀，溶解的根据通式(I)的药理学活性剂作为晶体沉淀并包封少量溶剂。溶剂从超临界流体状态变化为正常状态，优选气相，并由内向外打破晶体。这样并且由于晶体相互碰撞的事实，形成直径在纳米范围的颗粒。

在SAS方法中，根据通式(I)的药理学活性剂优选地溶解于有机溶剂。在压力下将超临界流体加至溶液，从而同样促使其溶解于溶剂。结果，整个系统的体积增加，根据通式(I)的药理学活性剂的溶解性下降。由于其溶解性下降，根据通式(I)的化合物沉淀并形成具有小直径的颗粒。

PGSS方法类似于SAS方法。这里，熔化根据通式(I)的药理学活性剂，且将超临界流体溶解于该熔融物。由于经过喷嘴的膨胀，根据通式(I)的药理学活性剂沉淀并形成纳米范围的颗粒。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物剂型含有

- 非离子表面活性剂(例如Cremophor^® EL、Cremophor^® RH 40、Cremophor^® RH 60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、Solutol^® HS 15、失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrafil^® M-1944CS、Labrafil^® M-2125CS、Labrasol^®、Gelucire^® 44/14、Softigen^® 767和PEG 300、400或1750的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯)；和/或

- 阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠，例如Texapon^® K12)、十六烷基硫酸钠(例如Lanette E^®)、十六烷基硬脂基硫酸钠、硬脂基硫酸钠、琥珀酸二异辛酯磺酸钠(多库酯钠))；和/或

- 水溶性脂质(例如蓖麻油、玉米油、棉子油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油和棕榈子油的中链甘油三酸酯)；和/或

- 有机液体/半固体(例如蜂蜡、d-α-生育酚、油酸、中链单甘油酯和中链双甘油酯)；和/或

- 环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺基丁醚-β-环糊精)；和/或

- 磷脂(例如氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二豆蔻酰卵磷脂和L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)。

优选地，根据通式(I)的药理学活性剂以分子分散在基质中。

在一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂以分子分散在非晶状基质中。

在另一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂以分子分散在非无定形基质中。

优选地，根据通式(I)的药理学活性剂均匀分布在根据本发明的药物剂型中。体积各为1.0 mm³的药物剂型的两个部分的根据通式(I)的药理学活性剂的含量的相互偏差优选不超过±10%，更优选不超过±7.5%，还更优选不超过±5.0%，最优选不超过±2.5%和特别是不超过±1.0%。当药物剂型被包囊或薄膜包衣时，所述各自体积为1.0 mm³的药物剂型的两部分分别优选为芯部分，即不含任何包囊介质或薄膜包衣。

优选地，根据本发明的药物剂型的特征在于，相对均匀的密度分布。优选地，体积各为1.0 mm³的药物剂型的两部分的密度的相互偏差不超过±10%，更优选不超过±7.5%，还更优选不超过±5.0%，最优选不超过±2.5%和特别是不超过±1.0%。当药物剂型被包囊时，所述体积各为1.0 mm³的药物剂型的两部分优选为芯部分，即不含任何包囊介质或薄膜包衣。

在一个优选实施方案中，药物剂型进一步含有表面活性剂。

针对本说明书的目的，术语，"表面活性剂"指含有至少一个疏水基团和至少一个亲水基团的任何化合物。优选地，表面活性剂含有至少一个末瑞疏水基团(尾)和至少一个末端亲水基团(头)。

疏水基团优选自烃、烷基醚、碳氟化合物和硅氧烷基团。

在一个优选实施方案中，表面活性剂含有至少3个碳原子，更优选至少4个碳原子，还更优选至少6个碳原子，仍更优选6-30个碳原子和最优选8-24个碳原子的至少一个脂族基团。脂族基团可为饱和或不饱和、支链或非支链(直链)、末端或内部脂族基团。

优选地，表面活性剂含有衍生自饱和或不饱和脂肪酸或衍生自饱和或不饱和脂肪醇的至少一个基团，该基团优选为醚、羧酸酯或硫酸酯基团。优选地，饱和或不饱和脂肪酸或脂肪醇含有至少6个碳原子，还更优选6-30个碳原子和最优选8-24个碳原子。

在一个优选实施方案中，表面活性剂含有衍生自饱和或不饱和脂肪酸，优选C₆-C₃₀脂肪酸，更优选C₈-C₂₄脂肪酸和最优选C₁₂-C₂₂脂肪酸的至少一个基团。合适的脂肪酸的实例为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四酸、12-羟基硬脂酸、油酸和蓖麻油酸。

在另一个优选实施方案中，表面活性剂含有衍生自饱和或不饱和脂肪醇，优选C₆-C₃₀脂肪醇，更优选C₈-C₂₄脂肪醇和最优选C₁₂-C₂₂脂肪醇的至少一个基团。合适的脂肪醇的实例有十六醇、硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇。

优选地，表面活性剂的分子量为最多20,000 g/mol，更优选最多15,000 g/mol，还更优选最多10,000 g/mol，仍更优选最多5,000 g/mol，甚至更优选最多4,000 g/mol，最优选最多3,000 g/mol和特别是100 g/mol-2,500 g/mol范围内。

优选地，表面活性剂包含在基质中，其中根据通式(I)的药理学活性剂被优选从分子上分散。

在一个优选实施方案中，根据通式(I)的药理学活性剂和表面活性剂紧密均匀地分布在基质中，以致基质不含有任何部分，其中在表面活性剂的不存在下存在任一种根据通式(I)的药理学活性剂或其中在根据通式(I)的药理学活性剂的不存在下存在表面活性剂。

在一个优选实施方案中，药物剂型含有表面活性剂。在另一个优选实施方案中，药物剂型含有两种或更多种表面活性剂的混合物。

在一个优选实施方案中，表面活性剂起O/W乳化剂的作用。在另一个优选实施方案中，表面活性剂起W/O乳化剂的作用。

优选地，药物剂型含有亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少10或至少11的表面活性剂。更优选地，亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少12或至少13。最优选地，亲水-亲脂平衡值(HLB)介于14和16范围内。

优选地，表面活性剂的亲水-亲脂平衡值(HLB)为至多30，更优选为至多28，还更优选为至多26，仍更优选为至多24，甚至更优选为至多22，最优选为至多20，和尤其为至多18。

在另一个优选实施方案中，表面活性剂的亲水-亲脂平衡值(HLB) 为至少27，更优选至少29，还更优选至少31，仍更优选至少33，甚至更优选至少35，最优选至少37和具体为至少39。

在一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在10±3.5，更优选10±3，还更优选10±2.5，仍更优选10±2，甚至更优选10±1.5，最优选10±1和特别是10±0.5范围内。在另一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在12±3.5，更优选12±3，还更优选12±2.5，仍更优选12±2，甚至更优选12±1.5，最优选12±1和特别是12±0.5范围内。在又一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在14±3.5，更优选14±3，还更优选14±2.5，仍更优选14±2，甚至更优选14±1.5，最优选14±1和特别是14±0.5范围内。在另一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB 值在15±3.5，更优选15±3，还更优选15±2.5，仍更优选15±2，甚至更优选15±1.5，最优选15±1和特别是15±0.5范围内。在又一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在16±3.5，更优选16±3，仍更优选16±2.5，还更优选16±2，甚至更优选16±1.5，最优选16±1和特别是16±0.5范围内。在另一个优选实施方案中，表面活性剂的HLB值在18±3.5，更优选18±3，仍更优选18±2.5，还更优选18±2，甚至更优选18±1.5，最优选18±1和具体在18±0.5范围内。

表面活性剂可为离子的、两性的或非离子的。

在一个优选实施方案中，药物剂型含有离子型表面活性剂，尤其是阴离子表面活性剂。

合适的阴离子表面活性剂包括但不限于硫酸酯诸如月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠，例如Texapon^® K12)、十六烷基硫酸钠(例如Lanette E^®)、十六烷基硬脂酰基硫酸钠、硬脂酰基硫酸钠、琥珀酸二异辛酯磺酸钠(多库酯钠)；和它们的相应的钾或钙盐。

优选地，阴离子表面活性剂具有通式(II-a)

C_nH_2n+1O-SO₃ ^- M⁺ (II-a)，

其中n为8-30，优选10-24，更优选12-18的整数；和M选自Li⁺、Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺ 1/2 Mg²⁺和1/2 Ca²⁺。

合适的其它阴离子表面活性剂包括包括胆酸的盐，包括甘胆酸钠(例如Konakion^® MM, Cernevit^®)、牛磺胆酸钠和相应的钾盐或铵盐。

在另一个优选实施方案中，药物剂型含有非离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括但不限于

- 可为直链或支链的脂肪醇，诸如十六醇, 硬脂醇, 十六烷基硬脂醇, 2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇；

- 固醇，诸如胆固醇；

- 失水山梨醇的脂肪酸偏酯诸如失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯和失水山梨醇三油酸酯；

- 聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸偏酯(聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸脂)，优选聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸二酯或聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸三酯；例如单-和三- 月桂基、棕榈基、硬脂酰基和油烯基酯，诸如名为"聚山梨酸酯"的已知的种类和可通过商业途径得到的商品名为"Tween"的种类，包括Tween^® 20 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯]、Tween^® 21 [聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯]、Tween^® 40 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯]、Tween^® 60 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯]、Tween^® 65 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]、Tween^® 80 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]、Tween 81 [聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯]和Tween^® 85 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]；优选根据通式(II-b)的聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸单酯

其中(w+x+y+z) 在15-100，优选16-80，更优选17-60，仍更优选18-40 和最优选19-21范围内；

和亚烷基为任选包含6-30个碳原子，更优选8-24个碳原子和最优选10-16个碳原子的不饱和的亚烷基；

- 聚氧乙烯甘油脂肪酸酯诸如甘油的单酯、二酯和三酯和分子量在200-4000 g/mol范围内的聚乙二醇的二酯和单酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(例如Cremophor^® RH 40)和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯(例如Cremophor^® EL)；

- 聚氧乙烯脂肪酸酯，优选具有约8-约18个碳原子的脂肪酸，例如聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯, 12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯，诸如已知和可通过商业途径得到的商品名为"Solutol HS 15"的类型；优选根据以下通式(II-c)的聚氧乙烯脂肪酸酯

CH₃CH₂-(OCH₂CH₃)_n-O-CO-(CH₂)_mCH₃ (II-c)

其中n是6-500，优选7-250，更优选8-100，仍更优选9-75，还更优选10-50，甚至更优选11-30，最优选12-25和特别是13-20的整数；和其中m是6-28；更优选6-26，还更优选8-24，仍更优选10- 22，甚至更优选12-20，最优选14-18的整数和特别是16；

- 聚氧乙烯脂肪醇醚，例如聚乙二醇十六基硬脂基醚、聚乙二醇月桂基醚(macrogollarylether)、聚乙二醇油烯基醚、聚乙二醇硬脂基醚；

- 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)；

- 蔗糖的脂肪酸脂；例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单豆蔻酸酯和蔗糖单月桂酸酯；

- 聚甘油的脂肪酸脂，例如聚甘油油酸酯；

- α-生育酚琥珀酸酯的聚氧乙烯酯，例如D-α-生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS)；

- 聚乙二醇化甘油酯，诸如已知和可市售获得的商品名为"Gelucire 44/14"、"Gelucire 50/13"和"Labrasol"的类型；

- 天然或氢化蓖麻油和氧化乙烯的反应产物诸如已知和可通过商业途径得到的名为"Cremophor"的各种液体表面活性剂；和

- 多功能醇的脂肪酸偏酯，诸如甘油脂肪酸酯，例如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油烯基酯，例如甘油单硬脂酸酯, 甘油单油酸酯, 例如已知和可通过商业途径得到的商品名为"Peceol"的甘油单油酸酯 40；甘油二山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯；乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单棕榈基硬脂酸酯、季戊四醇单硬脂酸酯。

在一尤其优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型包含表面活性剂或由不同表面活性剂的混合物，所述表面活性剂可由下列的方式制得：

(i) 用聚乙二醇和任选的甘油酯化饱和或不饱和的C₁₂-C₁₈-脂肪酸(其可任选地携带羟基)；其中聚乙二醇优选地包含10至40个氧化乙烯单元(-CH₂CH₂O-)；和/或

(ii) 用环氧乙烷使携带羟基的饱和或不饱和的C₁₂-C₁₈-脂肪酸的甘油三酯醚化，以使聚乙二醇部分通过醚键与C₁₂-C₁₈-脂肪酸的羟基连接；其中聚乙二醇部分优选地包含30至50个氧化乙烯单元(-CH₂CH₂O-)。

优选地，表面活性剂选自聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油基羟基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基月桂酸酯，其中聚乙二醇部分优选地包含15至45个氧化乙烯单元。

包含在根据本发明的药物剂型中的这类特别优选的表面活性剂为亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少10的非离子表面活性剂，特别是HLB值为至少12的非离子表面活性剂，更特别是HLB值在14和16之间的非离子表面活性剂。这种类型的表面活性剂的实例是以上列出的表面活性剂"Tween^® 80"和"Solutol^® HS 15"。

Solutol^® HS-15是聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。其在室温下是白色糊状物，在约30^oC下变成液体，HLB为约15。

Tween^® 80 [聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]室温下是液体，粘度为375-480 mPa s和HLB为约15。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型含有由至少一种具有至少10的HLB值的表面活性剂(亲水性表面活性剂)与至少一种具有低于10的HLB值的表面活性剂(亲脂性表面活性剂)所组成的混合物。例如，所述剂型可含有聚乙二醇-甘油基羟基硬脂酸酯40 (例如Cremophor^®RH 40)作为亲水性表面活性剂的组分，和单油酸甘油酯40 (例如Peceol^®)作为亲脂性表面活性剂的组分。

优选地，具有至少10以上的HLB值的表面活性剂(亲水性表面活性剂)与具有低于10的HLB值的表面活性剂(亲脂性表面活性剂)的相对重量比在15:1至1:20，更优选在10:1至1:15，还更优选在8:1至1:12，仍更优选在6:1至1:10，甚至更优选在5:1至1:7，最优选在4:1至1:4，和尤其是在2:1至1:2的范围内。

在一个优选实施方案中，表面活性剂的含量为基于药物剂型的总重量的至少0.001%重量或至少0.005%重量，更优选至少0.01%重量或至少0.05%重量，还更优选至少0.1%重量，至少0.2%重量或至少0.3%重量，仍更优选至少0.4%重量，至少0.5%重量或至少0.6%重量和具体为至少0.7%重量，至少0.8%重量，至少0.9%重量或至少1.0%重量。

在另一个优选实施方案中，特别是当药物剂型含有包囊化芯时，基于形成芯的组合物的总重量，表面活性剂的含量为至少10%重量，更优选至少15%重量，还更优选至少20%重量，仍更优选至少25%重量和特别是至少30%重量。在一个优选实施方案中，基于形成芯的组合物的总重量，表面活性剂的含量优选在0.1%重量-95%重量，更优选1%重量-95%重量，还更优选5%重量-90%重量，仍更优选10%重量-80%重量，最优选20%重量-70%重量和特别是在30%重量-75%重量范围内。

在一优选的实施方案中，所述药物剂型含有被包囊用介质所包封的芯。该芯可为液体、半固体或固体。

优选地，所述包囊介质为软明胶胶囊或硬明胶胶囊，尤其是硬明胶胶囊。

在一尤其优选的实施方案中，所述药物剂型含有被固体材料包囊的液体芯，其中根据通式(I)的药理学活性剂分散于该液体芯中。优选地，固体包材为硬明胶胶囊。

在一尤其优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型含有自乳化制剂，优选根据通式(I)的药理学活性剂被包埋在其中。优选地，根据通式(I)的药理学活性剂以分子的方式分散在液体芯的其它成分中。为详细说明，“以分子的方式分散在液体芯中”，例如于该液体芯的其它成分中，其意思是：根据通式(I)的药理学活性剂的总含量的基本部分以非结晶的形式存在，即不提供X光的反射。优选地，根据通式(I)的药理学活性剂被溶解于该芯的其它成分中。优选地，非结晶的根据通式(I)的药理学活性剂的含量，基于根据通式(I)的药理学活性剂的总含量计，为至少60重量%，更优选为至少65重量%，还更优选为至少70重量%，仍更优选为至少75重量%，甚至更优选为至少80重量%，最优选为至少85重量%，和尤其为至少90重量%。

在一优选的实施方案中，该自乳化的制剂含有该表面活性剂和油。

在另一个优选的实施方案中，该自乳化的制剂为自乳化的油性制剂(SEOF)，即其包含表面活性剂，油和另外的亲水性溶剂。

为详细说明，油优选地被视为在环境温度下时呈现液态，或所具有低于70℃的熔点，且为疏水的，但可溶于有机溶剂的任何物质。

优选地，所述油为一元醇(例如含C₁-C₁₂-烷基醇)的C₁₂-C₁₈-脂肪酸酯，二元醇(例如乙二醇)的二-C₁₂-C₁₈-脂肪酸酯或三元醇(例如甘油)的三-C₁₂-C₁₈-脂肪酸酯。

优选地，所述油具有低于60℃，更优选低于55℃，还更优选低于50℃，仍更优选低于45℃，甚至更优选低于40℃，最优选低于35℃和尤其是低于30℃的熔点。

优选地，纯净的油具有介于0.94±0.07 g/cm³，更优选介于0.94±0.06 g/cm³还更优选介于0.94±0.05 g/cm³，仍更优选介于0.94±0.04 g/cm³，甚至更优选介于0.94±0.03 g/cm³，最优选介于0.94±0.02 g/cm³，和尤其是介于0.94±0.01 g/cm³的范围内的密度。

优选地，纯净的油具有依据Ph.Eur. 2.2.8于20℃所测得的介于30±9 mPas)，更优选介于30±8 mPas，还更优选介于30±7 mPas，仍更优选介于30±6 mPas，甚至更优选介于30±5 mPas，最优选介于30±4 mPas，和尤其介于30±3 mPas的范围内的粘度。

在一优选的实施方案中，所述油选自：

- 饱和的C₈-C₁₄脂肪酸，诸如肉豆蔻酸；

- 不饱和的C₈-C₁₈脂肪酸及其酯，诸如油酸和油酸乙酯；

- 饱和与不饱和的C₈-C₁₈脂肪酸的混合物，诸如豆油和花生油；和

- 脂肪酸，优选C₆-C₁₂脂肪酸，更优选C₆-C₁₀脂肪酸的甘油三酯，诸如辛酸/癸酸甘油三酯混合物，最优选地依据Ph.Eur.或USP的中链甘油三酯，例如已知的和可以商品名“Captex 355”和“Miglyol 812”经市售获得的甘油三酯；和

- 丙二醇脂肪酸酯，诸如丙二醇单辛酸酯(已知且可以商品名“Capryol 90”)；

尤其优选依据Ph.Eur.或USP的中链甘油三酯，例如所述辛酸/癸酸甘油三酯混合物。

在优选的实施方案中，药物剂型中油含量介于从1重量%至90重量%，优选地介于从2重量%至80重量%，更优选介于从5重量%至60重量%，还更优选介于从10重量%至50重量%，最优选介于从15重量%至30重量%的范围内，其优选地以该芯的总重量为基础计算。

在一优选的实施方案中，表面活性剂与油的相对重量比介于从20:1至1:20，更优选介于从10:1至1:10，还更优选介于从7.5:1至1:5，仍更优选介于从7:1至1:1，最优选介于从5:1至1.5:1和尤其是介于从4:1至2:1的范围内。

优选地，自乳化制剂作为液体芯存在，且被硬明胶胶囊包封。

在一优选的实施方案中，自乳化的制剂还含有亲水性溶剂。

优选地，亲水性溶剂为有机醇，诸如有机的一元醇、有机的二元醇或有机的三元醇。

优选地，纯净的亲水性溶剂于环境压力下具有介于78±22℃，更优选介于78±18℃，还更优选介于78±15℃，仍更优选介于78±12℃，甚至更优选介于78±8℃，最优选介于78±5℃，和尤其是介于78±2℃的范围内的沸点。

优选地，亲水性溶剂选自乙醇、异丙醇、甘油和丙二醇，特别优选的是乙醇。优选地，亲水性溶剂的含量介于从大约1重量%至大约90重量%，优选地介于从大约2重量%至大约80重量%，更优选介于从大约5重量%至大约60重量%，还更优选介于从大约10重量%至大约50重量%，最优选介于从大约15重量%至大约30重量%的范围内，其优选地基于所述芯的总重量计。

在一优选的实施方案中，药物剂型含有液体芯，其包含根据通式(I)的药理学活性剂、表面活性剂、油和亲水性溶剂，其中表面活性剂:油性物质:亲水性溶剂的相对重量比介于60:20±17.5:20±17.5，更优选介于60:20±15：20±15，还更优选介于60:20±12.5:20±12.5，仍更优选介于60:20±10:20±10，甚至更优选介于60:20±7.5:20±7.5，最优选介于60:20±5:20±5，和尤其是介于60:20±2.5:20±2.5的范围内。

在另一个优选的实施方案中，药物剂型含有液体芯，其包含根据通式(I)的药理学活性剂、具有至少为10的HLB值的表面活性剂(亲水性表面活性剂)、油和具有低于10的HLB值的表面活性剂(亲脂性表面活性剂)，其中亲水性溶剂:油:亲脂性溶剂的相对重量比介于60:20±17.5:20±17.5，更优选介于60:20±15:20±15，还更优选介于60:20±12.5:20±12.5，仍更优选介于60:20±10:20±10，甚至更优选介于60:20±7.5:20±7.5，最优选介于60:20±5:20±5，和尤其是介于60:20±2.5:20±2.5的范围内。

在另一个优选的实施方案中，药物剂型含有液体芯，其包含根据通式(I)的药理学活性剂、HLB值至少为10的表面活性剂(亲水性表面活性剂)、油性和HLB值低于10的表面活性剂(亲脂性表面活性剂)，其中亲水性溶剂:油:亲脂性溶剂的相对重量比介于40:40±35:20±17.5，更优选介于40:40±30:20±15，还更优选介于40:40±25:20±12.5，仍更优选介于40:40±20:20±10，甚至更优选介于40:40±15:20±7.5，最优选介于40:40±10:20±5，和尤其是介于40:40±5:20±2.5的范围内。

根据本发明药物剂型的液体芯(亦即被包囊材料所包封的液体芯)的从A¹至A²⁰优选的实施方案被概述于下表中：

其中

性质意指成分的化学性质；

含量意指成分的含量，其以基于该芯的总重量计的重量%表示；

W¹意指根据通式(I)的药理学活性剂或其生理上可接受的盐；

W²意指根据通式(I')的药理学活性剂或其生理上可接受的盐；

W³意指(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，或(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，或其生理上可接受的盐；

X¹意指HLB值至少为10的表面活性剂；

X²意指HLB值介于14与16之间的非离子性表面活性剂；

X³意指聚乙二醇化甘油酯；

X⁴意指聚氧乙烯脂肪酸酯，其中该脂肪酸优选地具有从大约8至大约18个碳原子；

Y¹意指C₆-C₁₈脂肪酸的单酯、二酯或三酯；

Y²意指C₆-C₁₂脂肪酸的甘油三酯(中等链长的甘油三酯)；

Y³意指脂肪酸丙二醇酯；

Y⁴辛酸/癸酸甘油三酯混合物；

Z¹意指亲水性溶剂

Z²意指由有机单元醇、二元醇或三元醇中选出的亲水性溶剂；

Z³意指HLB值低于10的表面活性剂；

Z⁴意指乙醇。

例如，依据上表，实施方案A⁹涉及根据本发明的药物剂型，其含有一根据通式(I')的药理学活性剂或其生理上可接受的盐，其含量为0.25±0.24重量%；非离子性表面活性剂，其HLB值介于14和16之间且其含量为50±15重量%；C₆-C₁₂脂肪酸的甘油三酯，其含量为25±7.5重量%，和选自有机单元醇、二元醇或三元醇的亲水性溶剂，其含量为25±7.5重量%，均基于液体芯的总重量计。

优选地，自乳化制剂为IIIA型或IIIB型的液体制剂，其依据液体制剂分类系统(LFCS)分类。

优选地，自乳化制剂当暴露于水性介质时，其产生液滴的平均大小小于或等于10微米，更优选小于或等于1000纳米，最优选小于或等于100纳米的乳剂。

在另一个优选的实施方案中，自乳化制剂为自微乳化释药系统(SMEDDS)，即在暴露于水性介质时，该制剂会产生微乳剂，其液滴的平均大小小于或等于50纳米，其含有根据通式(I)的药理学活性剂。在另一个优选的实施方案中，液滴的平均大小小于或等于10纳米。

在一优选的实施方案中，液滴的平均大小介于50±70 nm，更优选介于50±60 nm，还更优选介于50±50 nm，仍更优选介于50±40 nm，甚至更优选介于50±30 nm，最优选介于50±20 nm，和尤其介于50±10 nm的范围内。

在一优选的实施方案中，液滴的平均大小介于75±70 nm，更优选介于75±60 nm，还更优选介于75±50 nm，仍更优选介于75±40 nm，甚至更优选介于75±30 nm，最优选介于75±20 nm，和尤其介于75±10 nm的范围内。

在一优选的实施方案中，液滴的平均大小介于100±70 nm，更优选介于100±60 nm，还更优选介于100±50 nm，仍更优选介于100±40 nm，甚至更优选介于100±30 nm，最优选介于100±20 nm，和尤其介于100±10 nm的范围内。

在一优选的实施方案中，液滴的平均大小介于125±70 nm，更优选介于125±60 nm，还更优选介于125±50 nm，仍更优选介于125±40 nm，甚至更优选介于125±30 nm，最优选介于125±20 nm，和尤其介于125±10 nm的范围内。

在一优选的实施方案中，液滴的平均大小介于150±70 nm，更优选介于150±60 nm，还更优选介于150±50 nm，仍更优选介于150±40 nm，甚至更优选介于150±30 nm，最优选介于150±20 nm，和尤其介于150±10 nm的范围内。

在一个特别优选的实施方案中，

- 基于药物剂型的总重量，药物剂型含有HLB值为至少10的至少0.001%重量的表面活性剂；和/或

- 药物剂型含有0.01 %-95 %的药理学活性剂(A)；和/或

- 药物剂型的重量在0.1 mg-2,000 mg范围内；和/或

- 药物剂型含有分子量在1,000 g/mol-15,000,000 g/mol范围内的聚合物；和/或

- 药物剂型是口服的；和/或

- 药物剂型含有剂量为10 µg-50 µg或300 µg-500 µg的根据通式(I)的药理学活性剂；和/或

- 药物剂型提供按照Ph. Eur.的体外即时释放的根据通式(I)的药理学活性剂；和/或

- 药物剂型，其中根据通式(I)的活性剂以分子的方式被分散；和/或

- 药物剂型含有自乳化制剂或自微乳化制剂；和/或

- 药物剂型包含被固体处理包囊的液体芯，其中根据通式(I)的药理学活性剂被分散于液体芯中；和/或

- 药物剂型，其中所述液体芯还含有油；和/或

- 所述油的含量为基于液体芯的总重量的至少5重量%；和/或

- 药物剂型含有包衣，优选可溶于胃液中的包衣；和/或

- t_max在0.5-16 h范围内；和/或

- AUC_0-t/剂量之比在0.5-16.5 h/m³范围内；和/或

- C_max /剂量之比在0.06-1.69 m^-3范围内。

本发明的另一方面涉及如以上针对用于治疗疼痛所描述的根据本发明的药物剂型。

本发明的另一方面涉及治疗疼痛的方法，其包括对有需要的受试者每日两次、每日一次或更少次数地给予(优选口服)根据本发明的药物剂型。

优选地，疼痛选自急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛或慢性疼痛。

实施例

以下各实施例进一步说明本发明，但不应被解释为限制其范围。

实施例1a：

为找到油、表面活性剂和亲水性溶剂的适当组合，首先于各种如下的油中测定根据通式(I'b)的药理学活性剂的饱和浓度：

所述药理学活性剂的饱和溶液通过将适当量的药理学活性剂5 g悬浮于的各种介质中制备。通过烧结玻璃滤器(0.45微米和0.22微米)过滤移除任何微量的不溶物质后，于真空下浓缩残留的溶液。维持真空，直到所有可见的微量溶剂被移除为止，然后将此烧瓶置于高真空下储存过夜。测定残留化合物的重量并计算(I'b)于各种油中的饱和浓度。

结果显示于下表中：

表1

因而于50℃下，于各种表面活性剂中测定(I'b)化合物的饱和浓度(滤器：0.45微米)。结果显示于下表中：

表2

作为适用的油，已鉴定油酸、辛酸和癸酸(溶解度>20 mg/g溶剂)，而labrasol、solutol HS 15和gelucire 50/13则被确认为适用的表面活性剂(溶解度> 10 mg/g溶剂)。

因而于乙醇和经过选择的丙二醇中测定(I'b)化合物的饱和浓度。结果显示于下表中：

表3

实施例1b：

根据实施例1a，在一种油(油酸、辛酸或癸酸)和一种表面活性剂(labrasol、tween 60、solutol HS 15和gelucire 50/13)组成的双组分制剂中测定(I'b)化合物的饱和浓度。因为这些双组分的制剂于室温下时为固体，所以这些溶解度研究在50℃下进行。如果这些双组分的制剂含有足量的(I'b)化合物时，它们在室温下也为液体。双组分制剂的饱和溶液也为液体。

表4

因此，测定(I'b)化合物于下列三组分制剂中的饱和浓度：

Solutol® HS 15 　　　　　　　　　　　　60% (w/w)

Miglyol 812　　　　　　　　　　　　　　20% (w/w)

乙醇(无水) 　　　　　　　　　　　　　　20% (w/w)

(I'b)化合物于所述制剂中的饱和浓度被测得为1.3 mg/g。

实施例2：

依据实施例1b，在水性介质存在下测定油性物质/表面活性剂混合物的相行为。

为达到此目的，通过将各个量的油和表面活性剂混合来制备20 g的各种双组分混合物。然后将0.5 g该混合物分别添加至250 g的水或250 g的胃酸中。

利用常规浊度光度计对水性介质中乳剂形成进行观察，视觉上的描述(浊度定性程度)和定量测量。

表5

浊度(extent of turbidity)为乳剂液滴大小的指标。微米或纳米化乳剂以肉眼观察显现澄清，且没有显现混浊，因为液滴的大小太小而无法使可见光产生折射。

结果，由labrasol和辛酸，labrasol和油酸，tween 60和辛酸，及solutol HS 15和辛酸组成的双组成分混合物于无任何水性介质下形成澄清的溶液。所有上述的双组成分混合物于水中和胃液中皆形成乳剂。Tween 60/辛酸(40:60)和solutol HS 15/辛酸(40:60)于水性介质中呈现最佳的相行为，其于水中和胃液中形成澄清的微乳剂，而没有形成肉眼可见的液滴。

然后将于早先研究中带来有希望的结果的乳剂进行粒径分析(使用基于激光的粒径分析仪，型号：Zetasizer NanoZS，Malvern Instruments)，其粒径测量的范围从0.02至2,000微米。由体积粒径分布计算粒径。

表6至表14

实施例3：

于压力(高温)下测定(I'b)化合物于各种油和表面活性剂中的稳定性：

为此研究，将50 mg所述的化合物溶解于50 g的各介质中，并使其经受高温6周。使用500 mg的(I'b)化合物进行同样的研究。经过此段期间后，其相应的去甲基衍生物(I’a)和/或其相应的顺/反式异构衍生物被确认为主要的降解产物。

实验的结果显示：最低的降解作用发生于Solutol、Capryol和Gelucire中。一般而言，在较高剂量的样本中其降解的作用较低。

实施例4：

接下来测定Solutol HS 15/Capryol混合物和Gelucire 44/14/Capryol混合物，其各自含有(I'b)化合物，对(微)乳化的能力和效能。

为此目的，通过将各自数量的油、表面活性剂和(I'b)化合物混合，制备各自的制剂20 g，然后将0.5 g制得的制剂暴露于250 mL水中或250 mL胃液中，以(目测方式)和利用常规浊度光度计定量测量所生成的乳剂。

表16

于含有Solutol HS 15和Capryol比例分别为20:80和40:60的样本中观察到有微乳剂形成。

实施例5：

由下列的组成所配制的制剂：

Solutol® HS 15　　　　　　　　　　　60% (w/w)

Miglyol 812 　　　　　　　　　　　　20% (w/w)

乙醇(无水) 　　　　　　　　　　　　20% (w/w)

通过添加适当量的(I'a)化合物至所述制剂中，制备三种不同浓度的溶液：

表17

将这些混合物中的每一种取1 mL以20 mL的水稀释。将另外的水相继添加至5 mL份的各溶液中，利用常规浊度光度计分析浊度的过程：

表18

实验的结果显示：根据比较性样本C-1的制剂浊度分布(profile)和根据本发明实施例I-1、I-2和I-3的制剂浊度分布之间具可比性，此意味着(1'a)化合物的存在对这些制剂的(微)乳化的能力几乎没有影响。

实施例6：

制备下列SMEDDS (自微乳化释药系统)制剂：

Solutol® HS 15　　　　　　　　　　　60% (w/w)

Miglyol 812 　　　　　　　　　　　　20% (w/w)

乙醇(无水)　　　　　　　　　　　　　20% (w/w)

由该SMEDDS制剂和适当量的(1'b)化合物制备各溶液，然后将其装入硬明胶胶囊中。依据下列的组成制备两种剂量的胶囊(50微克和400微克)：

表19

针对两种剂量的每种剂量制备两批大约1000粒这样的硬明胶胶囊，并封装于有螺纹瓶盖的棕色玻璃瓶中。SMEDDS制剂被填充入空的硬明胶胶囊(0号)中并经受25℃/60%相对湿度(RH) (长期储存条件)和40℃/75% PH (加速储存条件)下的稳定性试验研究。将样本装入有湿度及温度控制的稳定性试验箱(stability chambers)中。在6个月的期间于特定的时间间隔取出样本进行分析。采用先前研发的且确证显示稳定性的HPLC方法，分析胶囊内的药物含量。除了药物的化学稳定性外，还研究该剂型的溶出特性。

试验的结果显示：所有测量的参数(药物含量的均一性、药物的纯度、药物的释出)皆符合ICH和FDA指导原则的要求。经过40℃和75%相对湿度下的储存后，50微克剂量组于1个月后被测得到分解产物6'-氟-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己-3-烯-1,1'-吡喃并[3,4-b]吲哚]的含量为0.16%，于3个月后为0.25%和于6个月后为0.42%；400微克剂量组于1个月后被测得到的含量为0.09%，于3个月后为0.12%和于6个月后为0.25%。

实施例7：

已进行临床研究，以在整形外科手术(姆囊肿切除术)后患有急性术后疼痛患者中，测定与吗啡组(60 mg，控制释放剂型)和安慰剂组的止痛疗效和可耐受性进行比较的单一剂量的根据通式(I'b)的化合物(200微克、400微克和600微克，基于游离碱的含量计；聚乙二醇400中的(I'b)化合物的半柠檬酸盐口服溶液)的止痛疗效和可耐受性。

为此目的，任一性别的258位患者按平行组包括在随机、安慰剂对照、双盲的临床试验中。治疗组在人口特征和基线特性方面是平衡的，而在基线疼痛和种族方面略微不平衡。

术手，全部患者起初用经国窝部封闭(popliteal block)的局部术后麻醉处理。由于根据式(I'b)的化合物和吗啡的不同的动力学，或者用两种药物中的任一种或者用安慰剂在略微不同的时间治疗患者：

在国窝部封闭(popliteal block)停止之前的一小时，随机抽取患者并给予他们中的一部分单一剂量的根据式(I'b)的化合物(200 µg、400 µg或600 µg)或安慰剂，而其它患者在已经停止国窝部封闭(popliteal block)后2小时，接受吗啡或安慰剂。

主要的功效评价端点是经24小时时间的绝对疼痛强度。用11分数字等级量表(NRS)测定疼痛强度。在各时间点，指导患者参照11点数字等级量表评价其当前的疼痛强度。0分表示无疼痛和10分表示可能的最难以忍受的疼痛。将患者错过的预定疼痛评价归于末次观察推进法(LOCF)。经24小时时间产生的平均NRS值图示于图1。

采用带有治疗和部位和基线疼痛强度评分(采用疼痛强度NPRS评分)的因子的协方差分析(ANCOVA)模型分析经不同时间段的疼痛强度差异的总数。只包括未错过基线疼痛强度的受治者。2-10小时时间的分析概要呈现于表20中。所产生的p值概述于表21中。

表20

LS均值：最小均方；SE：统计误差

表21

因此，就一次参数，在接受400 µg或600 µg剂量的化合物(I'b)组和安慰剂组之间观察到统计上显著的差异，而在接受200 µg剂量的化合物(I'b)各组之间无统计上显著的差异。

表22和23概述5个治疗组经历的治疗出现的不利事件(TEAE(s))。

表22

TEAE：治疗出现的不利事件；SAE：严重不利事件

表23

100% = 相应治疗组中的受试者总数；

ASAT：天冬氨酸转氨酶

从表22和23显而易见，在这些情况下的全部四种积极治疗是完全耐受的，看得见的最频繁的不利事件与对µ-阿片受体激动剂所期望的一致。对于已经化合物(I'b)治疗的患者组，不利事件的发生率随剂量而增加，在剂量600 µg下，不利事件的发生率与吗啡患者组的不利事件的发生率相当。

实施例8：

进行临床研究以测定充填液体的胶囊制剂的生物利用率，所述胶囊制剂含有剂量规格为400微克的(I'b)化合物，与聚乙二醇400中的(I'b)化合物(400微克，400微克/mL口服溶液)制剂的半柠檬酸口服溶液的生物利用率进行比较。24位健康的白人男性治疗对象被纳入一随机的、开放标签、三向交叉、单一中心的临床试验中。主要药物动力学的参数有AUC_0-t，AUC_0-72h和C_max。

结果概述于表24至表26中。

表24

N = 24；该表表示算术平均值+/-标准偏差(变异系数)。

表25

表26

n：有过至少一种TEAE (治疗后紧急不利事件)的受试者的数目；

%：经历过TEAE的受试者的对应比例；e：TEAE的数目

因此，400微克胶囊和400微克/mL口服溶液于AUC_0-72 _小时的相对生物利用率为105%，其90%-CI介于用于评量生物等效性的80%至125%的范围内。

单一口服剂量给予400微克(I'b)化合物是安全的且和是良好耐受的，其与盖伦(galenic formulation)制剂无关。无严重不利事件发生。

预期实施例

下面提供根据本发明的药物剂型的预期实施例。将它们的组合物确定为示例性的，应理解其成分、数量和得到剂型的程序可有所不同。

根据实施例6，含有剂量例如为40或400微克的(I'b)化合物的硬明胶胶囊也可利用下列SMEDDS制剂制得：

。

Claims

1.一种用于治疗疼痛的药物剂型，其含有根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐和自乳化制剂；

,

在通式(I)中，R是-H或-CH₃，所述自乳化制剂包含表面活性剂和油，所述表面活性剂具有至少10的HLB值，所述油选自饱和的C₈-C₁₄脂肪酸、不饱和的C₈-C₁₈脂肪酸及其酯、饱和与不饱和的C₈-C₁₈脂肪酸的混合物、脂肪酸的甘油三酯、丙二醇脂肪酸酯，其中所述药物剂型每日两次、每日一次或更少次数给药。

2.根据权利要求1的药物剂型，其中根据通式(I)的药理学活性剂以分子的方式被分散。

3.根据权利要求1或2的药物剂型，其包括被固体材料包囊的液体芯，其中根据通式(I)的药理学活性剂分散于所述液体芯中。

4.根据权利要求1或2的药物剂型，其中自乳化制剂在水性介质的存在下产生液滴平均大小小于或等于10微米的乳状液。

5.根据权利要求1或2的药物剂型，其包含基于药物剂型的总重量的至少0.001%重量的量的表面活性剂。

6.根据权利要求1或2的药物剂型，其包含选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸偏酯和硫酸酯的表面活性剂。

7.根据权利要求1或2的药物剂型，其中根据通式(I)的药理学活性剂具有根据通式(I')的立体化学

其中R如权利要求1中定义。

8.根据权利要求1或2的药物剂型，其中根据通式(I)的药理学活性剂是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，或其生理学上可接受的盐。

9.根据权利要求1或2的药物剂型，其在体外条件下，在pH 1.2的900 mL人工胃液中30分钟后，释放基于最初包含在剂型中的根据通式(I)的药理学活性剂的总量的至少80 %重量的根据通式(I)的药理学活性剂。

10.根据权利要求1或2的药物剂型，其含有10 µg-50 µg或300 µg-500 µg剂量的根据通式(I)的药理学活性剂。

11.根据权利要求1或2的药物剂型，其中

- 药代动力学参数t_max在0.5-16 h范围内；和/或

- 药代动力学参数AUC_0-t/剂量之比在0.3-20 h/m³范围内；和/或

- 药代动力学参数C_max /剂量之比在0.04-2.00 m^-3范围内。

12.根据权利要求1或2的药物剂型，其中的疼痛选自急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛或慢性疼痛。