PT2600838E - Forma de dosagem farmacêutica compreendendo 6'-fluoro-(nmetil- ou n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'hespiro[ ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO ""Forma de dosagem farmacêutica compreendendo 6'-fluoro-(N-metil- ou N,N—dimetil—)—4—fenil—4' , 9'—di—hidro—3'H— espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina"

CAMPO DO INVENTO 0 invento refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para utilização no tratamento de dor, que contém um agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I)

onde R é -H ou -CH3, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, e uma formulação auto-emulsionante; onde a forma de dosagem farmacêutica é administrada duas vezes ao dia, uma vez ao dia ou menos frequentemente.

Os agentes farmacologicamente ativos de acordo com a fórmula geral (I) podem também ser referidos como 6'-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina. A não ser que expressamente declarado de outro modo, este termo inclui também os sais fisiologicamente aceitáveis.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Os agentes farmacologicamente ativos de acordo com o invento são conhecidos da especialidade anterior e podem ser administrados oralmente, peroralmente, parentericamente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, retalmente ou localmente, por exemplo à pele, às membranas mucosas ou aos olhos. Os compostos exibem propriedades analgésicas e são particularmente adequados para o tratamento de dor aguda, visceral, neuropática ou crónica (cf., e.g., WO 2004/043967 e WO 2008/040481). A WO 2006/082099 refere-se a uma forma de administração com uma resistência de rotura mínima de 400 N enquanto liberta a substância fisiologicamente eficaz pelo menos parcialmente de um modo retardado em condições fisiológicas.

Analgésicos convencionais estão tipicamente disponíveis como formulações proporcionando libertação imediata ou como formulações proporcionando libertação prolongada.

Por um lado, formulações proporcionando libertação imediata após administração oral têm a vantagem de conduzirem a uma libertação rápida do analgésico no trato gastrointestinal. Como resultado, uma dose comparativamente elevada do analgésico é rapidamente absorvida conduzindo a níveis plasmáticos elevados num período de tempo curto e resultando num rápido início de alívio da dor, i.e. a ação analgésica inicia-se pouco tempo depois da administração. Isto é particularmente desejável em dor aguda.

Ao mesmo tempo, contudo, observa-se usualmente uma rápida redução na ação analgésica, porque a metabolização e/ou a excreção do analgésico causa uma diminuição dos seus níveis plasmáticos. Por essa razão, formulações proporcionando libertação imediata de analgésicos necessitam tipicamente de ser administradas frequentemente, e.g. oito vezes ao dia. Isto não apenas é prejudicial no que se refere ao cumprimento pelo paciente mas também pode causar concentrações de pico do fármaco no plasma comparativamente elevadas e grandes flutuações entre as concentrações de pico e de vale do fármaco no plasma o que por sua vez pode deteriorar a tolerabilidade.

Por outro lado, formulações proporcionando libertação prolongada após administração oral têm a vantagem de necessitarem de ser administradas menos frequentemente, tipicamente uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Isto melhora o cumprimento pelo paciente e pode também reduzir as concentrações de pico do fármaco no plasma e as flutuações entre as concentrações de pico e de vale do fármaco no plasma o que por sua vez pode melhorar a tolerabilidade.

Ao mesmo tempo, porém, a libertação do analgésico no trato gastrointestinal é prolongada. Como resultado, uma dose comparativamente baixa do analgésico é rapidamente absorvida conduzindo a niveis plasmáticos baixos e resultando num inicio retardado de alivio da dor, i.e. a ação analgésica inicia-se algum tempo após a primeira administração.

Adicionalmente, como as formulações proporcionando libertação prolongada contêm tipicamente doses mais elevadas dos analgésicos do que formulações proporcionando libertação imediata, têm um risco mais elevado de serem utilizadas erradamente. Os pacientes mais idosos em particular têm frequentemente dificuldades em tomar formas de dosagem farmacêuticas sólidas. Para contrariar este problema, têm sido desenvolvidos vários dispositivos pelos quais formas de dosagem farmacêuticas sólidas podem ser cominuidas ou pulverizadas ("trituradores de comprimidos"). Estes dispositivos são utilizados, por exemplo, por prestadores de cuidados em lares de terceira idade. As formas de dosagem farmacêuticas são então administradas às pessoas que estão a ser cuidadas não como comprimidos etc. mas sim como pó, por exemplo para contornar as dificuldades de deglutição de comprimidos. No entanto, a cominuição das formas de dosagem farmacêuticas com estes dispositivos é problemática se as formas de dosagem farmacêuticas são formulações de libertação prolongada. Como regra, a cominuição resulta então na destruição da estrutura interior da forma de dosagem farmacêutica, que é responsável pela libertação prolongada, assim acabando com a ação de libertação prolongada. Consequentemente, após administração, frequentemente a totalidade da substância fisiologicamente ativa originalmente contida na forma de dosagem farmacêutica é libertada num tempo relativamente curto, pelo que se atinge abruptamente uma concentração da substância no plasma comparativamente muito elevada durante um período relativamente curto (dose dumping) . Deste modo, as formulações originais de libertação prolongada tornam-se formulações de libertação imediata. Dependendo da atividade fisiológica da substância, isto pode porém causar efeitos secundários consideráveis e, em casos extremos, pode mesmo conduzir à morte do paciente (cf., e.g., J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical Dosage Forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). A mastigação intencional de formulações de libertação prolongada pode também conduzir a uma sobredosagem da substância ai contida. Por vezes os pacientes mastigam as formas de dosagem farmacêuticas deliberadamente, ainda que na ignorância do tipo e propósito de uma formulação de libertação prolongada, porque esperam um efeito mais rápido. São também conhecidas formulações proporcionando um modo de libertação dual, i.e. uma combinação de libertação imediata com libertação prolongada (cf., e.g., C.M. Lopez et al.,

Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). No entanto, estas formulações baseiam-se tipicamente em unidades de libertação imediata e unidades de libertação prolongada que estão localizadas separadas umas das outras e, por conseguinte, estas formas de dosagem farmacêuticas apenas podem ser preparadas por métodos específicos e dispendiosos. É um objetivo do invento proporcionar formas de dosagem farmacêuticas contendo 6 '-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1, 1' -pirano[3,4,b]-indol]-4-amina que têm vantagens em comparação com as formas de dosagem farmacêuticas da especialidade anterior. Em particular, as formas de dosagem farmacêuticas deverão proporcionar boa biodisponibilidade e rápido alívio da dor logo após a primeira administração, mas também deverão ter uma tolerabilidade elevada, bom cumprimento pelo paciente e segurança.

Este objetivo foi conseguido pela matéria sujeito das reivindicações de patente.

Constatou-se surpreendentemente que a 6'-fluoro-(N-metil-ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo- hexano-1 ,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina tem uma solubilidade em água comparativamente pobre. Adicionalmente, constatou-se surpreendentemente que, apesar da pobre solubilidade em água, podem-se preparar formas de dosagem farmacêuticas que proporcionam libertação imediata de 6'-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina e proporcionam boa biodisponibilidade. Ainda adicionalmente, constatou-se surpreendentemente que a 6'-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina tem um tempo de meia-vida farmacocinética (ti/2) relativamente grande e assim proporciona atividade farmacológica por um período de tempo comparativamente prolongado após administração.

Deste modo, constatou-se surpreendentemente que, após administração preferivelmente oral da forma de dosagem farmacêutica contendo o agente farmacologicamente ativo de acordo com o invento, pode-se conseguir um rápido início de alívio da dor seguido por um efeito analgésico prolongado, ainda que, ou mesmo se, a forma de dosagem farmacêutica proporcione libertação imediata. Por conseguinte, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento combina as propriedades vantajosas de formulações convencionais proporcionando libertação imediata - alívio rápido da dor devido a uma concentração adequadamente elevada de ingrediente ativo imediatamente após administração da composição farmacêutica - com as propriedades vantajosas de formulações convencionais proporcionando libertação prolongada - ação analgésica duradoura devida a um nível adequadamente elevado de ingrediente ativo durante um tempo prolongado - e ao mesmo tempo ainda supera os inconvenientes das referidas formulações convencionais. Por tomar o agente farmacologicamente ativo na formulação de acordo com o invento, o paciente pode combater eficazmente a sua dor de modo agudo e, ao mesmo tempo, tratá-la eficazmente durante um período prolongado sem medidas adicionais e meramente por administração regular com intervalos de 12 (ou e.g., 24) horas. É particularmente surpreendente que a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento não apenas permite ao agente farmacologicamente ativo começar a fluir rapidamente no plasma quando a forma de dosagem farmacêutica é primeiro administrada, conduzindo a um início rápido do alívio da dor no paciente devido à libertação imediata, mas ao mesmo tempo assegura uma eficácia terapêutica duradoura durante um período relativamente longo (pelo menos 12 horas). Por conseguinte, a dor sofrida por um paciente pode ser aliviada rapidamente quando a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é administrada sem a ação analgésica se desvanecer rapidamente outra vez. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento tem um bom cumprimento pelo paciente e segurança. Mesmo se a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento for adulterada, e.g. por meio de trituradores de comprimidos, o dumping da dose não pode ocorrer - a trituração da forma de dosagem farmacêutica não acelera adicionalmente o perfil de libertação imediata. A Figura 1 mostra os valores ponderados na escala de pontuação numérica (NRS, numerical rating scale) medidos durante um período de 24 horas após administração de diferentes doses individuais do composto de acordo com a fórmula (I'b) (200, 400, 600 pg) em comparação com morfina e placebo em pacientes com dor pós-operatória aguda após cirurgia ortopédica (bunionectomia). O invento refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para utilização no tratamento de dor, que contém um agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I):

onde R é -H ou -CH3, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, e uma formulação auto-emulsionante; onde a forma de dosagem farmacêutica é administrada duas vezes ao dia, uma vez ao dia ou menos frequentemente. 0 agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) pode também ser referido como "6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro [ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina" quando R é -H, e "6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina" quando R é -CH3; para o propósito do fascículo, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) pode também ser referido como "6'-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina".

Numa concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) tem uma estereoquímica de acordo com a fórmula geral (I')

onde R é -H ou -CH3, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

Noutra concretização da forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento, o composto de fórmula (I) é selecionado entre

na forma da base livre ou um seu sal f isiologicamente aceitável. A base livre de acordo com a fórmula geral (I'a) pode ser referida sistematicamente como "1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro-l,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (trans)" ou como "(lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil- 4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina", respetivamente . A base livre de acordo com a formula geral (I'b) pode ser referida sistematicamente como "1, 1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametileno)-6-fluoro-l,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indole (trans)" ou como " (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", respetivamente . A definição do agente farmacologicamente ativo de acordo com a formula geral (I) como agui utilizado inclui β'-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, seus derivados e seus estereoisdmeros em gualguer forma possivel, por isso incluindo particularmente solvatos e polimorfos, sais, em particular sais de adição de ácido e solvatos e polimorfos correspondentes.

Numa concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está presente como o diastereómero individual de acordo com a fórmula geral (I').

Noutra concretização preferida o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está presente como uma mistura de diastereómeros. Uma tal mistura pode conter os diastereómeros em qualquer proporção. Uma mistura diastereomérica pode conter os diastereómeros, por exemplo, numa proporção de 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5 ou 90±5:10±5. Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento contém o diastereómero de acordo com a fórmula geral (I') num excesso diastereomérico (ed) de pelo 50%ed, mais preferivelmente pelo menos 60%ed, ainda mais preferivelmente pelo menos 70%ed, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%ed, mesmo mais preferivelmente pelo menos 90%ed, muito preferivelmente pelo menos 95%ed, e em particular pelo menos 98%ed, em relação ao outro diastereómero (i.e. trans vs. cis e anti vs. sin, respetivamente). A 6'-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3 Ή-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina pode estar presente na forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento na forma da base livre ou na forma de um sal de adição de ácido, pelo que se pode utilizar qualquer ácido adequado capaz de formar um tal sal de adição. A conversão de 6'-fluoro-(N-metil- ou N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro-[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina num sal de adição correspondente, por exemplo, através de reação com o ácido adequado, pode ser efetuada de um modo bem conhecido dos peritos na especialidade. Ácidos adequados incluem mas não estão limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico. A formação de sal é preferivelmente efetuada num solvente, por exemplo, dietiléter, di-isopropiléter, acetatos de alquilo, acetona e/ou 2-butanona. Além disso, trimetilclorossilano em solução aquosa é também adequado para a preparação de cloridratos. 0 agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com o composto, a condição que está a ser tratada, a gravidade da referida condição, o paciente que está a ser tratado e se a forma de dosagem farmacêutica está concebida para uma libertação imediata ou retardada.

Numa concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é no máximo 95% em peso, mais preferivelmente no máximo 50% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 25% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 10% em peso, mesmo mais preferivelmente no máximo 5% em peso, muito preferivelmente no máximo 1,0% em peso, e em particular no máximo 0,5% em peso.

Noutra concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é pelo menos 0,001% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,005% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,01% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,05% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 0,1% em peso, muito preferivelmente pelo menos 0,5% em peso, e em particular pelo menos 1,0% em peso. A não ser que explicitamente declarado de outro modo, no significado do presente invento a indicação "% em peso" deve significar peso do ingrediente respetivo por peso total da forma de dosagem farmacêutica. No caso da forma de dosagem farmacêutica estar revestida por película ou encapsulada por um meio de encapsulação, que não contém qualquer quantidade do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) e envolve um núcleo que por sua vez contém a quantidade total do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), a indicação "% em peso" deve significar o peso do ingrediente respetivo por peso total da composição que forma o referido núcleo.

Quando a forma de dosagem farmacêutica está encapsulada ou revestida por película, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está distribuído homogeneamente no núcleo da forma de dosagem farmacêutica. Preferivelmente, o meio de encapsulação ou película de revestimento não contém qualquer agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I). A dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 0,1 pg a 5000 pg, mais preferivelmente na gama de 0,1 pg a 1000 pg e muito preferivelmente na gama de 1,0 pg a 100 pg ou na gama de 30 pg a 600 pg.

Numa concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 25±20 pg, mais preferivelmente 25±15 pg, ainda mais preferivelmente 25±10 pg, e muito preferivelmente 25±5 pg.

Noutra concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 40±35 pg, mais preferivelmente 40±30 pg, ainda mais preferivelmente 40±25 pg, ainda mais preferivelmente 40±20 pg, mesmo mais preferivelmente 40±15 pg, muito preferivelmente 40±10 pg, e em particular 40±5 pg.

Ainda noutra concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 50±35 pg, mais preferivelmente 50±30 pg, ainda mais preferivelmente 50±25 pg, ainda mais preferivelmente 50±20 pg, mesmo mais preferivelmente 50±15 pg, muito preferivelmente 50±10 pg, e em particular 50±5 pg.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 60±35 pg, mais preferivelmente 60±30 pg, ainda mais preferivelmente 60±25 pg, ainda mais preferivelmente 60±20 pg, mesmo mais preferivelmente 60±15 pg, muito preferivelmente 60±10 pg, e em particular 60+5 pg.

Noutra concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 100±90 pg, mais preferivelmente 100±80 pg, ainda mais preferivelmente 100±60 pg, ainda mais preferivelmente 100±40 pg, mesmo mais preferivelmente 100+20 pg, muito preferivelmente 100+10 pg, e em particular 100±5 pg.

Ainda noutra concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 200±175 pg, mais preferivelmente 200±150 pg, ainda mais preferivelmente 200±125 pg, ainda mais preferivelmente 200+100 pg, mesmo mais preferivelmente 200±75 pg, muito preferivelmente 200±50 pg, e em particular 200±25 pg.

Ainda noutra concretização preferida, o teor do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 400±350 pg, mais preferivelmente 400±300 pg, ainda mais preferivelmente 400±250 pg, ainda mais preferivelmente 400±200 pg, mesmo mais preferivelmente 400±150 pg, muito preferivelmente 400±100 pg, e em particular 400±60 pg.

Numa concretização preferida a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor aguda, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 50 pg a 3000 pg, mais preferivelmente na gama de 100 pg a 1000 pg, mesmo mais preferivelmente na gama de 300 pg a 500 pg, e muito preferivelmente na gama de 350 pg a 450 pg.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor aguda, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 200 pg a 400 pg, e em particular na gama de 250 pg a 350 pg.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor aguda, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 200 pg a 400 pg, e em particular na gama de 250 pg a 350 pg.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor aguda, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 250 pg a 450 pg, e em particular na gama de 300 pg a 400 pg.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor aguda, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 300 pg a 500 pg, e em particular na gama de 350 pg a 450 pg.

Ainda noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor aguda, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 350 pg a 550 pg, e em particular na gama de 400 pg a 500 pg.

Ainda mesmo noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor aguda, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 400 pg a 600 pg, e em particular na gama de 450 pg a 550 pg.

Noutra concretização preferida a forma de dosagem farmacêutica é para utilização no tratamento de dor crónica, onde a dose do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) preferivelmente está na gama de 0,1 pg a 500 pg, mais preferivelmente na gama de 1 pg a 250 pg, mesmo mais preferivelmente na gama de 5 pg a 100 pg, e muito preferivelmente na gama de 10 pg a 50 pg.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é para administração oral, i.e. a forma de dosagem farmacêutica está adaptada para administração oral. Vias de administração alternativas adequadas da forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento incluem mas não estão limitadas a administração vaginal e retal. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é para administração duas vezes ao dia, uma vez ao dia ou menos frequentemente, i.e. a forma de dosagem farmacêutica está adaptada para administração duas vezes ao dia, uma vez ao dia ou menos frequentemente.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é para administração duas vezes ao dia.

Para o propósito do fascículo, "administração duas vezes ao dia" (bid) preferivelmente significa que a forma de dosagem farmacêutica está adaptada para ser administrada de acordo com um regime compreendendo a administração de uma primeira forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento e a administração subsequente de uma segunda forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento, onde a primeira e a segunda formas de dosagem farmacêutica são ambas administradas durante um intervalo de tempo de cerca de 24 horas, mas onde a segunda forma de dosagem farmacêutica é administrada não antes de 6 horas, preferivelmente não antes de 8 horas, mais preferivelmente não antes de 10 horas e em particular, cerca de 12 horas após a primeira forma de dosagem farmacêutica ter sido administrativa.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é para administração uma vez ao dia.

Para o propósito do fascículo, "administração uma vez ao dia" (sid) preferivelmente significa que a forma de dosagem farmacêutica está adaptada para ser administrada de acordo com um regime compreendendo a administração de uma primeira forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento e a subsequente administração de uma segunda forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento, onde a primeira e a segunda formas de dosagem farmacêutica são ambas administradas durante um intervalo de tempo de cerca de 48 horas, mas onde a segunda forma de dosagem farmacêutica é administrada não antes de 18 horas, preferivelmente não antes de 20 horas, mais preferivelmente não antes de 22 horas e em particular, cerca de 24 horas após a primeira forma de dosagem farmacêutica ter sido administrada.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é para administração uma vez ao dia ou menos frequentemente.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é para administração menos frequentemente do que uma vez ao dia, preferivelmente três vezes durante quatro dias (3/4), duas vezes durante três dias (2/3), três vezes durante cinco dias (3/5), uma vez durante dois dias (1/2), três vezes numa semana (3/7), duas vezes durante cinco dias (2/5), uma vez durante três dias (1/3), duas vezes numa semana (2/7), uma vez durante quatro dias (1/4), uma vez durante cinco dias (1/5), uma vez durante seis dias (1/6), ou uma vez numa semana (1/7) . De acordo com esta concretização, a administração uma vez durante dois dias (1/2) é particularmente preferida.

Uma pessoa competente está plenamente consciente de que regimes de administração "duas vezes ao dia, uma vez ao dia ou menos frequentemente" podem ser conseguidos por administração de uma única forma de dosagem farmacêutica contendo a quantidade total do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) a ser administrada num momento particular no tempo ou, alternativamente, administração de uma multitude de unidades de dose, i.e. duas, três ou mais unidades de dose, a soma desta multitude de unidades de dose contendo a quantidade total do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) a ser administrada no referido momento particular no tempo, onde as unidades de dose individuais são para administração simultânea ou para administração num curto período de tempo, e.g. em 5, 10 ou 15 minutos.

Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento proporciona libertação imediata do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) . Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica está especificamente concebida para proporcionar libertação imediata do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) in vitro de acordo com a Ph. Eur. Quando a forma de dosagem farmacêutica está revestida, e.g., com um revestimento que é solúvel em suco gástrico, a cinética de libertação é preferivelmente monitorizada após este revestimento ter sido dissolvido.

Para o propósito do fascículo, o termo "libertação imediata" refere-se a qualquer perfil de libertação que satisfaz pelo menos um, preferivelmente ambos, dos requisitos seguintes. Em primeiro lugar, a forma de dosagem farmacêutica desintegra-se em 10 minutos ou menos após exposição a um meio de desintegração. Métodos para determinar o tempo de desintegração são conhecidos de um perito na especialidade. Por exemplo, pode ser determinado de acordo com o procedimento de teste de desintegração USP XXIV utilizando, por exemplo, um equipamento de teste de desintegração Erweka ZT-71. Em segundo lugar, a forma de dosagem farmacêutica liberta pelo menos 70% em peso do fármaco em 15 minutos após exposição a um meio de dissolução. Preferivelmente, as propriedades de libertação in vitro da forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento são determinadas de acordo com o método de pá com balastro a 50, 75 ou 100 rpm, preferivelmente sob condições in vitro a 37 ± 0,5°C em 900 mL de suco gástrico artificial a pH 1,2, ou sob as mesmas condições em suco gástrico não artificial.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica liberta, sob condições in vitro em 900 mL de suco gástrico artificial a pH 1,2 e 37 ± 0,5°C após 30 minutos de acordo com o método de pá com balastro a 100 rpm, pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 80% em peso, muito preferivelmente pelo menos 90% em peso, e em particular pelo menos 95% em peso do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), com base na quantidade total do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) originalmente contida na forma de dosagem farmacêutica. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento exibe excelente vida em prateleira e estabilidade no armazenamento, i.e. nem a composição química, nem as características físicas, nem o perfil de dissolução da forma de dosagem farmacêutica são alterados significativamente no armazenamento.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento proporciona estabilidade suficiente para o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) aí contido, de modo que após armazenamento da forma de dosagem farmacêutica a 40±2°C a 75% de HR ± 5% durante um período mínimo de 6 semanas, preferivelmente 3 meses, as concentrações de produtos de degradação e impurezas indesejáveis, respetivamente, preferivelmente resultantes de uma degradação ou decomposição do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) como tal, são no máximo 1,0% em peso, mais preferivelmente no máximo 0,8% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,6% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,4% em peso, mesmo mais preferivelmente no máximo 0,2% em peso, muito preferivelmente no máximo 0,1% em peso, e em particular no máximo 0,05% em peso, em relação ao teor original do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica, i.e. o seu teor antes de submeter a forma de dosagem farmacêutica a armazenamento.

Constatou-se que o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) pode ser decomposto por eliminação do grupo -NRCH3 proporcionando desse modo 6'-fluoro-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hex-3-eno-l,1'-pirano[3,4-b]indole] que parece ser farmacologicamente inativo. Preferivelmente, após armazenamento da forma de dosagem farmacêutica a 40±2°C e 75% de HR ± 5% ou a 25±2°C e 60% de HR ± 5%, durante um período mínimo de 6 semanas, preferivelmente 3 meses, a concentração de 6'-fluoro-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hex-3-eno-l,1'-pirano[3,4-b]indole] é no máximo 1,0% em peso, mais preferivelmente no máximo 0,8% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,6% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,4% em peso, mesmo mais preferivelmente no máximo 0,2% em peso, muito preferivelmente no máximo 0,1% em peso, e em particular no máximo 0,05% em peso, em relação ao teor original do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de dosagem farmacêutica, i.e. o seu teor antes de submeter a forma de dosagem farmacêutica a armazenamento.

Um teste acelerado geralmente aceite para a determinação da estabilidade de um fármaco de acordo com as orientações da ICH e da FDA refere-se ao armazenamento de uma formulação farmacêutica contendo o fármaco (e.g., no seu recipiente e embalagem) . De acordo com as orientações da ICH, um assim denominado ensaio de armazenamento acelerado deverá ser conduzido para formulações farmacêuticas a 40±2°C a 75% de HR ± 5% durante um período mínimo de 6 meses. Adicionalmente, um assim denominado ensaio de armazenamento de longo prazo deverá ser conduzido para formulações farmacêuticas a 25±2°C a não menos de 60% de HR ± 5% durante um período mínimo de 12 meses. No caso de todos os critérios terem sido satisfeitos para as condições de ensaio de armazenamento acelerado e de ensaio de armazenamento de longo prazo durante o período de 6 meses, o ensaio de armazenamento de longo prazo pode ser encurtado para 6 meses e os dados correspondentes duplicados para obter dados estimados para o período de 12 meses.

Durante o armazenamento, amostras da formulação farmacêutica são colhidas a intervalos de tempo especificados e analisadas em termos do seu teor em fármaco, presença de impurezas, o seu perfil de libertação e outros parâmetros se aplicável. De acordo com as orientações da ICH, em todas as amostras a pureza do fármaco deverá ser > 98%, o teor em fármaco deverá ser 95-105% (orientação da FDA: 90-110%) . Para além disso, a formulação farmacêutica deverá libertar > 80% do fármaco em 30 minutos.

No caso de comprimidos e cápsulas que contêm menos de 50 mg de um fármaco, adicionalmente um teste de uniformidade de teor deverá ser conduzido para 10 formas de dosagem escolhidas aleatoriamente. A formulação farmacêutica está conforme se nenhum teor individual estiver fora dos limites de 85% a 115% do teor médio. No caso de um teor individual se situar fora destes limites, têm de ser analisadas outras 30 cápsulas. A preparação não estará conforme com o teste se mais de 3 teores individuais estiverem fora dos limites de 85 a 115% do teor médio ou se um ou mais teores individuais estiverem fora dos limites de 75% a 125% do teor médio.

Numa concretização preferida, após armazenamento da forma de dosagem farmacêutica durante 6 meses sob condições de armazenamento de longo prazo (25°C e 60% de humidade relativa) num recipiente de vidro vedado, a degradação do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) não excede 2,0%, mais preferivelmente 1,5%, ainda mais preferivelmente 1,0%, e muito preferivelmente 0,5%.

Noutra concretização preferida, após armazenamento da forma de dosagem farmacêutica durante 6 meses sob condições de armazenamento aceleradas (40°C e 75% de humidade relativa) num recipiente de vidro vedado, a degradação do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) mão excede 4%, mais preferivelmente 3%, ainda mais preferivelmente 2%, ainda mais preferivelmente 1%, e muito preferivelmente 0,5%.

Preferivelmente, após armazenamento da forma de dosagem farmacêutica durante 6 meses sob condições de armazenamento de longo prazo (25°C e 60% de humidade relativa), a forma de dosagem farmacêutica liberta sob condições in vitro em 900 mL de suco gástrico artificial a pH 1,2 e 37 ± 0,5°C após 30 minutos de acordo com o método de pá com balastro a 100 rpm pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, e muito preferivelmente pelo menos 80% em peso do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), com base na quantidade total do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) originalmente contida na forma de dosagem farmacêutica.

Preferivelmente, após armazenamento da forma de dosagem farmacêutica durante 6 meses sob condições de armazenamento aceleradas (40°C e 75% de humidade relativa), a forma de dosagem farmacêutica liberta sob condições in vitro em 900 mL de suco gástrico artificial a pH 1,2 e 37 ± 0,5°C após 30 minutos de acordo com o método de pá com balastro a 100 rpm pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, e muito preferivelmente pelo menos 80% em peso do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), com base na quantidade total do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) originalmente contida na forma de dosagem farmacêutica.

As propriedades de absorção de um agente farmacologicamente ativo administrado por uma forma de dosagem farmacêutica podem ser descritas pelos parâmetros f armacocinéticos Cmax, tmax e AUCo-t. A determinação de Cmax e tmax, bem como o cálculo de uma AUC, são bem conhecidos de um perito na especialidade e são descritos, por exemplo, em Bauer, Frõmming, Fuhrer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 6.a Edição (1999), e em Shargel, Wu-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics", 5.a Edição (2005).

Existe evidência experimental indicando que a AUCo-t e a Cmax do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) são proporcionais à dose.

Para o propósito do fascículo, Cmax é a concentração plasmática mais elevada do agente farmacologicamente ativo atingida após uma única administração da forma de dosagem farmacêutica.

Para o propósito do fascículo, tmax é o tempo necessário de modo a atingir Cmax.

Para o propósito do fascículo, AUCo-t é a área sob a curva após uma única administração até ao tempo t da última amostra que continha uma concentração quantificável analiticamente do agente farmacologicamente ativo.

Para o propósito do fascículo, AUCo-72h é a área sob a curva desde a linha de base após uma única administração até 72 horas depois.

Preferivelmente, a razão Cmax / dose está na gama de 0,01 a 3,00 ΐΐτ3, ainda mais preferivelmente dentro da gama de 0,02 a 2,50 ΐΐτ3, mais preferivelmente dentro da gama de 0,04 a 2,00 irr3, e muito preferivelmente dentro da gama de 0,06 a 1,69 m~ 3. Numa concretização preferida, a razão Cmax / dose está na gama de 0,40±0,35 irr3, mais preferivelmente 0,40±0,30 irr3, ainda mais preferivelmente 0,40±0,25 irr3, ainda mais preferivelmente 0,40±0,20 irr3, mesmo mais preferivelmente 0,40±0,15 m~3, muito preferivelmente 0,40±0,10 irr3, e em particular 0,40±0,05 irr3. Noutra concretização preferida, a razão Cmax / dose está na gama de 0,80±0,70 m~3, mais preferivelmente 0,80±0,60 m~3, ainda mais preferivelmente 0,80+0,50 m-3, ainda mais preferivelmente 0,80±0,40 ΐΐτ3, mesmo mais preferivelmente 0,80±0,30 irr3, muito preferivelmente 0,80±0,20 irr3, e em particular 0,80±0,10 irr3. Ainda noutra concretização preferida, a razão Cmax / dose está na gama de 1,20±1,05 m~3, mais preferivelmente 1,20±0,90 m~3, ainda mais preferivelmente 1,20±0,75 irr3, ainda mais preferivelmente 1,20±0,60 irr3, mesmo mais preferivelmente 1,20 + 0,45 irr3, muito preferivelmente 1,20 + 0,30 irr3, e em particular 1,20±0,15 m~3.

Preferivelmente, tmax está na gama de 15 minutos a 24 h, ainda mais preferivelmente dentro da gama de 20 minutos a 20 h, ainda mais preferivelmente dentro da gama de 0,5 a 16 h, muito preferivelmente dentro da gama de 1 a 12 h, e em particular dentro da gama de 2 a 10 h. Numa concretização preferida, tmax está na gama de 4±3,5 h, mais preferivelmente 4±3 h, ainda mais preferivelmente 4±2,5 h, ainda mais preferivelmente 4±2 h, mesmo mais preferivelmente 4±1,5 h, muito preferivelmente 4±1 h, e em particular 4±0,5 h. Noutra concretização preferida, tmax está na gama de 8±7 h, mais preferivelmente 8±6 h, ainda mais preferivelmente 8±5 h, ainda mais preferivelmente 8±4 h, mesmo mais preferivelmente 8±3 h, muito preferivelmente 8±2 h, e em particular 8±1 h. Ainda noutra concretização preferida, tmax está na gama de 12±11 h, mais preferivelmente 12±9 h, ainda mais preferivelmente 12±7 h, ainda mais preferivelmente 12±5 h, mesmo mais preferivelmente 12±3 h, muito preferivelmente 12±2 h, e em particular 12±1 h.

Preferivelmente, a razão AUCo-t / dose está dentro da gama de 0,3 a 20 h/m3, mais preferivelmente dentro da gama de 0,4 a 18 h/m3, ainda mais preferivelmente dentro da gama de 0,5 a 16,5 h/m3 e muito preferivelmente dentro da gama de 0,55 a 12,5 h/m3. Numa concretização preferida, a razão AUCo-t / dose está na gama de 3±2,5 h/m3, mais preferivelmente 3±2 h/m3, ainda mais preferivelmente 3+1,5 h/m3, ainda mais preferivelmente 3±1 h/m3, mesmo mais preferivelmente 3±0,75 h/m3, muito preferivelmente 3±0,5 h/m3, e em particular 3±0,25 h/m3. Noutra concretização preferida, a razão AUCo-t / dose está na gama de 6±5 h/m3, mais preferivelmente 6±4 h/m3, ainda mais preferivelmente 6±3 h/m3, ainda mais preferivelmente 6±2 h/m3, mesmo mais preferivelmente 6±1,5 h/m3, muito preferivelmente 6+1 h/m3, e em particular 6+0,5 h/m3. Ainda noutra concretização preferida, a razão AUCo-t / dose está na gama de 9±8 h/m3, mais preferivelmente 9±7 h/m3, ainda mais preferivelmente 9±5 h/m3, ainda mais preferivelmente 9±4 h/m3, mesmo mais preferivelmente 9±3 h/m3, muito preferivelmente 9±2 h/m3, e em particular 9±1 h/m3.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é monolítica.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento compreende um núcleo gue está envolvido por um revestimento ou por um material de encapsulação. Numa concretização preferida, o núcleo é líguido e o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso, preferivelmente dissolvido no líquido.

Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento proporciona o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de sistemas de entrega de fármaco auto-(micro)emulsionantes, soluções sólidas, nanopartículas, complexos de ciclodextrina, lipossomas, micelas, estados micronizados e/ou amorfos.

Em termos gerais, as opções para formulação de fármacos pobremente solúveis em água incluem formulações sólidas cristalinas, amorfas e lipídicas. A velocidade de dissolução do agente farmacologicamente ativo a partir de formulações cristalinas pode ser aumentada por redução do tamanho de partícula, aumentando por isso a área superficial para dissolução, e.g. por micronização convencional do agente farmacologicamente ativo até tamanhos de partícula de cerca de 2-5 ym. Em alguns casos, isto não é suficiente e é aplicada tecnologia de nanocristais. Os nanocristais apresentam um tamanho de partícula de 100-250 nm, que pode ser obtido em moinho de bolas ou por tecnologia de gás denso ou de fluído supercrítico.

As soluções sólidas proporcionam e mantêm o agente farmacologicamente ativo num estado amorfo imobilizado num polímero. As soluções amorfas podem conter tensioativos e polímeros, proporcionando por isso atividade superficial durante a dispersão após contato com água. Soluções sólidas podem também ser formadas utilizando uma variedade de tecnologias tais como secagem por pulverização e extrusão de massa fundida.

Formulações lipídicas exibindo diferentes características podem ser utilizadas para dispersar e formar soluções micelares, incluindo soluções simples e sistemas de entrega de fármaco auto-emulsionantes (SEDDS, sei f-emulsifying drug delivery systems) . Dependendo dos excipientes, alguns requerem digestão (e.g. líquidos oleosos simples), outros podem facilmente ser absorvidos sem digestão. As formulações lipídicas foram classificadas de acordo com o sistema de classificação de formulações lipídicas (LFCS, lipid formulation classification system) como se segue:

Outra opção é a formação de complexos de ciclodextrina, nos quais o agente farmacologicamente ativo está localizado na cavidade da ciclodextrina e está por isso presente molecularmente numa forma mais solúvel na presença de meios aquosos. 0 sucesso do encaixe depende fortemente da qualidade das ciclodextrinas bem como das propriedades físico-químicas e do tamanho do agente farmacologicamente ativo. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento pode ser considerada como um sistema de entrega de fármaco auto-emulsionante (SEDDS, seif-emulsifying drug delivery system).

Para esse propósito, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é preferivelmente embebido numa formulação auto-emulsionante. Um assim denominado sistema de entrega de fármaco auto-emulsionante (SEDDS) é um sistema de entrega de fármaco que utiliza uma emulsão conseguida por meios químicos em vez de por meios mecânicos. Isto é, por uma propriedade intrínseca da formulação de fármaco, em vez de por mistura e manipulação especial, a referida formulação dilui-se em meio aquoso e resulta numa emulsão. No caso de o tamanho médio de gotícula ser menor ou igual a 50 nm, o sistema de entrega de fármaco auto-emulsionante é referido como um sistema de entrega de fármaco auto-microemulsionante (SMEDDS, seif-micro emulsifying drug delivery system). De acordo com ο sistema de classificação de formulações lipídicas, estas formulações são tipicamente atribuídas ao grupo de formulações do Tipo III.

Um subgrupo preferido de SEDDSs são as formulações oleosas auto-emulsionantes (SEOF, seif-emulsifying oily formulations). As SEOFs compreendem tipicamente um óleo natural ou sintético, um tensioativo e um solvente hidrófilo, e por vezes co-solventes. A principal caraterística de SEOFs é a sua capacidade para formar emulsões finas ou microemulsões de óleo-em-água por agitação moderada após diluição por fases aquosas. Estas formulações podem dispersar-se no lúmen gastrointestinal para formar microemulsões ou emulsões finas, por diluição com fluidos gastrointestinais.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) na forma de uma solução sólida, i.e. dispersa molecularmente numa matriz sólida. A solução sólida compreende preferivelmente o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) numa forma molecular dispersa e uma matriz polimérica amorfa possuindo uma superfície específica comparativamente grande. 0 agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está preferivelmente presente numa forma molecular dispersa, i.e. o composto está verdadeiramente dissolvido e uniformemente espalhado na solução solidificada. 0 tamanho de partícula do composto não é nem microcristalino nem cristalino fino. 0 tamanho de partícula típico é preferivelmente de 0,1 - 1 pm.

Ainda noutra concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é proporcionado por meio de uma formulação nanotecnológica com um tamanho médio das nanopartículas de preferivelmente menos de 1 pm. Numa concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é proporcionado numa forma nanonizada. Noutra concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é misturado com nanopartículas, preferivelmente selecionadas entre nanopartículas orgânicas e nanopartícuias inorgânicas, e assim adsorvido à superfície das referidas partículas.

Nanopartícuias orgânicas contêm preferivelmente pequenas proteínas que estão presentes como um agregado ou um aglomerado de proteínas pequenas, oligopéptidos ou lípidos.

Nanopartícuias inorgânicas contêm preferivelmente silicatos cristalinos. Estes silicatos são de origem mineral ou são silicatos artificiais tais como metalossilicatos (e.g. zeólitos) . Numa concretização preferida, as nanopartícuias estão modificadas de modo a transportarem uma carga eletrostática. As nanopartículas são preferivelmente silicatos moídos de um modo ultrafino e o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está preferivelmente ligado à superfície microporosa das nanopartículas. A formação de nanopartículas é conhecida de um perito na especialidade. Um método é produzir nanopartículas coloidais como transportadores para libertação de fármaco oral por pulverização do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) sob pressão a uma temperatura definida, em conjunto com um material transportador adequado tal como protamina, através de jatos, que estão equipados com crivos perfurados, para o interior de torres fortemente arrefecidas. 0 resultado do arrefecimento é uma fase amorfa consistindo de nanopartículas. Outro método é misturar o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) com macromoléculas adequadas em solução. Por adição de compostos hidrofóbicos, as moléculas de solvente são removidas da solução e ocorre a dessolvatação. Por esta razão ocorre a formação de partículas muito pequenas onde agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está integrado. Para um endurecimento das nanopartículas formadas pode ser adicionado à solução um agente de reticulação.

Para produzir por exemplo nanopartícuia lipídica sólida pode-se utilizar o método de homogeneização a alta pressão e subsequente pulverização com arrefecimento. Preferivelmente, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está dissolvido num solvente adequado ou em forma de sub- micropartícuias. Se aplicável, um veiculo lipídico e um tensioativo podem ser adicionados à solução. Finalmente, podem ser adicionados materiais de carga finos, como fase exterior, bem como deslizantes e tensioativos adicionais para enchimento da formulação obtida em e.g. cápsulas tais como cápsulas de gelatina.

Ainda noutra concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é proporcionado como complexos de ciclodextrina (inclusão).

As ciclodextrinas são compostas de moléculas de açúcar formando um anel e tipicamente compreendendo 5 ou mais unidades -D-glicopiranósido que estão ligadas através da posição 1-4. 0 número tipico de monómeros de açúcar ligados varia de 6 a 8 unidades. Uma molécula de anel de açúcar de seis membros é denominada -ciclodextrina. Uma molécula de anel de açúcar de sete membros é denominada -ciclodextrina e uma molécula de anel de açúcar de oito membros é denominada -ciclodextrina. A forma destes compostos é um toroide com as aberturas maior e menor expostas ao solvente. Devido a esta formação a parte interior do toroide não é hidrofóbica, mas consideravelmente menos hidrófila do que o ambiente aquoso e assim capaz de alojar moléculas hidrofóbicas. A parte exterior do toroide é suficientemente hidrófila para proporcionar às ciclodextrinas solubilidade em água. A inclusão do ingrediente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) em ciclodextrinas modifica grandemente as propriedades físicas e químicas. Em muitos casos o mecanismo de degradação controlada destes complexos e a libertação de fármaco resultante é baseada na alteração de pH de soluções aquosas, conduzindo à clivagem de ligações de hidrogénio ou de ligações iónicas entre as ciclodextrinas e as moléculas incluídas. Meios alternativos para a disrupção dos complexos tiram partido do aquecimento ou ação de enzimas capazes de clivar ligações -1-4 entre -D-glicopiranósidos.

Noutra concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é proporcionado na forma de lipossomas. Um lipossoma é preferivelmente composto de fosfolípidos e é preferivelmente de forma esférica. 0 invólucro desta forma é preferivelmente uma estrutura lamelar ou bicamada. Outro tipo de arranjo de fosfolipidos é uma monocamada.

Fosfolipidos compreendem moléculas com um carácter anfifilico i.e. as moléculas têm uma parte hidrofóbica (lipófila) e uma parte hidrófila (lipofóbica) . Na presença de água, a parte hidrófila é atraída para a água e forma uma superfície virada para a água, enquanto a parte hidrofóbica é repelida pela água e forma uma superfície afastada da água. Assim as moléculas anfifilicas arranjam-se elas próprias num dos tipos mencionados.

As estruturas em bicamada arranjam-se preferivelmente numa forma esférica onde a parte interior está cheia com uma solução aquosa. Este tipo é denominado "lipossoma". As partes hidrofóbicas das moléculas estão viradas uma para a outra na zona intermédia da camada e as partes hidrófilas das moléculas estão viradas para as moléculas de água no exterior do lipossoma. A solução aquosa no interior do lipossoma é a mesma que na parte exterior do lipossoma. Os ingredientes dissolvidos nesta solução aquosa, e.g. os agentes farmacologicamente ativos de acordo com a fórmula geral (I), estão deste modo no interior do lipossoma. Um diâmetro tipico dos lipossomas está entre 25 nm e 1 ym. Os mais pequenos (25 nm - 200 nm) são constituídos de uma única bicamada enquanto os maiores (200 nm - 1 ym) compreendem invólucros de mais bicamadas umas sobre as outras.

As estruturas em monocamada arranjam-se também em formas esféricas. Devido ao carácter anfifilico das moléculas e à forma esférica das estruturas monocamada, a parte interior das estruturas esféricas está preenchida com/é formada pelas partes hidrofóbicas das moléculas. Estes tipos são denominados micelas. Não existe qualquer solvente dentro da estrutura. Numa concretização preferida, as partes interiores das micelas contêm os agentes farmacologicamente ativos de acordo com a fórmula geral (I).

Noutra concretização preferida o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é proporcionado num estado micronizado. Através da técnica de micronização, podem-se preparar partículas do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) com um diâmetro à escala nanométrica. As referidas partículas têm uma grande proporção superfície para volume. A moagem e trituração é um método útil para obter partículas à escala nanométrica. Técnicas sofisticadas para a micronização incluem RESS (rapid expansion of supercritical solutions, expansão rápida de soluções supercríticas), SAS (supercritical anti solvent, anti-solvente supercritico) e as PGSS (particles from gas saturated solutions, partículas a partir de soluções saturadas de gás). 0 método RESS utiliza um fluido supercritico onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é dissolvido sob elevada pressão e temperatura proporcionando desse modo uma fase supercrítica homogénea. Após expansão da solução através de um bico, formam-se partículas pequenas. Devido à expansão na extremidade do bico o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) solvatado precipita como cristais e encerra pequenas quantidades do solvente. 0 solvente altera-se do estado de fluido supercritico para o estado normal, preferindo-se a fase gasosa, e quebra os cristais a partir do interior. Deste modo e devido ao facto de os cristais colidirem uns com os outros, formam-se partículas com um diâmetro à escala nanométrica.

No método SAS o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é dissolvido preferivelmente num solvente orgânico. Um fluido supercritico é adicionado à solução sob pressão e assim também forçado a dissolver-se no solvente. Consequentemente, o volume do sistema completo é aumentado e a solubilidade do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é diminuída. Devido à sua solubilidade diminuída, o composto de acordo com a fórmula geral (I) precipita e forma partículas possuindo um pequeno diâmetro. 0 método PGSS é similar ao método SAS. Aqui, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é fundido e um fluido supercritico é dissolvido na massa fundida. Devido à expansão através de um bico, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a formula geral (I) precipita e forma partículas a uma escala nanométrica.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento contém • um tensioativo não iónico (e.g. Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60, sucinato de d-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000, polissorbato 20, polissorbato 80, Solutol® HS 15, mono-oleato de sorbitano, poloxâmero 407, Labrafil® M-1944CS, Labrafil® M-2125CS, Labrasol®, Gelucire® 44/14, Softigen® 767, e mono e diésteres de ácido gordo de PEG 300, 400 ou 1750); e/ou • um tensioativo aniónico tal como laurilsulfato de sódio (dodecilsulfato de sódio, e.g. Texapon® K12) , cetilsulfato de sódio (e.g. Lanette E®) , cetilestearilsulfato de sódio, estearilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio (docusato de sódio); e/ou • um lípido insolúvel em água (e.g. óleo de rícino, óleo de milho óleo de algodão, azeite, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de açafroa, óleo de sésamo, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado, e triglicéridos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palma); e/ou • um líquido/semissólido orgânico (e.g. cera de abelha, d-alfa-tocoferol, ácido oleico, mono- e diglicéridos de cadeia média); e/ou • uma ciclodextrina (e.g. alfa-ciclodextrina, beta- ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina e sulfobutiléter-beta-ciclodextrina) ; e/ou • um fosfolípido (e.g. fosfatidilcolina de soja hidrogenada, diestearoilfosfatidilglicerol, L-alfa-dimiristoilfosfatidilcolina e L-alfa- dimiristoilfosfatidilglicerol).

Preferivelmente, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso molecularmente numa matriz.

Numa concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso molecularmente numa matriz não cristalina.

Noutra concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso molecularmente numa matriz não amorfa.

Preferivelmente, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está distribuído homogeneamente na forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento. Os teores do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) de dois segmentos da forma de dosagem farmacêutica possuindo um volume de 1,0 mm3 cada um, desviam-se um do outro preferivelmente por não mais do que ±10%, mais preferivelmente não mais do que ±7,5%, ainda mais preferivelmente não mais do que ±5,0%, muito preferivelmente não mais do que ±2,5%, e em particular não mais do que ±1,0%. Quando a forma de dosagem farmacêutica é encapsulada ou revestida a película, os referidos dois segmentos da forma de dosagem farmacêutica possuindo um volume de 1,0 mm3 cada uma são preferivelmente segmentos do núcleo, i.e. não contêm qualquer meio de encapsulação ou revestimento de película, respetivamente.

Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento é caraterizada por uma distribuição de densidade comparativamente homogénea. Preferivelmente, as densidades de dois segmentos da forma de dosagem farmacêutica possuindo um volume de 1,0 mm3 cada um, desviam-se um do outro por não mais do que ±10%, mais preferivelmente não mais do que ±7,5%, ainda mais preferivelmente não mais do que ±5,0%, muito preferivelmente não mais do que ±2,5%, e em particular não mais do que ±1,0%. Quando a forma de dosagem farmacêutica é encapsulada, os referidos dois segmentos da forma de dosagem farmacêutica possuindo um volume de 1,0 mm3 cada um são preferivelmente segmentos do núcleo, i.e. não contêm qualquer meio de encapsulação ou revestimento de película.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém adicionalmente um tensioativo.

Para o propósito do fascículo, o termo "tensioativo" refere-se a qualquer composto que contém pelo menos um grupo hidrofóbico e pelo menos um grupo hidrófilo. Preferivelmente, o tensioativo contém pelo menos um grupo hidrofóbico terminal (cauda) e pelo menos um grupo hidrófilo terminal (cabeça). 0 grupo hidrofóbico é preferivelmente selecionado entre o grupo consistindo de grupos hidrocarboneto, alquiléter, fluorocarboneto e siloxano.

Numa concretização preferida, o tensioativo contém pelo menos um grupo alifático compreendendo pelo menos 3 átomos de carbono, mais preferivelmente pelo menos 4 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente pelo menos 6 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 6 a 30 átomos de carbono, e muito preferivelmente 8 a 24 átomos de carbono. O grupo alifático pode ser um grupo alifático saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado (linear), terminal ou interno.

Preferivelmente, o tensioativo contém pelo menos um grupo derivável a partir de um ácido gordo saturado ou insaturado ou a partir de um álcool gordo saturado ou insaturado, grupo que é preferivelmente um grupo éter, éster de ácido carboxílico ou éster de ácido sulfúrico. Preferivelmente, o ácido gordo ou álcool gordo saturado ou insaturado contém pelo menos 6 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente 6 a 30 átomos de carbono, e muito preferivelmente 8 a 24 átomos de carbono.

Numa concretização preferida, o tensioativo contém pelo menos um grupo derivável a partir de um ácido gordo saturado ou insaturado, preferivelmente um ácido gordo Ce a C30, mais preferivelmente um ácido gordo Cs a C24 e muito preferivelmente um ácido gordo C12 a C22. Exemplos de ácidos gordos adequados são ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beénico, ácido lignocérico, ácido 12-hidroxi-esteárico, ácido oleico e ácido ricinoleico.

Noutra concretização preferida, o tensioativo contém pelo menos um grupo derivável a partir de um álcool gordo saturado ou insaturado, preferivelmente um álcool gordo C6 a C30, mais preferivelmente um álcool gordo Cs a C24, e muito preferivelmente um álcool gordo C12 a C22. Exemplos de álcoois gordos adequados são álcool cetilico, álcool estearilico, 2-octildodecano-l-ol e 2-hexildecano-l-ol.

Preferivelmente, o tensioativo tem um peso molecular de no máximo 20000 g/mol, mais preferivelmente no máximo 15000 g/mol, ainda mais preferivelmente no máximo 10000 g/mol, ainda mais preferivelmente no máximo 5000 g/mol, mesmo mais preferivelmente no máximo 4000 g/mol, muito preferivelmente no máximo 3000 g/mol, e em particular dentro da gama de 100 g/mol a 2500 g/mol.

Preferivelmente, o tensioativo está contido numa matriz na qual o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso, preferivelmente molecularmente.

Numa concretização preferida, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) e o tensioativo estão homogeneamente distribuídos intimamente numa matriz de modo que a matriz não contém quaisquer segmentos onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está presente na ausência do tensioativo ou onde o tensioativo está presente na ausência do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I).

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo. Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém uma mistura de dois ou mais tensioativos.

Numa concretização preferida, o tensioativo atua como um emulsionante de O/A. Noutra concretização preferida, o tensioativo atua como um emulsionante de A/O.

Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica contém a tensioativo possuindo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) de pelo menos 10 ou pelo menos 11. Mais preferivelmente, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) é pelo menos 12 ou pelo menos 13. Muito preferivelmente, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) varia entre 14 e 16.

Preferivelmente, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) do tensioativo é no máximo 30, mais preferivelmente no máximo 28, ainda mais preferivelmente no máximo 26, ainda mais preferivelmente no máximo 24, mesmo mais preferivelmente no máximo 22, muito preferivelmente no máximo 20 e em particular no máximo 18.

Noutra concretização preferida, o equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) do tensioativo é pelo menos 27, mais preferivelmente pelo menos 29, ainda mais preferivelmente pelo menos 31, ainda mais preferivelmente pelo menos 33, mesmo mais preferivelmente pelo menos 35, muito preferivelmente pelo menos 37 e em particular pelo menos 39.

Numa concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo está na gama de 10±3,5, mais preferivelmente 10±3, ainda mais preferivelmente 10±2,5, ainda mais preferivelmente 10±2, mesmo mais preferivelmente 10±1,5, muito preferivelmente 10±1, e em particular 10±0,5. Noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo está na gama de 12±3,5, mais preferivelmente 12±3, ainda mais preferivelmente 12±2,5, ainda mais preferivelmente 12±2, mesmo mais preferivelmente 12±1,5, muito preferivelmente 12±1, e em particular 12±0,5. Ainda noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo está na gama de 14±3,5, mais preferivelmente 14±3, ainda mais preferivelmente 14±2,5, ainda mais preferivelmente 14±2, mesmo mais preferivelmente 14±1,5, muito preferivelmente 14±1, e em particular 14±0,5. Noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo está na gama de 15±3,5, mais preferivelmente 15±3, ainda mais preferivelmente 15±2,5, ainda mais preferivelmente 15+2, mesmo mais preferivelmente 15+1,5, muito preferivelmente 15±1, e em particular 15±0,5. Ainda noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo está na gama de 16±3,5, mais preferivelmente 16±3, ainda mais preferivelmente 16±2,5, ainda mais preferivelmente 16±2, mesmo mais preferivelmente 16±1,5, muito preferivelmente 16±1, e em particular 16±0,5. Noutra concretização preferida, o valor de EHL do tensioativo está na gama de 18 + 3,5, mais preferivelmente 18±3, ainda mais preferivelmente 18±2,5, ainda mais preferivelmente 18±2, mesmo mais preferivelmente 18±1,5, muito preferivelmente 18±1, e em particular 18±0,5. O tensioativo pode ser iónico, anfotérico ou não iónico.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo iónico, em particular um tensioativo aniónico.

Tensioativos aniónicos adequados incluem mas não estão limitados a ésteres de ácido sulfúrico tais como laurilsulfato de sódio (dodecilsulfato de sódio, e.g. Texapon® K12), cetilsulfato de sódio (e.g. Lanette E®) , cetilestearilsulfato de sódio, estearilsulfato de sódio, dioctilsulfossucinato de sódio (docusato de sódio); e os seus sais de potássio e cálcio correspondentes.

Preferivelmente, o tensioativo aniónico tem a fórmula geral (Il-a)

CnH2n+i0-S03- M+ (I I-a) , onde n é um inteiro de 8 a 30, preferivelmente 10 a 24, mais preferivelmente 12 a 18; e M é selecionado entre Li+, Na+, K+, NH4+ 1/2 Mg2+ e 1/2 Ca2+.

Tensioativos aniónicos adequados adicionais incluem sais de ácido eólico incluindo glicocolate de sódio (e.g. Konakion® MM, Cernevit®) , taurocolato de sódio e os sais de potássio ou amónio correspondentes.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo não iónico. Tensioativos não iónicos adequados incluem mas não estão limitados a • álcoois gordos que podem ser lineares ou ramificados, tais como álcool cetilico, álcool estearilico, álcool cetilestearilico, 2-octildodecano-l-ol e 2-hexildecano-l-ol; • esteróis, tais como colesterol; • ésteres parciais de ácido gordo de sorbitano tais como monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano e trioleato de sorbitano; • ésteres parciais de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano (ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano), preferivelmente um monoéster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, um diéster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, ou um triéster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano; e.g. mono- e triésteres de laurilo, palmitilo, estearilo e oleilo, tais como os tipos conhecidos com o nome "polissorbato" e disponíveis comercialmente com o nome comercial "Tween" incluindo Tween® 20 [monolaurato polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 21 [monolaurato polioxietileno(4)sorbitano],

Tween® 40 [monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 60 [monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 65 [triestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 80 [mono-oleato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 81 [mono-oleato de polioxietileno(5)sorbitano] , e Tween® 85 [trioleato de polioxietileno(20)sorbitano]; preferivelmente um monoéster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano de acordo com a fórmula geral (II-b)

onde (w+x+y+z) está na gama de 15 a 100, preferivelmente 16 a 80, mais preferivelmente 17 a 60, ainda mais preferivelmente 18 a 40 e muito preferivelmente 19 a 21; e alquileno é um grupo alquileno opcionalmente insaturado compreendendo 6 a 30 átomos de carbono, mais preferivelmente 8 a 24 átomos de carbono e muito preferivelmente 10 a 16 átomos de carbono; • ésteres de ácido gordo de polioxietilenoglicerol tais como misturas de mono-, di- e triésteres de glicerol e di- e monoésteres de macrogóis possuindo pesos moleculares dentro da gama de 200 a 4000 g/mol, e.g., caprilocaprato de macrogolglicerol, laurato de macrogolglicerol, cocoato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, monoestearato de macrogol-20-glicerol, caprilocaprato de macrogol-6-glicerol, oleato de macrogolglicerol; estearato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol (e.g. Cremophor® RH 40) e ricinoleato de macrogolglicerol (e.g. Cremophor® EL) ; • ésteres de ácido gordo de polioxietileno, o ácido gordo preferivelmente possuindo de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e.g. oleato de macrogol, estearato de macrogol, hidroxiestearato de macrogol 15, ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico, tais como os do tipo conhecido e disponível comercialmente com o nome comercial "Solutol HS 15"; preferivelmente de acordo com a fórmula geral (II-c) CH3CH2- (OCH2CH3) n-O-CO- (CH2) mCH3 (II-c) onde n é um inteiro de 6 a 500, preferivelmente 7 a 250, mais preferivelmente 8 a 100, ainda mais preferivelmente 9 a 75, ainda mais preferivelmente 10 a 50, mesmo mais preferivelmente 11 a 30, muito preferivelmente 12 a 25, e em particular 13 a 20; e onde m é um inteiro de 6 a 28; mais preferivelmente 6 a 26, ainda mais preferivelmente 8 a 24, ainda mais preferivelmente 10 a 22, mesmo mais preferivelmente 12 a 20, muito preferivelmente 14 a 18 e em particular 16; • éteres de álcool gordo de polioxietileno, e.g. cetilesteariletér de macrogol, ariléter de macrogol, oleiléter de macrogol, esteariléter de macrogol; • copolímeros de bloco de polioxipropileno-polioxietileno (poloxâmeros); • ésteres de ácido gordo de sacarose; e.g. diestearato de sacarose, dioleato de sacarose, dipalmitato de sacarose, monoestearato de sacarose, mono-oleato de sacarose, monopalmitato de sacarose, monomiristato de sacarose e monolaurato de sacarose; • ésteres de ácido gordo de poliglicerol, e.g. oleato de poliglicerol; • ésteres de polioxietileno de alfa-tocoferil-sucinato, e.g. D-alfa-tocoferil-PEG-1000-sucinato (TPGS); • glicéridos poliglicolisados, tais como os tipos conhecidos e disponíveis comercialmente com os nomes comerciais "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13 e "Labrasol"; • produtos de reação de um óleo de rícino natural ou hidrogenado e óxido de etileno tais como os vários tensioativos líquidos conhecidos e disponíveis comercialmente com o nome comercial "Cremophor"; e • ésteres de ácido gordo parcial de álcoois multifuncionais, tais como ésteres de ácido gordo de glicerol, e.g. mono- e triésteres de laurilo, palmitilo, estearilo e oleilo, por exemplo monoestearato de glicerol, mono-oleato de glicerol, e.g. mono-oleato de glicerilo 40, conhecidos e disponíveis comercialmente com o nome comercial "Peceol"; dibeenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenoglicol, monopalmitoestearato de etilenoglicol, monoestearato de pentaeritritol.

Numa concretização particularmente preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento compreende um tensioativo ou mistura de diferentes tensioativos obteníveis por (i) esterificação de ácidos gordos C12-C18 saturados ou insaturados, opcionalmente contendo um grupo hidroxilo, com um polietilenoglicol e opcionalmente, glicerol; onde o polietilenoglicol compreende preferivelmente 10 a 40 unidades de óxido de etileno (-CH2CH2O-) ; e/ou (ii) eterificação de triglicéridos de ácidos gordos C12-

Ci8 saturados ou insaturados contendo um grupo hidroxilo com óxido de etileno tal que uma porção polietilenoglicol é ligada ao grupo hidroxilo dos ácidos gordos C12-C18 através de uma ligação éter; onde a porção polietilenoglicol compreende preferivelmente 30 a 50 unidades de óxido de etileno (-CH2CH2O-).

Preferivelmente, o tensioativo é selecionado entre o grupo consistindo de hidroxiestearato de macrogol, hidroxiestearato de macrogolglicerilo e laurato de macrogolglicerilo, onde a porção macrogol compreende preferivelmente 15 a 45 unidades de óxido de etileno.

Tensioativos especialmente preferidos desta classe que estão contidos na forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento são tensioativos não iónicos possuindo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) de pelo menos 10, em particular tensioativos não iónicos com um valor de EHL de pelo menos 12, mais em particular tensioativos não iónicos com um valor de HLB entre 14 e 16. Exemplos para este tipo de tensioativos são os tensioativos acima listados "Tween® 80" e "Solutol® HS 15". O Solutol® HS-15 é uma mistura de 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 660 e polietilenoglicol. É uma pasta branca à temperatura ambiente que se torna líquida a cerca de 30°C e tem um EHL de cerca de 15. O Tween® 80 [mono-oleato de polioxietileno(20)sorbitano] é líquido à temperatura ambiente, tem uma viscosidade de 375-480 mPa.s e tem um EHL de cerca de 15.

Noutra concretização preferida a forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento contém uma mistura de pelo menos um tensioativo com um valor de EHL de pelo menos 10 (tensioativo hidrófilo) e pelo menos um tensioativo com um valor de EHL abaixo de 10 (tensioativo lipófilo) . Por exemplo, a forma de dosagem pode conter hidroxiestearato de macrogolglicerol 40 (e.g., Cremophor® RH 40) como o componente tensioativo hidrófilo e mono-oleato de glicerilo 40 (e.g., Peceol®) como o componente tensioativo lipófilo.

Preferivelmente, a proporção relativa em peso do tensioativo com um valor de EHL de pelo menos 10 (tensioativo hidrófilo) e do tensioativo com um valor de EHL abaixo de 10 (tensioativo lipófilo) está na gama de 15:1 a 1:20, mais preferivelmente 10:1 a 1:15, ainda mais preferivelmente 8:1 a 1:12, ainda mais preferivelmente 6:1 a 1:10, mesmo mais preferivelmente 5:1 a 1:7, muito preferivelmente 4:1 a 1:4 e em particular 2:1 a 1:2.

Numa concretização preferida, o teor do tensioativo é pelo menos 0,001% em peso ou pelo menos 0,005% em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,01% em peso ou pelo menos 0,05% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,1% em peso, pelo menos 0,2% em peso, ou pelo menos 0,3% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,4% em peso, pelo menos 0,5% em peso, ou pelo menos 0,6% em peso, e em particular pelo menos 0,7% em peso, pelo menos 0,8% em peso, pelo menos 0,9% em peso, ou pelo menos 1,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Noutra concretização preferida, particularmente quando a forma de dosagem farmacêutica contém um núcleo encapsulado, o teor do tensioativo é pelo menos 10% em peso, mais preferivelmente pelo menos 15% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 20% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 25% em peso e em particular pelo menos 30% em peso, com base no peso total da composição que forma o núcleo. Numa concretização preferida, o teor do tensioativo está preferivelmente na gama de 0,1% em peso a 95% em peso, mais preferivelmente de 1% em peso a 95% em peso, ainda mais preferivelmente de 5% em peso a 90% em peso, ainda mais preferivelmente de 10% em peso a 80% em peso, muito preferivelmente de 20% em peso a 70% em peso, e em particular de 30% em peso a 75% em peso, com base no peso total da composição que forma o núcleo.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica que contém um núcleo está encapsulada por um meio de encapsulação. O núcleo pode ser líquido, semilíquido ou sólido.

Preferivelmente, o referido meio de encapsulação é uma cápsula de gelatina mole ou uma cápsula de gelatina dura, em particular uma cápsula de gelatina dura.

Numa concretização especialmente preferida, a forma de dosagem farmacêutica compreende um núcleo líquido encapsulado por um material sólido, onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso no núcleo líquido. Preferivelmente, o material sólido é uma cápsula de gelatina dura. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento contém uma formulação auto-emulsionante na qual o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está preferivelmente embebido. Preferivelmente, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso molecularmente nos outros ingredientes do núcleo líquido. Para o propósito do fascículo, "disperso molecularmente num núcleo líquido", e.g. nos outros ingredientes do núcleo líquido, significa que uma porção substancial do teor global do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está presente em forma não cristalina, i.e. não proporciona reflexos de raios X. Preferivelmente, o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está dissolvido nos outros ingredientes do núcleo. Preferivelmente, o teor de agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) não cristalino é pelo menos 60% em peso, mais preferivelmente pelo menos 65% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 75% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 80% em peso, muito preferivelmente pelo menos 85% em peso, e em particular pelo menos 90% em peso, com base no teor total de agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I).

Numa concretização preferida, a formulação auto-emulsionante contém o tensioativo e um óleo.

Noutra concretização preferida, a formulação auto-emulsionante é uma formulação oleosa auto-emulsionante (SEOF), i.e. compreende o tensioativo, o óleo e adicionalmente um solvente hidrófilo.

Para o propósito do fascículo, um óleo é preferivelmente considerado como qualquer substância que é líquida a temperaturas ambiente ou tem um ponto de fusão abaixo de 70°C e é hidrofóbico mas solúvel em solventes orgânicos.

Preferivelmente, o óleo é um éster de ácido gordo C12-C18 de um monoálcool (e.g. álcoois de alquilo C1-C12) , um diéster de ácido gordo C12-C18 de um diálcool (e.g. etilenoglicol) ou um triéster de ácido gordo C12-C18 de um triálcool (e.g. glicerol).

Preferivelmente, o óleo tem um ponto de fusão abaixo de 60°C, mais preferivelmente abaixo de 55°C, ainda mais preferivelmente abaixo de 50°C, ainda mais preferivelmente abaixo de 45°C, mesmo mais preferivelmente abaixo de 40°C, muito preferivelmente abaixo de 35°C e em particular abaixo de 30 °C.

Preferivelmente, o óleo puro tem uma densidade dentro da gama de 0,94±0,07 g/cm3, mais preferivelmente 0,94±0,06 g/cm3, ainda mais preferivelmente 0,94±0,05 g/cm3, ainda mais preferivelmente 0,94±0,04 g/cm3, mesmo mais preferivelmente 0,94±0,03 g/cm3, muito preferivelmente 0,94±0,02 g/cm3, e em particular 0,94±0,01 g/cm3.

Preferivelmente, o óleo puro tem uma viscosidade a 20°C medida de acordo com a Ph.Eur. 2.2.8, dentro da gama de 30±9 mPa.s, mais preferivelmente 30±8 mPa.s, ainda mais preferivelmente 30±7 mPa.s, ainda mais preferivelmente 30±6 mPa.s, mesmo mais preferivelmente 30±5 mPa.s, muito preferivelmente 30±4 mPa.s, e em particular 30±3 mPa.s.

Numa concretização preferida, o óleo é selecionado entre o grupo consistindo de • ácidos gordos Cs a C14 saturados, tais como ácido miristico; • ácidos gordos Cs a Cis insaturados e seus ésteres, tais como ácido oleico e oleato de etilo; • misturas de ácidos gordos Cs a Cis saturados e insaturados, tais como óleo de soja e óleo de amendoim; e • triglicéridos de ácidos gordos, preferivelmente ácidos gordos C6 a C12, mais preferivelmente ácidos gordos C6 a Cio, tais como as misturas de triglicérido caprilico/cáprico, muito preferivelmente triglicéridos de cadeia média de acordo com a Ph. Eur. ou a USP, e.g. conhecidos e disponíveis comercialmente com os nomes comerciais "Captex 355" e Miglyol 812"; e • ésteres de ácido gordo de propilenoglicol tais como monocaprilato de propilenoglicol (conhecidos e disponíveis comercialmente com o nome comercial "Capryol 90") ; especialmente preferidos são triglicéridos de cadeia média de acordo com a Ph. Eur. ou a USP tais como misturas do referido triglicérido caprilico/cáprico.

Numa concretização preferida, o teor do óleo na forma de dosagem farmacêutica está na gama de 1% em peso a 90% em peso, preferivelmente de 2% em peso a 80% em peso, mais preferivelmente de 5% em peso a 60% em peso, ainda mais preferivelmente de 10% em peso a 50% em peso e muito preferivelmente de 15% em peso a 30% em peso, preferivelmente com base no peso total do núcleo.

Numa concretização preferida, a proporção em peso relativa do tensioativo para o óleo está na gama de 20:1 a 1:20, mais preferivelmente 10:1 a 1:10, ainda mais preferivelmente 7,5:1 a 1:5, ainda mais preferivelmente 7:1 a 1:1, muito preferivelmente 5:1 a 1,5:1 e em particular 4:1 a 2:1.

Preferivelmente, a formulação auto-emulsionante está presente como o núcleo liquido, encapsulado por uma cápsula de gelatina dura.

Numa concretização preferida, a formulação auto-emulsionante contém adicionalmente um solvente hidrófilo.

Preferivelmente, o solvente hidrófilo é um álcool orgânico tal como um monoálcool orgânico, diálcool orgânico ou triálcool orgânico.

Preferivelmente, o solvente hidrófilo puro tem um ponto de ebulição à pressão ambiente dentro da gama de 78±22°C, mais preferivelmente 78±18°C, ainda mais preferivelmente 78±15°C, ainda mais preferivelmente 78±12°C, mesmo mais preferivelmente 78±8°C, muito preferivelmente 78±5°C, e em particular 78±2°C.

Preferivelmente, o solvente hidrófilo é selecionado entre o grupo de etanol, isopropanol, glicerol e propilenoglicol; o etanol é especialmente preferido. Preferivelmente, o teor do solvente hidrófilo está na gama de cerca de 1% em peso a cerca de 90% em peso, preferivelmente de cerca de 2% em peso a cerca de 80% em peso, mais preferivelmente de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso, muito preferivelmente de cerca de 15% em peso a cerca de 30% em peso, preferivelmente com base no peso total do núcleo.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um núcleo liquido compreendendo o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), um tensioativo, um óleo e um solvente hidrófilo, onde a proporção em peso relativa de tensioativo : óleo : solvente hidrófilo está na gama de 60 : 20±17,5 : 20±17,5, mais preferivelmente 60 : 20±15 : 20±15, ainda mais preferivelmente 60 : 20±12,5 : 20±12,5, ainda mais preferivelmente 60 : 20±10 : 20±10, mesmo mais preferivelmente 60 : 20±7,5 : 20±7,5, muito preferivelmente 60 : 20±5 : 20±5, e em particular 60 : 20±2,5 : 2 0±2,5.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um núcleo liquido compreendendo o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), um tensioativo com um valor de EHL de pelo menos 10 (tensioativo hidrófilo), um óleo e um tensioativo com um valor de EHL abaixo de 10 (tensioativo lipófilo), onde a proporção em peso relativa de tensioativo hidrófilo : óleo : solvente lipófilo está na gama de 60 : 20±17,5 : 20 + 17,5, mais preferivelmente 60 : 20 + 15 : 20±15, ainda mais preferivelmente 60 : 20±12,5 : 20±12,5, ainda mais preferivelmente 60 : 20±10 : 20±10, mesmo mais preferivelmente 60 : 20±7,5 : 20±7,5, muito preferivelmente 60 : 20±5 : 20±5, e em particular 60 : 20±2,5 : 20±2,5.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém um núcleo liquido compreendendo o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), um tensioativo com um valor de EHL de pelo menos 10 (tensioativo hidrófilo), um óleo e um tensioativo com um valor de EHL abaixo de 10 (tensioativo lipófilo), onde a proporção em peso relativa de tensioativo hidrófilo : óleo : solvente lipófilo está na gama de 40 : 40±35 : 20±17,5, mais preferivelmente 40 : 40±30 : 20+15, ainda mais preferivelmente 40 : 40+25 : 20+12,5, ainda mais preferivelmente 40 : 40±20 : 20±10, mesmo mais preferivelmente 40 : 40±15 : 20±7,5, muito preferivelmente 40 : 40±10 : 20±5, e em particular 40 : 40±5 : 20±2,5.

Concretizações preferidas A1 a A20 do núcleo liquido da forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento, i.e. do núcleo liquido que está encapsulado por um material de encapsulação, estão aqui resumidas na tabela abaixo:

onde natureza se refere à natureza química do ingrediente; cont. refere-se ao teor do ingrediente em % em peso com base no peso total do núcleo; W1 significa agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável; W2 significa agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I') ou um seu sal fisiologicamente aceitável; W3 significa (ir,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'- di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'- pirano[3,4,b]indol]-4-amina ou (ir,4r)-6'-fluoro-N- metil-4-fenil-4' ,9'-di-hidro-3'H-espiro[ ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, ou um seu sal fisiologicamente aceitável; X1 significa tensioativo com um valor de EHL de pelo menos 10; X2 significa tensioativo não iónico com um valor de EHL entre 14 e 16; X3 significa glicérido poliglicolisado; X4 significa éster de ácido gordo de polioxietileno, o ácido gordo preferivelmente possuindo de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono; Y1 significa mono-, di- ou triéster dos ácidos gordos Ce a Ci8; Y2 significa triglicéridos de ácidos gordos Ce a C12 (triglicéridos de cadeia média); Y3 significa éster de ácido gordo de propilenoglicol; Y4 mistura de triglicérido caprílico/cáprico; Z1 significa solvente hidrófilo Z2 significa solvente hidrófilo selecionado entre monoálcool, diálcool ou triálcool orgânico; Z3 significa tensioativo com um valor de EHL abaixo de 10; Z4 significa etanol.

Por exemplo, de acordo com a tabela acima, a concretização A9 refere-se a uma dosagem farmacêutica de acordo com o invento, que contém um agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I') ou um seu sal fisiologicamente aceitável numa quantidade de 0,25±0,24% em peso, um tensioativo não iónico com um valor de EHL entre 14 e 16 numa quantidade de 50±15% em peso, triglicéridos dos ácidos gordos C 6 a C12 numa quantidade de 25±7,5% e um solvente hidrófilo selecionado entre monoálcool, diálcool ou triálcool orgânico numa quantidade de 25±7,5%, com base no peso total do núcleo liquido.

Preferivelmente, a formulação auto-emulsionante é uma formulação lipidica de tipo IIIA ou tipo IIIB, de acordo com o sistema de classificação de formulações lipídicas (LFCS).

Preferivelmente, a formulação auto-emulsionante proporciona emulsões com um tamanho de goticula médio menor ou igual a 10 micron, mais preferivelmente menor ou igual a 1000 nanómetros, muito preferivelmente menor ou igual a 100 nanómetros, quando exposta a meios aquosos.

Noutra concretização preferida, a formulação auto-emulsionante é um sistema de entrega de fármaco auto-microemulsionante (SMEDDS), i.e. quando exposta a meios aquosos, a formulação proporciona microemulsões com um tamanho de goticula médio menor ou igual a 50 nanómetros, que contêm o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) . Noutra concretização preferida, o tamanho de goticula médio é menor ou igual a 10 nanómetros

Numa concretização preferida, o tamanho de goticula médio está na gama de 50+70 nm, mais preferivelmente 50+60 nm, ainda mais preferivelmente 50±50 nm, ainda mais preferivelmente 50±40 nm, mesmo mais preferivelmente 50±30 nm, muito preferivelmente 50±20 nm, e em particular 50±10 nm.

Numa concretização preferida, o tamanho de goticula médio está na gama de 75±70 nm, mais preferivelmente 75±60 nm, ainda mais preferivelmente 75+50 nm, ainda mais preferivelmente 75±40 nm, mesmo mais preferivelmente 75±30 nm, muito preferivelmente 75±20 nm, e em particular 75±10 nm.

Numa concretização preferida, o tamanho de goticula médio está na gama de 100±70 nm, mais preferivelmente 100±60 nm, ainda mais preferivelmente 100±50 nm, ainda mais preferivelmente 100±40 nm, mesmo mais preferivelmente 100±30 nm, muito preferivelmente 100±20 nm, e em particular 100±10 nm.

Numa concretização preferida, o tamanho de goticula médio está na gama de 125±70 nm, mais preferivelmente 125±60 nm, ainda mais preferivelmente 125±50 nm, ainda mais preferivelmente 125±40 nm, mesmo mais preferivelmente 125±30 nm, muito preferivelmente 125±20 nm, e em particular 125±10 nm.

Numa concretização preferida, o tamanho de goticula médio está na gama de 150±70 nm, mais preferivelmente 150±60 nm, ainda mais preferivelmente 150±50 nm, ainda mais preferivelmente 150±40 nm, mesmo mais preferivelmente 150±30 nm, muito preferivelmente 150±20 nm, e em particular 150±10 nm.

Numa concretização preferida particular, • a forma de dosagem farmacêutica contém um tensioativo com um valor de EHL de pelo menos 10 numa quantidade de pelo menos 0,001% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica contém 0,01% a 95% do agente farmacologicamente ativo (A); e/ou • a forma de dosagem farmacêutica tem um peso dentro da gama de 0,1 mg a 2000 mg; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica contém um polímero com um peso molecular dentro da gama de 1000 g/mol a 15 milhões g/mol; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica é para administração oral; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica contém o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) numa dose de 10 pg a 50 pg ou de 300 pg a 500 pg; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica proporciona libertação imediata do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) in vitro de acordo com a Ph. Eur. ; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica, onde o agente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso molecularmente; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica contém uma formulação auto-microemulsionante; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica compreende um núcleo liquido encapsulado por um material sólido, onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso no núcleo liquido; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica, onde o referido núcleo liquido contém adicionalmente um óleo; e/ou • o teor do referido óleo é pelo menos 5% em peso, com base no peso total do núcleo liquido; e/ou • a forma de dosagem farmacêutica contém um revestimento, preferivelmente um revestimento que é solúvel em suco gástrico; e/ou • tmax está na gama de 0,5 a 16 h; e/ou • a razão AUCo-t / dose está na gama de 0,5 a 16,5 h/m3; e/ou • a razão Cmax / dose está na gama de 0,06 a 1,69 m~3.

Um aspeto adicional do invento refere-se à forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento como descrito acima para utilização no tratamento de dor.

Um aspeto adicional do invento refere-se a um método para tratamento de dor compreendendo a administração preferivelmente oral duas vezes ao dia, uma vez ao dia, ou menos frequentemente, da forma de dosagem farmacêutica de acordo com o invento a um sujeito necessitado da mesma.

Preferivelmente, a dor é selecionada entre dor aguda, visceral, neuropática ou crónica.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente o invento mas não devem ser entendidos como limitantes do seu âmbito. EXEMPLO la:

De modo a encontrar uma combinação adequada de óleo, tensioativo e solvente hidrófilo, a concentração de saturação do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula (I'b) foi primeiro determinada numa variedade de óleos como se segue:

Preparou-se uma solução saturada do referido agente farmacologicamente ativo por suspensão de uma quantidade apropriada em 5 g do meio respetivo. Após remoção de qualquer vestígio de material não dissolvido por filtração através de um filtro de vidro sinterizado (0,45 ym e 0,22 ym), a solução restante foi concentrada sob vácuo. O vácuo foi mantido até todos os vestígios óbvios de solvente terem sido removidos, e o balão foi depois armazenado de um dia para o outro sob vácuo elevado. Determinou-se o peso do composto restante e a concentração de saturação de (I'b) no óleo respetivo.

Os resultados são apresentados na tabela seguinte:

A concentração de saturação de composto (I'b) foi determinada em conformidade numa variedade de tensioativos a 50°C (filtro: 0,45 ym) . Os resultados são apresentados na tabela seguinte:

Como óleos adequados, foram identificados ácido oleico, ácido caprílico e ácido cáprico (solubilidade > 20 mg/g de solvente), enquanto Labrasol, Solutol HS 15 e Gelucire 50/13 foram identificados como tensioativos adequados (solubilidade > 10 mg/g de solvente). A concentração de saturação do composto (I'b) foi determinada em conformidade em etanol e propilenoglicóis selecionados. Os resultados são apresentados na tabela seguinte:

EXEMPLO lb:

De acordo com o EXEMPLO la, a concentração de saturação de composto (I'b) foi determinada em formulações de dois componentes de um óleo (ácido oleico, ácido caprílico ou ácido cáprico) e um tensioativo (Labrasol, Tween 60, Solutol HS 15 e Gelucire 50/13) . Uma vez que estas formulações de dois componentes são sólidas à temperatura ambiente, estes estudos de solubilidade foram conduzidos a 50°C. Se estas formulações de dois componentes contêm quantidades suficientes de (I'b), estas também são líquidas à temperatura ambiente. Uma solução saturada da formulação de dois componentes é também um líquido.

Deste modo, determinou-se a concentração de saturação de (I'b) na formulação de três componentes seguinte:

Solutol® HS 15 60% (p/p)

Miglyol 812 20% (p/p)

Etanol (abs.) 20% (p/p)

Determinou-se gue a concentração de saturação de (I'b) na referida formulação era 1,3 mg/g. EXEMPLO 2: O comportamento de fase das misturas de óleo/tensioativo de acordo com o EXEMPLO lb foi determinado na presença de um meio aquoso.

Para esse propósito, prepararam-se 20 g da mistura de dois componentes respetiva por mistura das quantidades respetivas de óleo e tensioativo. Adicionaram-se depois 0,5 g da mistura a 250 g de água ou 250 g de suco gástrico, respetivamente.

Observou-se a formação de uma emulsão no meio aquoso, descreveu-se visualmente (extensão qualitativa de turbidez) e mediu-se quantitativamente por meio de um fotómetro de turbidez convencional.

A extensão da turbidez é uma indicação do tamanho das goticulas de uma emulsão. As micro- ou nanoemulsões parecem límpidas ao olho nu e não mostram turbidez, uma vez que o tamanho das goticulas é demasiado pequeno para retratar luz visível.

Como resultado, misturas de dois componentes de Labrasol e ácido caprílico, Labrasol e ácido oleico, Tween 60 e ácido caprílico, bem como Solutol HS 15 e ácido caprílico formaram soluções límpidas na ausência de quaisquer meios aquosos. Todos formaram emulsões em água e suco gástrico. Tween 60 / ácido caprílico (40:60) e Solutol HS 15 / ácido caprílico (40:60) exibiram o melhor comportamento de fase em meios aquosos formando microemulsões límpidas sem formação visível de gotas em água e em suco gástrico.

Emulsões que deram resultados promissores no estudo anterior foram depois submetidas a análise do tamanho de partícula (utilizando um tipo de analisador de tamanho de partícula baseado em laser Zetasizer NanoZS, Malvern Instruments) com um tamanho de partícula na gama de 0,02 a 2000 pm. O tamanho de partícula foi calculado a partir da distribuição de tamanho de volume.

EXEMPLO 3: A estabilidade do composto (I'b) numa variedade de óleos e tensioativos foi determinada sob stress (temperatura elevada):

Para este estudo, dissolveram-se 50 mg do referido composto em 50 g do meio respetivo e submeteram-se a temperaturas elevadas durante 6 semanas. O mesmo estudo foi conduzido utilizando 500 mg de composto (I'b) . Após este período, o derivado desmetilado correspondente (I'a) e/ou os derivados isomerizados cis/trans correspondentes foram identificados como produtos de degradação.

Os resultados mostram que a degradação mais baixa ocorreu em Solutol, Capryol e Gelucire. Em geral, a degradação foi mais baixa nas amostras de dose mais elevada.

EXEMPLO 4:

Determinou-se em seguida a capacidade e desempenho de misturas de Solutol HS 15/Capryol e de misturas de Gelucire 44/14/Capryol para formar (micro)emulsões, cada uma contendo composto (I'b) .

Para esse propósito, prepararam-se 20 g da formulação respetiva por mistura das quantidades respetivas de óleo, tensioativo e composto (I'b). Expuseram-se depois 0,5 g da formulação resultante a 250 mL de água ou 250 mL de suco gástrico e a formação de emulsão resultante foi medida qualitativamente (visualmente) e quantitativamente por meio de um fotómetro de turbidez convencional.

Observou-se a formação de uma microemulsão naquelas amostras que continham Solutol HS 15 e Capryol em proporções de 20:80 e 40:60, respetivamente. EXEMPLO 5:

Foi formulada uma formulação a partir da composição seguinte:

Por adição da quantidade apropriada de composto (I'a) à referida formulação, prepararam-se soluções de três concentrações diferentes:

Diluiu-se 1 mL de cada uma destas misturas com 20 mL de água. Adicionou-se sequencialmente mais água à solução respetiva em porções de 5 mL e analisou-se o processo de turbidez por meio de um espetrómetro de turbidez convencional:

Tabela 18 [TE/F] C-l (placebo) 1-1 1-2 1-3 +0 mL de H2O 58 54 57 55 +5 mL de H20 51 47 51 47 + 10 mL de H20 4 4 4 2 4 9 41 + 15 mL de H20 40 36 42 37 + 20 mL de H20 36 29 36 32 + 25 mL de H20 32 27 32 29 + 30 mL de H20 30 25 28 26 + 35 mL de H20 28 23 27 24 + 4 0 mL de H20 2 5 21 2 7 2 4 + 45 mL de H20 24 20 22 21 +50 mL de H20 22 19 21 19 +55 mL de H20 21 17,7 20 18 +60 mL de H20 20 16,7 20 17,3 + 65 mL de H20 19 16,2 20 16,4 + 70 mL de H20 18,1 15,4 16,9 15,5 +75 mL de H20 17,5 14,5 15,8 15,2 +80 mL de H20 16,2 14,2 15,4 14 +85 mL de H20 15,9 13,4 16 14 +90 mL de H20 15,4 13,7 16 13,5 + 95 mL de H20 14,8 13,1 14,1 12,2 + 100 mL de H20 14,3 12,3 13,5 11,9 [TE/F] C—1 (placebo) 1-1 1-2 1-3 +105 mL de H20 13,6 12,5 14,4 11,1 +110 mL de H20 13,2 11,6 12,6 11,4 +115 mL de H20 12,9 11,8 12,6 10,2 +120 mL de H20 12,5 11,2 12,1 10,2 + 12 5 mL de H20 12 10,8 15,5 9,7 + 130 mL de H20 11, 9 10,4 12, 7 9,3 + 135 mL de H20 11, 6 10,5 11, 3 9,3 + 140 mL de H20 11,5 9, 6 10, 8 9,2 +145 mL de H20 11,1 10,4 10,7 8,7 +150 mL de H20 10,8 10 13 9 + 155 mL de H20 10,7 9,2 10, 1 8,3 + 160 mL de H20 10,3 9,2 9, 8 8,2 + 165 mL de H20 10 10 9, 3 8,1 + 17 0 mL de H20 9,8 8,6 9,3 7,9 + 17 5 mL de H20 9,5 8,6 9,2 7,7 + 180 mL de H20 9, 2 8,2 10,5 7,8 + 185 mL de H20 9 8 8,5 8,2 + 190 mL de H20 9, 4 8,3 8, 4 7 + 195 mL de H20 9, 4 7, 6 8,2 7 + 200 mL de H20 9 7,8 8,5 6,9 + 205 mL de H20 8, 4 7,8 7, 8 6,5 + 210 mL de H20 8, 4 7,3 7, 7 6,5 + 215 mL de H20 8, 1 7 7,5 6,3 + 220 mL de H20 8, 8 7 7, 8 6 + 225 mL de H20 8, 3 6, 9 7, 6 6 + 230 mL de H20 8, 1 6,7 7,2 5,9

As constatações experimentais mostram que o perfil de turbidez da formulação de acordo com a amostra comparativa ΟΙ é comparável aos perfis de turbidez das formulações de acordo com os exemplos do invento 1-1, 1-2 e 1-3, significando que a presença de composto (I'a) dificilmente tem influência na capacidade destas formulações para formar (micro)emulsões. EXEMPLO 6:

Preparou-se a formulação SMEDDS (sistema de entrega de fármaco auto-microemulsionante) seguinte:

Solutol® HS 15 60% (p/p)

Miglyol 812 20% (p/p)

Etanol (abs.) 20% (p/p) A partir da formulação SMEDDS e das quantidades apropriadas de composto (I'b), prepararam-se soluções, que foram colocadas em cápsulas de gelatina dura. De acordo com a composição seguinte prepararam-se cápsulas de duas dosagens (50 pg e 400 pg):

Foram fabricados dois lotes de cerca de 1000 destas cápsulas de gelatina dura para cada uma de ambas as dosagens e embalaram-se em frascos de vidro castanho com tampas de roscar. Colocaram-se as formulações de SMEDDS em cápsulas de gelatina dura (tamanho 0) vazias e submeteram-se a estudos de ensaios de estabilidade a 25°C/60% de humidade relativa (HR) (condições de armazenamento de longo prazo) e 40°C/75% de HR (condições de armazenamento acelerado). Carregaram-se as amostras em câmaras de estabilidade com controlo de humidade e temperatura. Estas foram retiradas a intervalos especificados para a análise durante um período de 6 meses. O teor em fármaco das cápsulas foi analisado utilizando um método de HPLC de indicação da estabilidade previamente desenvolvido e validado. Para além da estabilidade química do fármaco, foi também estudado o perfil de dissolução da forma de dosagem.

Os resultados do ensaio revelaram que todos os parâmetros medidos (unidade do conteúdo de fármaco, pureza do fármaco, libertação do fármaco) satisfizeram as exigências das orientações da ICH e da FDA. 0 teor determinado de produto de decomposição 6'-fluoro-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hex-3-eno-l,1'-pirano[3,4-b]indole] após armazenamento a 40°C e 75% de HR foi, para a dosagem de 50 pg 0,16% após 1 mês, 0,25% após 3 meses e 0,42% após 6 meses; e para a dosagem de 400 pg 0,09% após 1 mês, 0,12% após 3 meses e 0,25% após 6 meses. EXEMPLO 7 (não de acordo com o invento):

Foram conduzidos estudos clínicos para determinar a eficácia analgésica e a tolerabilidade de doses individuais do composto de acordo com a fórmula (I'b) (200 pg, 400 pg e 600 pg, com base no teor da base livre; solução oral de hemicitrato de composto (I'b) e Macrogol 400) em comparação com a de morfina (60 mg, forma de libertação controlada) e placebo em pacientes com dor pós-operatória aguda após cirurgia ortopédica (bunionectomia).

Para este propósito, 258 pacientes de ambos os sexos foram incluídos num ensaio clínico duplamente cego, controlado por placebo, randomizado, em grupos paralelos. Os grupos de tratamento estavam bem equilibrados no que se refere às caraterísticas demográficas e de linha de base com um ligeiro desequilíbrio em etnicidade e dor de linha de base.

Após cirurgia, todos os pacientes foram tratados inicialmente com anestesia local pós-operatória através de um bloqueio popliteal. Devido às diferentes cinéticas do composto de acordo com a fórmula (I'b) e morfina, os pacientes foram depois tratados quer com um dos dois fármacos quer com placebo a momentos ligeiramente diferentes:

Uma hora antes de o bloqueio popliteal ser interrompido, os pacientes foram randomizados e parte destes foram doseados com uma única dose do composto de acordo com a fórmula (I'b) (200 pg, 400 pg ou 600 pg) ou placebo, enquanto os outros receberam morfina ou placebo 2 horas após o bloqueio popliteal ter sido interrompido.

O principal ponto de avaliação de eficácia foi a intensidade de dor absoluta durante um período de 24 horas. A intensidade de dor foi medida utilizando uma escala de pontuação numérica de 11 pontos (NRS, numerical rating scale) . Em cada ponto no tempo, os pacientes foram instruídos para avaliar a sua intensidade de dor corrente em relação a uma escala de pontuação numérica de 11 pontos. Uma pontuação de zero representava ausência de dor e uma pontuação de 10 representava a pior dor possível. Para as avaliações de dor programadas em falta para os pacientes foram imputadas as últimas observações extrapoladas para a frente (LOCF, last observation carried forward). Os valores de NRS ponderados resultantes durante o período de 24 horas estão ilustrados na Figura 1.

Analisaram-se as somas de diferenças de intensidade de dor durante diferentes períodos de tempo utilizando um modelo de análise de covariância (ANCOVA) com fatores para tratamento e local e pontuação de intensidade de dor de linha de base (utilizando a pontuação NPRS de intensidade de dor). Apenas se incluíram sujeitos com intensidade de dor de linha de base não ausente. Na Tabela 20 apresenta-se um resumo da análise para o período de 2 a 10 horas. Os valores de p resultantes estão resumidos na Tabela 21.

média de LS: médias de mínimos quadrados; SE: erro estatístico

Deste modo, no parâmetro primário, observou-se uma diferença estatisticamente significativa entre grupos que tinham recebido uma dose de composto (I'b) de 400 yg ou 600 yg e grupos de placebo, enquanto não se observou qualquer diferença estatisticamente significativa para grupos que tinham recebido uma dose de 200 yg de composto (I'b).

As Tabelas 22 e 23 resumem os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE(s), treatment emergent adverse events) experimentados pelos cinco grupos de tratamento.

TEAE: evento adverso emergente do tratamento; SAE: evento adverso grave

100% = número total de sujeitos no grupo de tratamento correspondente; ASAT: aspartato-aminotransferase

Torna-se evidente a partir das Tabelas 22 e 23 que todos os quatro tratamentos ativos foram bem tolerados sob estas circunstâncias e os eventos adversos que surgiram mais frequentemente estão em linha com o que se pode esperar dos agonistas de recetor opioide μ. Para o grupo de pacientes que tinha sido tratado com composto (I'b), a incidência de eventos adversos aumentou com a dose, e para uma dose de 600 pg a incidência de eventos adversos era comparável com a do grupo de pacientes de morfina. EXEMPLO 8:

Foram conduzidos estudos clínicos para determinar a biodisponibilidade de uma formulação de cápsula cheia com líquido contendo composto (I'b) com uma força de dose de 400 pg em comparação com uma solução oral de hemicitrato de composto (I'b) (400 pg, 400 pg/mL de solução oral) numa formulação de Macrogol 400 após uma única administração oral. 24 sujeitos do sexo masculino, brancos, saudáveis, foram incluídos num ensaio clínico num único centro, cruzado de 3 vias, sem ocultação, randomizado. Os parâmetros farmacocinéticos principais foram AUCo-t, AUCo-72h e Cmax.

Os resultados estão resumidos nas Tabelas 24 a 26.

n: número de sujeitos com pelo menos um TEAE (evento adverso emergente do tratamento); %: relação correspondente de sujeitos experimentando TEAE(s); e: número de TEAE(s)

Deste modo, a biodisponibilidade relativa da cápsula de 400 pg e da solução oral 400 pg/mL baseada na AUCo-72h foi 105%, com o IC a 90% dentro do intervalo 80% a 125% utilizado para avaliar a bioequivalência.

As administrações de dose oral individual de 400 pg de composto (I'b) eram seguras e bem toleradas independentemente da formulação galénica. Não ocorreram quaisquer eventos adversos graves.

Exemplos proféticos:

Apresentam-se a seguir exemplos proféticos de formas de dosagem farmacêuticas de acordo com o invento. As suas composições pretendem ser exemplificativas e deverá ser entendido que os ingredientes, a sua quantidade e o procedimento para obter a forma de dosagem podem ser variados.

De acordo com o EXEMPLO 6, cápsulas de gelatina duras contendo composto (I'b) numa dosagem, por exemplo, de 40 ou 400 pg, podem também ser produzidas através das formulações SMEDDS seguintes:

Lisboa, 2015-10-22

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica para utilização no tratamento de dor, que contém um agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I)

   onde R é -H ou -CH3, ou um seu sal fisiologicamente aceitável e uma formulação auto-emulsionante; onde a forma de dosagem farmacêutica é administrada duas vezes ao dia, uma vez ao dia ou menos frequentemente.
2. 2. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso molecularmente.
3. 3. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que compreende um núcleo liquido encapsulado por um material sólido, onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) está disperso no núcleo liquido.
4. 4. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde a formulação auto-emulsionante proporciona (micro)emulsões com um tamanho de goticula médio menor ou igual a 10 micron na presença de meios aquosos.
5. 5. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, que compreende um tensioativo com um valor de EHL de pelo menos 10.
6. 6. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, que compreende um tensioativo numa quantidade de pelo menos 0,001% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
7. 7. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, que compreende um tensioativo selecionado entre o grupo consistindo de ésteres de ácido gordo de polioxietileno, ésteres parciais de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, e ésteres de ácido sulfúrico.
8. 8. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) tem uma estereoquimica de acordo com a fórmula geral (I')

   onde R é definido como na reivindicação 1.
9. 9. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) é (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina, (lr,4r)-6'-fluoro-N-meti1-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
10. 10. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, que liberta sob condições in vitro em 900 mL de suco gástrico artificial a pH 1,2 após 30 minutos pelo menos 80% em peso do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I), com base na quantidade total do agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) originalmente contida na forma de dosagem.
11. 11. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, que contém o agente farmacologicamente ativo de acordo com a fórmula geral (I) numa dose de 10 pg a 50 pg ou de 300 pg a 500 pg.
12. 12. Forma de dosagem farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, onde a dor é selecionada entre dor aguda, visceral, neuropática ou crónica. Lisboa, 2015-10-22