MX2013000980A - Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n, n-dimetil-)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro [ciclohexan-1, 1'-pirano[3, 4, b]indol]-4-amina. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, la cual contiene 6'-fluoro-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4', 9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-p irano[3, 4, b]indol]-4-amina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.

Description

FORMA DE DOSIFICACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE 6 ' -FLUORO- (N-METIL- O N,N-DIMETIL-)-4-FENIL-4' , 9 ' -DIHIDRO-3 ' H- ESPIRO[CICLOHEXAN-l,l' -PIRANO [3 , 4 ,b] INDOL] -4-AMINA CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica preferiblemente para administración oral dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) también se pueden denominar como 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 11 -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4 -amina . A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, el término también incluye sales fisiológicamente aceptables .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la invención se conocen de la técnica anterior y se pueden administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo a través de la piel, las membranas mucosas o dentro de los ojos. Los compuestos presentan propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (véase, por ejemplo, los documentos WO 2004/043967 y WO 2008/040481) .

Los analgésicos convencionales típicamente están disponibles como foirmulaciones que proporcionan liberación inmediata o como formulaciones que proporcionan nivelación prolongada .

Por una parte, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata por administración oral tienen la ventaja de que generan una liberación rápida del analgésico en el tracto gastrointestinal. Como un resultado, una dosis comparativamente alta del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones plasmáticas altas dentro de un período de tiempo breve y lo que resulta en un inicio rápido del alivio del dolor, es decir, la acción analgésica comienza poco después de la administración. Esto es particularmente deseable en dolor agudo.

No obstante, al mismo tiempo, habitualmente se observa una reducción rápida en la acción analgésica debido al metabolismo y/o excreción del analgésico lo que provoca una disminución en sus concentraciones en plasma. Por esta razón, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata de analgésicos típicamente necesitan ser administradas con frecuencia, por ejemplo ocho veces al día. Esto no es perjudicial con respecto al cumplimiento del paciente sino que también provoca concentraciones máximas del medicamento en plasma comparativamente altas y grandes fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede deteriorar la tolerabilidad.

Por otra parte, las formulaciones que proporcionan liberación prolongada cuando se administran oralmente tienen la ventaja de que son necesarias para ser administradas menos frecuentemente, de manera típica una vez al día o dos veces al día. Esto mejora el cumplimiento del paciente y también puede reducir las concentraciones máximas del medicamento en plasma y las fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.

No obstante, al mismo tiempo, la liberación del analgésico en el tracto gastrointestinal es prolongado. Como un resultado, una .dosis comparativamente baja del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones bajas en plasma lo que resulta en un inicio retardado de la línea del dolor, es decir, la acción analgésica comienza, cierto tiempo después de la primera administración .

Además, conforme las formulaciones ¦ proporcionan liberación prolongsida, típicamente contienen dosis más grandes de los analgésicos que las formulaciones que proporcionan liberación inmediata, lo ' que representa un riesgo mayor de ser utilizada de manera errónea. Los pacientes más viejos en particular con frecuencia tienen dificultades en ingerir forma de dosificación farmacéutica sólida. Para contrarrestar este problema, se han desarrollado diversos aparatos por medio de los cuales las formas de dosificación farmacéuticas sólidas se pueden triturar o pulverizar ("trituradores de tabletas"). Estos aparatos se utilizan, por ejemplo, por el equipo médico en casas de los ancianos. Las formas de dosificación farmacéutica después se administran a la persona que es cuidada no como tabletas, etc., sino más bien como un polvo, por ejemplo, para resolver las dificultades involucradas en deglutir tabletas. No obstante, el triturado de formas de dosificación farmacéutica con estos aparatos es problemático si las formas de dosificación farmacéuticas son formulaciones de liberación prolongada. Como una regla, el triturado después resulta en la destrucción de la estructura interna de la forma de dosificación farmacéutica, la cual es responsable de la liberación prolongada y de esta manera se aleja de una acción de liberación prolongada. En consecuencia, después de la administración, con frecuencia la totalidad de la sustancia fisiológicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificación farmacéutica se libera en un tiempo relativamente breve, por lo qüe se alcanza de manera súbita una concentración en plasma comparativamente muy alta por un periodo relativamente breve (salto de dosis) . De esta manera, las formulaciones originales de liberación prolongada se vuelven formulaciones de liberación inmediata. Dependiendo de la actividad fisiológica de la sustancia, esto puede provocar efectos secundarios considerables, no obstante y en casos extremos puede incluso llevar a la muerte del paciente (véase, por ejemplo J. E., Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed; 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003) . El masticado intencional de formulaciones de liberación prolongada también puede llevar a una sobredosis de la sustancia contenida en la misma. Algunas veces los pacientes mastican las formas de dosificación farmacéuticas deliberadamente, con frecuencia ignorando el tipo y propósito de la formulación de liberación prolongada, debido a que esperan un efecto más rápido.

Las formulaciones que proporcionan un modo de liberación doble, es decir, una combinación de liberación inmediata con liberación prolongada también son conocidas (véase, por ejemplo, C.M. López et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). No obstante, estas formulaciones típicamente se basan en unidades de liberación inmediata y unidades de liberación prolongada que están separadas físicamente una de otra y por lo tanto tales formas de dosificación farmacéutica únicamente se pueden preparar por métodos específicos y costosos .

Un objetivo de la invención es proporcionar formas de dosificación farmacéutica que contengan 6'-fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil- ) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina la cual tenga las ventajas comparadas con las formas de dosificación farmacéutica de la técnica anterior. En particular, las formas de dosificación farmacéutica deben proporcionar buena biodisponibilidad y alivio rápido del dolor poco después de la primera administración, pero también deben presentar una tolerabilidad elevada, un buen cumplimiento y seguridad.

Este objetivo se obtiene por la materia objeto de las reivindicaciones de patente.

Se ha encontrado sorprendentemente que la 6'-fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina tiene una hidrosolubilidad comparativamente baja. Además, se ha encontrado sorprendentemente que, pese a la baja hidrosolubilidad, las formas de dosificación farmacéutica se pueden preparar las cuales proporcionan liberación inmediata de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol ] -4-amina y proporcionan buena biodisponibilidad. Aún más, se ha encontrado sorprendentemente que la 6'-fluoro-(N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4', 9 '-dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, ,b] -indol] -4-amina tiene un tiempo de vida media (ti/2) farmacocinético relativamente grande y por lo tanto proporciona actividad farmacológica por un periodo de tiempo comparativamente extendido después de la administración.

Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente que preferiblemente ante administración oral de la forma de i* dosificación farmacéutica de la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, se puede obtener un inicio rápido de alivio de dolor seguido por un efecto analgésico prolongado, aunque, o incluso si la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata. Por lo tanto, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención combina las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación inmediata - alivio rápido del dolor debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo justo después de la administración de la composición farmacéutica - con las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación prolongada - acción analgésica de larga duración debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo durante un tiempo prolongado -, y al mismo tiempo incluso corrige los inconvenientes de las formulaciones convencionales. Al tomar el agente farmacológicamente activo en la formulación de acuerdo con la invención, el paciente puede combatir eficazmente su dolor agudo y, al mismo tiempo, tratar eficazmente durante un periodo prolongado sin medidas adicionales y simplemente mediante la administración regular a intervalos de 12 horas (o por ejemplo de 24) .

Es particularmente sorprendente que la forma de dosificación farmacéutica adecuada con la invención no sólo permite que el agente farmacológicamente activo comience a fluir rápidamente en el plasma cuando la forma de dosificación farmacéutica se administra por primera vez, lo que genera un inicio rápido de alivio de dolor en el paciente debido a la liberación inmediata sino que al mismo tiempo asegura una eficacia terapéutica de larga duración durante un periodo relativamente prolongado (por lo menos 12 horas) . Por lo tanto, el dolor padecido por un paciente se puede aliviar rápidamente cuando la forma de dosificación "farmacéutica de acuerdo con la invención se administra sin que se extinga nuevamente de manera rápida la acción analgésica.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene buen cumplimiento del paciente y seguridad. Incluso si la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es usada indebidamente por ejemplo por medio de trituradores de tabletas, no se produce el vaciado de dosis - el triturado de la forma de dosificación farmacéutica no acelera aún más el perfil de liberación inmediata.

La figura 1 muestra los valores en escala de clasificación numérica (NRS) promediada medida durante un periodo de 24 horas después de la administración de dosis únicas diferentes del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200, 400 y 600 µ?) en comparación con morfina y placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo posterior a cirugía ortopédica (bunionectomía ) .

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; la forma de dosificación farmacéutica es para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia .

El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como " 61 -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro-[ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3, 4 , b] indol ] -4-amina" cuando R es -H y "6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 ',9 '-dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" cuando R es CH3; para el propósito de la especificación, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como " 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1,1' -pirano [3, 4, b] indol] - -amina" .

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general ( I ' ) (?' en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de en forma de base libre o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'a) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-1, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans) " o como "(Ir, 4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina" , respectivamente.

La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'b) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans)" o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9 * -dihidro-3 ' H-espiro [ ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina" , respectivamente .

La definición de un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como se utiliza en la presente incluye 61 -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano[3, 4,b] indol] -4-amina, derivados de la misma y estereoisómeros de la misma en cualquier forma posible, por lo que incluye particularmente solvatos y formas polimórficas, sales, en particular sales de adición de ácido y solvatos y formas polimórficas correspondientes.

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como un diastereoisómero único de acuerdo con la fórmula general (1')· En' otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como una mezcla de diastereoisómeros . La mezcla puede contener los estereoisómeros en cualquier proporción. Una mezcla diastereoisomérica puede contener, por ejemplo, los diastereoisómeros en una relación de 60 ± 5:40 + 5, 70 ± 5:30 ± 5, 80 ± 5:.20 ± 5 o 90 ± 5:10 ± 5. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el diastereoisómero de acuerdo con la fórmula general (?') en un exceso diastereomérico (de) de por lo menos 50% de, de manera más preferible por lo menos 60% de, de manera aún más preferible por lo menos 70% de, de manera aún más preferible por lo menos 80% de, incluso de manera más preferible por lo menos 90% de, de manera mucho más preferible por lo menos 95% de y en particular por lo menos 98% de, con respecto al otro diastereoisómero (es decir, trans versus cis y anti versus syn, respectivamente) .

La 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina puede estar presente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de la base libre o en forma de sal de adición de ácido, por lo que se puede utilizar cualquier ácido capaz de formar tal sal de adición.

La conversión de 61 -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, via reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de una manera bien conocida por aquellos expertos en el ámbito. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de clorhidratos.

El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye la cantidad terapéuticamente eficaz varia de acuerdo con el compuesto, la condición que es tratada, la gravedad de la condición, el paciente que es tratado y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para liberación inmediata o retardada.

En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es como máximo 95% en peso, de manera más preferible como máximo 50% en peso, de manera aún más preferible como máximo 25% en peso, de manera aún más preferible como máximo 10% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 5% en peso y de manera mucho más preferible como máximo 1.0% en peso y en particular como máximo 0.5% en peso.

En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de por lo menos 0.001% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.005% en peso y de manera aún más preferible por lo menos 0.01% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.05% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 0.1% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 0.5% en peso y en particular por lo menos 1.0% en peso.

A menos que se establezca de manera explícita" en otro sentido, en el significado de la presente invención, la indicación "%" significa el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En el caso en el que la forma de dosificación farmacéutica está recubierta con una película o encapsuláda por un medio encapsulante el cual no contiene cantidad alguna del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y rodea un núcleo que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), la indicación "%" en peso significará el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la composición que conforma el núcleo.

Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsuláda o recubierta con una película, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está distribuido homogéneamente en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente, el medio encapsulante o el recubrimiento de película no contiene agente farmacológicamente activo alguno de acuerdo con la fórmula general (I) .

La dosis del agente farmacológicamente activo de la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0.1 u<3 a 5000 µg, de manera preferible en el intervalo de 0.1 µg a 1000 yg, y de manera más preferible en el intervalo de 1.0 a 100 \iq o- en el intervalo de 30 ]iq a 600 µ?.

En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del' intervalo de 25 ± 20 g, de manera más preferible 25 ± 15 ]ig, de manera aún más preferible 25 ± 10 pg y de manera mucho más preferible 25 + 5 pg.

En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 40 ± 35 g, de manera más preferible 40 ± 30 \iq, de manera aún más preferible 40 ± 25 ug, de manera aún más preferible, 40 ± 20 ug, incluso de manera más preferible 40 ± 15 ug y de manera mucho más preferible 40 ± 10 \iq , y en particular 40 ± 5 U9- En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo 50 ± 35 u<3 de manera más preferible 50 ± 30 µq, de manera aún más preferible 50 ± 25 µq, de manera aún más preferible 50 ± 20 \ig, incluso de manera más preferible 50 ± 15 yg, de manera más preferible 50 ± 10 q, y en particular 50 ± 5 vq.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 60 + 35 µg, de manera más preferible 60 ± 30 µq, de manera aún más preferible 60 ± 25 q, de manera aún más preferible 60 ± 20 µq, incluso de manera más preferible 60 ± 15 vq, de manera más preferible 60 í 10 µ? y en particular 60 ± 5 µq .

En otra modalidad preferida, el contenido del agente f rmacológicaimente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 100 ± 90 g, de manera más preferible 100 ± 80 yg, de manera aún más preferible 100 ± 60 yg, de manera aún más preferible 100 ± 40 yg, incluso de manera más preferible 100 ± 20 µq, de manera más preferible 100 ± 10 yg y en particular 100 ± 5 yg.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 200 ± 175 µq, de manera más preferible 200 ± 150 q, de manera aún más preferible 200 ± 125 pg, de manera aún más preferible 200 ± 100 pg, incluso de manera más preferible 200 ± 75 pg, de manera más preferible 200 í 50 pg y en particular 200 ± 25 pg.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 400 ± 350 g, de manera más preferible 400 ± 300 pg, de manera aún más preferible 40.0 ± 250 pg, de manera aún más preferible 400 ± 200 pg, incluso de manera más preferible 400 ± 150 pg, de manera más preferible 400 ± 100 pg y en particular 400 ± 50 pg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 50 pg a 3000 pg, de manera más preferible en el intervalo de 100 pg a 1000 pg, incluso de manera más preferible en el intervalo de 300 pg a 500 pg y de manera más preferible en el intervalo de 350 pg a 450 pg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 µg a 400 g y en particular en el intervalo de 250 g a 350 µg.

Para el propósito de la especificación, la redacción "es para el uso del tratamiento de dolor" es equivalente a "está adaptada para uso en el tratamiento de dolor" .

En una modalidad preferida la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 µg a 400 iq, y en particular en el intervalo de 250 µg a 350 \iq .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 250 µg a 450 µg, y en particular en el intervalo de 300 µg a 400 µg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 300 µg a 500 µg, y en particular en el intervalo de 350 µg a 450 µg.

En otra modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 350 µg a 550 µ?, y en particular en el intervalo de 400 g a 500 µg.

En otra modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en él intervalo de 400 µg a 600 g, y en particular en el intervalo de 450 µg a 550 µg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor crónico, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0.1 µg a 500 µg, de manera más preferible en el intervalo de 1 µg a 250 g, incluso de manera más preferible en el intervalo 5 µg a 100 µg y de manera mucho más preferible en el intervalo de 10 µg a 50 µg .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración oral, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración oral. Las vías de administración alternativas adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen pero no se limitan a administración vaginal y rectal.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con lia invención es para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración dos veces al día.

Para el propósito de la especificación, "administración dos veces al día" (bid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, en donde ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 24 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 6 horas, preferiblemente no antes de 8 horas, de manera más preferible no antes de 10 horas y en particular aproximadamente 12 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración una vez al día.

Para el propósito de la especificación, la "administración una vez al día" (sid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en donde ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 18 horas, preferiblemente no antes de 20 horas, de manera más preferible no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración una vez al día o con menor frecuencia.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración con una frecuencia menor de una vez al día, preferiblemente tres veces durante cuatro días (3/4), dos veces durante tres días (2/3) tres veces durante 'cinco días (3/5), una vez durante dos dias (1/2), tres veces en una semana (3/7), dos veces durante cinco dias (2/5), una vez durante tres dias (1/3), dos veces en una semana (2/7), una vez durante cuatro dias (1/4), una vez durante cinco dias (1/5), una vez durante seis dias (1/6) o una vez á la semana (1/7). De acuerdo con esta modalidad, la administración una vez durante dos dias (1/2) es la que se prefiere particularmente.

Una persona experta en el ámbito comprenderá a cabalidad que los regímenes de administración "dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia" se pueden llevar a cabo al administrar una forma de dosificación farmacéutica única que contiene la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en un punto de tiempo particular, o de manera alternativa, que se va a administrar una multitud de dosis unitarias, es decir, dos, tres o más dosis unitarias, cuya suma de multitud de dosis unitarias que contienen la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en ese punto en el tiempo particular, en donde las dosis unitarias individuales son para administración simultánea o administración dentro de un periodo de tiempo breve, por ejemplo, en los siguientes 5, 10 ó 15 minutos.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) . Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica está diseñada específicamente para proporcionar liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro de acuerdo con Ph. Eur. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está recubierta, por ejemplo con un recubrimiento que es soluble en jugo gástrico, la cinética de liberación preferiblemente se monitorea después de que se ha disuelto dicho recubrimiento .

Para el propósito de la especificación, el término "liberación inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberación que satisfaga por lo menos uno, preferiblemente ambos de los siguientes requerimientos. En primer lugar, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra en los siguientes 10 minutos o menos después de su exposición a un medio de desintegración. Los métodos para determinar el tiempo de desintegración se conocen por las personas expertas en el ámbito. Por ejemplo, se pueden determinar de acuerdo con el procedimiento de prueba de desintegración de USP XXIV utilizando, por ejemplo un detexminador de desintegración Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificación farmacéutica libera por lo menos 70% en peso del medicamento a los siguientes 15 minutos después de su exposición a un medio de disolución. Preferiblemente, las propiedades de liberación in vitro de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se determinan de acuerdo con el método de paleta con un remojador a 50, 75 ó 100 rpm, preferiblemente bajo condiciones in vitro a 37 ± 0.5°C en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, o bajo las mismas condiciones en jugo gástrico no artificial.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por ¦ lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 80% en peso, de manera mucho más preferible por lo menos 90% en peso y en particular por lo menos 95% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención presenta excelente vida de anaquel y estabilidad al almacenamiento, es decir, ni la composición química ni las características físicas ni el perfil de disolución de la fórmula de dosificación farmacéutica son alteradas significativamente por el almacenamiento.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido en la misma suficiente estabilidad, de manera que después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un período mínimo de tiempo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de productos de descomposición indesados e impurezas respectivamente, preferentemente resultado de una degadación o descomposición del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como tal, es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.

Se ha determinado que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) puede descomponerse por la eliminación del grupo -NRCH3 formándose con ello 6 ' -fluoro-4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1 , 11 -pirano [3, 4, b] indol] que parece ser biológicamente inactivo. Preferiblemente, después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5%, o a 25 ± 2°C a 60% de h.r. ± 5% durante un periodo de tiempo mínimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de 6'-fluoro-4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.

Una prueba acelerada aceptada de manera general para la determinación de la estabilidad de un medicamento de acuerdo con las líneas de guía ICH y FDA se relaciona con el almacenamiento de una formulación farmacéutica que contiene al medicamento (es decir, en su recipiente y empaque) . De acuerdo con las líneas de guía de ICH, la prueba de almacenamiento denominada acelerada se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 meses. De modo adicional, la prueba de almacenamiento denominada a largo plazo se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 25 ± 2°C a no menos de 60% de h.r. ± 5% por un período de tiempo mínimo de 12 meses. En caso de que todos los criterios se halla satisfecho para las condiciones de la prueba de almacenamiento acelerado y la prueba de almacenamiento a largo plazo durante el período de 6 meses, la prueba de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se duplican para obtener datos estimados para el período de 12 meses.

Durante el almacenamiento, las muestras de formulación farmacéutica se extraen a intervalos de tiempo especificados y se analizan en términos de contenido de medicamento, presencia de impurezas, su perfil de liberación y, si es aplicable, otros parámetros. De acuerdo con las lineas de guia ICH, en todas las muestras la pureza del medicamento debe ser = 98%, el contenido del medicamento debe ser 95-105% (linea de guia FDA: 90-110%). Además, la formulación farmacéutica debe liberar >80% del medicamento en los siguientes 30 minutos.

En caso de tabletas y cápsulas que contienen menos de 50 mg de un medicamento, se debe llevar a cabo de manera adicional una prueba de uniformidad de contenido para 10 formas de dosificación seleccionadas aleatoreamente . La formulación farmacéutica compila si ningún contenido individual está fuera de los limites de 85% a 115% del contenido promedio. En caso de que un contenido individual está fuera de estos limites, deberán analizarse otras 30 cápsulas. La preparación no cumple con la prueba si más de 3 contenidos individuales están fuera de los limites de 85 a 115% del contenido promedio o si uno o más contenidos individuales están fuera de los limites de 75% a 125% del contenido promedio.

En una modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25°C y 60% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 2.0%, de manera más preferible 1.5%, de manera aún más preferible 1.0% y de manera mucho más preferible 0.5%.

En otra modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica para 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 4%, de manera más preferible 3%, de manera aún más preferible 2%, de manera aún mucho más preferible 1% y de modo mucho más preferible 0.5%.

Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica desde 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25% y 60% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica libera bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.

Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica liberada bajo condiciones in ' vitro en 900 mi dé jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remoj ador a 100 rpm, por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica .

Las propiedades de absorción de un agente farmacológicamente activo administrado por una forma de dosificación farmacéutica se pueden describir por los parámetros farmacocinéticos Cmax, tmax y AUCo-t- La determinación de Cmax y tmax asi como el cálculo de una AUC son bien conocidos por una persona experta en el ámbito y se describen, por ejemplo, en Bauer, Frómming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie" , sexta edición (1999) y en Shargel, u-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics" , 5a edición (2005) .

Existen pruebas experimentales gue AUC0-t y Cmax del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) son proporcionales a la dosis.

Para el propósito de la especificación, se Cmax es la concentración en plasma más alta del agente farmacológicamente activo alcanzada después de administración única de la forma de dosificación farmacéutica .

Para el propósito de la especificación, tmax es el tiempo necesario con el fin de alcanzar Cmax.

Para el propósito de la especificación, AUC0-t es el área bajo la curva después de la administración única en un tiempo t de por lo menos una muestra que contiene una concentración cuantificable analíticamente del agente farmacológicamente activo.

Para el propósito de la especificación, AUCo-72h es el valor inicial de área bajo la curva después de administración única hasta 72 horas después.

Preferiblemente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.01 a 3.00 rrf3, de manera aún más preferible, dentro del intervalo de 0.02 a 2.50 nf3, de manera más preferible dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 nf3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 rrf3. En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.40 ± 0.35 m"3, de manera más preferible 0.40 ± 0.30 rrf3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.25 rrf3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.20 rrf3, incluso de manera más preferible 0.40 ± 0.15 rrf3, de manera más preferible 0.40 ± 0.10 rrf3 y en particular 0.40 ± 0.05 rrf3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.80 ± 0.70 nf3, de manera más preferible 0.80 ± 0.60 rrf3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.50 rrf3, de manera aún más preferible 0.80 + 0.40 rrf3, incluso de manera más preferible 0.80 ± 0.30 rrf3, de manera más preferible 0.80 ± 0.20 rrf3 y en particular 0.80 ± 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.20 ± 1.05 m"3, de manera más preferible 1.20 ± 0.90 rrf3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.75 rrf3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.60 rrf3, incluso de manera más preferible 1.20 ± 0.45 rrf3 y de manera mucho más preferible 1.20 ± 0.30 rrf3 y en particular 1.20 ± 0.15 rrf3.

Preferiblemente, tmax está dentro del intervalo desde 15 minutos a 24 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20 minutos a 20 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16 h, de manera más preferible dentro del intervalo de 1 a 2 h y en particular dentro del intervalo desde 2 a 10 h. En una modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 4 ± 3.5 h, de manera más preferible 4 ± 3 h, de manera aún más preferible 4 ± 2.5 h, de un modo más preferible 4 ± 2 h, incluso de manera más preferible 4 ± 1.5 h, de manera mucho más preferible 4 + 1 h y en particular 4 + 0.5 h. En otra modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de' 8 ± 7 h, de manera más preferible 8 ± 6 h, de manera aún más preferible 8 ± 5 h, de manera aún más preferible 8 ± 4 h, incluso de manera más preferible 8 ± 3 h, de manera más preferible 8 ± 2 h y en particular 8 ± 1 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 12 + 11 h, de manera más preferible 12 ± 9 h, de manera aún más preferible 12 ± 7 h, de manera aún más preferible 12 ± 5 h, incluso de manera más preferible 12 ± 3 h, de manera mucho más preferible 12 ± 2 h y en particular 12 ± 1 h.

Preferiblemente la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.4 a 18 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.55 a 12.5 h/m3. En una modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 3 ± 2.5 h/m3, de manera más preferible 3 ± 2 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1.5 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1 h/m3, incluso de manera más preferible 3 ± 0.75· h/m3, de manera más preferible 3 ± 0.5 h/m3, y en particular 3 ± 0.25 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 6 ± 5 h/m3, de manera más preferible 6 ± 4 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 3 h/m3, de manera aún más preferible 6 + 2 h/m3, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h/m3, de manera más preferible 6 ± 1 h/m3, y en particular 6 ± 0.5 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 9 ± 8/h3, de manera más preferible 9 ± 7 h/m3, de manera aún más preferible 9 + 5 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 9 ± 3 h/m3, de manera más preferible 9 ± 2 h/m3, y en particular 9 + 1 h/m3.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es monolítica .

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un núcleo que está rodeado por un recubrimiento o por un material encapsulante . En una modalidad preferida, el núcleo es líquido y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado, preferiblemente disuelto en el líquido.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo -con la invención proporciona el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de sistemas de suministro de medicamento emulsificantes propios (micro) , soluciones sólidas, nanopartículas , complejos de ciclodextrina, liposomas, micelas, estados micronizados y/o amorfos.

En términos generales, las opciones para formulación de medicamentos poco hidrosolubles incluyen sólido cristalino, amorfo y formulaciones lipídicas.

La velocidad de disolución del agente farmacológicamente activo a partir de formulaciones cristalinas se puede incrementar por reducción del tamaño de partícula, con lo que se incrementa el área superficial para disolución, por ejemplo, mediante micronización convencional del agente farmacológicamente activo a tamaños de partícula de aproximadamente 2-5 µp?. En algunos casos, esto no es suficiente y se aplica tecnología de nanocristales . Los nanocristales muestran un tamaño de partícula de 100-250 nm, los cuales se pueden obtener mediante molino de bolas o tecnología de gas denso o fluido supercritico .

Las soluciones sólidas proporcionan y sostienen el agente farmacológicamente activo en un estado amorfo inmovilizado en un polímero. Las soluciones amorfas pueden contener tensioactivos y polímeros, por lo que proporciona tensioactividad durante la dispersión ante el contacto con agua. Se pueden formar soluciones sólidas utilizando una diversidad de tecnologías tales como secado por aspersión y extrusión por fundido.

Las formulaciones lipídicas que muestran cáracteristicas diferentes se pueden utilizar para dispersar y formular soluciones micelares que incluyen soluciones simples y sistemas de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) . Dependiendo de los excipientes, algunos requieren digestión (por ejemplo líquidos oleosos simples), otros se pueden absorber fácilmente sin digestión. Las formulaciones lipídicas se han clasificado de acuerdo con el sistema de clasificación de formulaciones lipídicas (LFCS) como sigue: Excipientes en la formulación Contenido de la formulación (c /o en peso) Tipo I Tipo II Tipo MIA Tipo IIIB Tipo IV Aceite: triglicéridos o monoglicéridos y 100 40-80 40-80 < 20 — diglicéridos mixtos Tensioactivos insolubles en agua (HLB < — 20-60 — — 0-20 12) Tensioactivos hidrosolubles (HLB > 12) — — 20-40 20-50 30-80 Cosolvente hidrofílico 0-40 20-50 0-50 Otra opción es la formación de complejos de ciclodextrina en los cuales el agente farmacológicamente activo en la cavidad de la ciclodextrina de esta manera está molecularmente presente en una forma más soluble en presencia de medios acuosos. El éxito del ajuste depende en gran medida de la calidad de las ciclodextrinas asi como de las propiedades fisicoquímicas del tamaño del agente farmacológicamente activo.

En una modalidad preferid, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se puede considerar como un sistema de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) .

Para ése propósito, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se incrusta en una formulación autoemulsificante . Un sistema de suministro de medicamento denominado automulsificante (SEDDS) es un sistema de suministro de medicamento que utiliza una emulsión que se obtiene por medios químicos más que mecánicos. Es decir, mediante una propiedad intrínseca de la formulación de medicamento, en vez de por un mezclado y manejo especiales. La formulación se diluye en un medio acuoso y resulta en una emulsión. En el caso en que el tamaño de gotita promedio sea menor que o igual a 50 mm, el sistema de suministro de medicamento autoemulsificante se denomina como un sistema de suministro de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) . De acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lipidos, estas formulaciones típicamente se asignan al grupo de formulaciones tipo III.

Un subgrupo preferido de los SEDDS- son las formulaciones oleosas autoemulsificantes (SEOF) . Las SEOF típicamente comprenden un aceite natural o sintético, un tensioactivo y un solvente hidrofílico y algunas veces cosolventes. La característica principal de los SEOF es su capacidad para formar emulsiones aceite en agua' finas o microemulsiones mediante agitación ligera seguido por dilución por fases acuosas. Estas formulaciones pueden dispersarse en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones de emulsiones finas, cuando se diluyen con fluidos gastrointestinales.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida. La solución sólida preferiblemente comprende al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una forma dispersa molecular y una matriz de polímero amorfo que tiene una superficie específica comparativamente grande. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está presente en una forma dispersa molecular, es decir, el compuesto está verdaderamente disuelto y se dispersa uniformemente en la solución solidificada. El tamaño de partícula del compuesto no es ni microcristalino ni cristalino fino. El tamaño de partícula típico preferiblemente es de 0.1-1 µp?.

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona por medio de una formulación nanotecnológica con un tamaño promedio de las nanopartículas preferiblemente menor de 1 µp?. En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma nanonizada. En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se combina con nanopartículas, que preferiblemente se seleccionan de nanopartículas orgánicas y nanopartículas inorgánicas y por lo tanto se adsorben en la superficie de las partículas.

Las nanopartículas orgánicas preferiblemente contienen proteínas pequeñas las cuales están presentes como un conjunto o un aglomerado de proteínas pequeñas, oligopéptidos o lípidos.

Las nanopartículas inorgánicas preferiblemente contienen silicatos cristalinos. Estos silicatos son de origen mineral o silicatos artificiales como metalosilicatos (por ejemplo zeolitas) . En una modalidad preferida, las nanoparticulas se modifican de manera que presentan una carga electrostática. Las nanoparticulas preferiblemente son silicatos molidos de manera ultrafina y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se une a la superficie microporosa de las nanoparticulas.

La formación de nanoparticulas se conoce por las personas expertas en el ámbito. Un método es producir nanoparticulas coloidales como portadores para liberación de medicamento oral por aspersión del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) bajo presión a una temperatura definida, junto con un material portador adecuado como protamina, a través de chorros, los cuales están equipados con coladores perforados, en torres fuertemente enfriadas. El resultado del enfriamiento rápido es una fase amorfa que consiste de nanoparticulas. Otro método es combinar el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con macromoléculas adecuadas en solución. Al agregar compuestos hidrofóbicos, las moléculas de solvente se separan de la solución y se produce la desolvatación . Por esta razón, la formación de partículas muy pequeñas se lleva a cabo, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se integra. Para el endurecimiento de las nanoparticulas formadas se puede agregar un reticulante a la solución.

Para producir, por ejemplo, una nanoparticula lipidica sólida, el método de homogeneización a alta presión y el enfriamiento por aspersión subsecuente se pueden utilizar. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente adecuado o en forma sub-microparticulas . Si es aplicable, se pueden agregar a la solución un vehículo lipídico y un tensioactivo . Los materiales de relleno finos de manera fina como la fase externa así como los fluidizantes y tensioactivos adicionales se pueden agregar para llenar la formulación obtenida en, por ejemplo, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura.

En otra modalidad preferida adicional, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporcionan como complejos (de inclusión) de ciclodextrina .

Las ciclodextrinas están constituidas de moléculas de azúcar que forman un anillo y que típicamente comprenden 5 o más unidades a-D-glucopiranósido las cuales están unidas vía una posición 1-4. El número típico de monómeros de azúcar conectados varia de 6 a 8 unidades. Una molécula de anillo de azúcar de seis miembros se denomina una a-ciclodextrina . Una molécula de anillo de azúcar de siete miembros se denomina ß-ciclodextrina y una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros se denomina ?-ciclodextrina . La forma de estos compuestos es- un toroide con las aberturas más grande y la más pequeña expuestas al solvente. Debido a esta formación, la parte interna del toroide no es hidrofóbica sino considerablemente menos hidrofilica que el ambiente acuoso y por lo tanto es capaz de albergar moléculas hidrofóbicas . La parte externa del toroide es suficientemente hidrofilica para volver a las ciclodextrinas hidrosolubles .

La inclusión del ingrediente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en ciclodextrinas modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas. En la mayor parte de los casos, el mecanismo de degradación controlada de los complejos y la liberación de medicamento resultante se basa en cambio de pH de las soluciones acuosas, lo que genera la separación de hidrógeno o enlaces iónicos entre las ciclodextrinas y las moléculas incluidas. Los medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la acción de las enzimas capaces de separar enlaces a-1-4 entre a-D-glucopiranósidos .

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma de liposomas. Un liposoma preferiblemente está constituido de fosfolipidos y preferiblemente es de forma esférica. La cubierta de esta forma preferiblemente es de una estructural lamelar o de bicapas. Otro tipo de distribución de fosfolipidos es como una monocapa .

Los fosfolipidos comprenden moléculas con un carácter anfifílico, es decir, las moléculas tienen una parte hidrofóbica (lipofilica) y una hidrofilica (lipofóbica) . En presencia de agua, la parte hidrofilica es atraída al agua y forma una superficie orientada hacia el agua mientras que la parte hidrofóbica es repelida por el agua y forma una superficie alejándose del agua. Por lo tanto, las moléculas anfifílicas se distribuyen así mismas en uno de los tipos mencionados.

Las estructuras de bicapa preferiblemente se distribuyen en una forma esférica en donde la parte interna se rellena con una solución acuosa. Este tipo se denomina "liposoma". Las partes hidrofóbicas de las moléculas una orientada hacia la otra en la parte media de la capa y las partes hidrofílicas de las moléculas orientadas hacia las moléculas de agua fuera del liposoma. La solución acuosa dentro del liposoma es la misma que en el exterior del liposoma. Los ingredientes dispersos en esta solución acuosa, por ejemplo, los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I), de esta manera están dentro del liposoma. Un diámetro típico de los liposomas está entre 25 nm y 1 µp?. Los más pequeños (25 nm - 200 nm) se elaboran de una bicapa única mientras que los más grandes (200 nm - 1 µp?) comprenden más cubiertas de bicapa una encima de la otra.

Las estructuras de monocapa también se distribuyen en formas esféricas. Debido al carácter anfifilico de las moléculas y a la forma esférica de las estructuras de monocapa, la parte interna de las estructuras esféricas se rellena con/se conforma por las partes hidrofóbicas de las moléculas. Estos tipos se denominan micelas. No hay solvente dentro de la estructura. En una modalidad preferida, las partes internas de las micelas contienen los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) .

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en un estado micronizado. Por medio de la técnica de micronización, las partículas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con un diámetro a escala de nanómetro se pueden preparar. Las partículas tienen una relación grande de superficies respecto a volumen.

El molido y triturado es un método útil para obtener partículas a escala de nanómetros. Las sofisticadas técnicas para la micronización incluyen RESS (expansión rápida de soluciones supercríticas ) , SAS (antisolvente supercrítico) y las PGSS (partículas de soluciones saturadas de gas) .

El método de RESS utiliza un fluido supercrítico en el que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve bajo presión y temperatura elevadas por lo que proporciona una fase supercrítica homogénea. Después de expandir la solución a través de una boquilla, se forman partículas pequeñas. Debido a la expansión al final de la boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disuelto precipita como cristales y encierra cantidades pequeñas del solvente. El solvente cambia del estado de fluido supercrítico al estado normal, preferida la fase gaseosa y descompone los cristales desde el interior hacia fuera. De esta manera y debido al hecho de que los cristales chocan entre sí, se forman partículas con un diámetro a escala de nanómetros.

En el método SAS, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente preferiblemente orgánico. Se agrega un fluido supercrítico a la solución bajo presión y de esta manera es impulsada también para disolverse en el solvente. En consecuencia, el volumen del sistema completo se incrementa en la solubilidad del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disminuye. Debido a esta solubilidad disminuida, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas que tienen un diámetro pequeño.

El método PGSS es similar al método SAS. Aquí, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se funde y se disuelve en el fundido un fluido supercrítico. Debido a la expansión a través de una boquilla, el agente farmacológicamente " activo de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas a escala de nanómetros.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene : un tensioactivo no iónico (por ejemplo CremophorMR, EL, CremophorMR RH 40, CremophorMR RH 60, succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, polysorbate 20, polysorbate 80, SolutolMR HS 15, monooleato de sorbitán, poloxamer 407, LabrafilMR M-1944CS, LabrafilMR M-2125CS, LabrasolMR, GelucireMR 44/14, SoftigenMR 767 y ésteres de ácido mono-graso y di-graso de PEG 300, 400 ó 1750); y/o un tensioactivo aniónico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo TexaponMR K12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette EMR) , cetilestearilsulfato de sodio, estearilsulf to de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y/o un lipido insoluble en agua (por ejemplo aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta piperita, aceité de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de frijol de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de frijol de soya hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma) ; y/o un líquido/semisólido orgánico (por ejemplo cera de abejas, d-a-tocoferol, ácido oleico, monoglicéridos y diglicéridos de cadena media) ; y/o una ciclodextrina (por ejemplo a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter^-ciclodextrina) ; y/o un fosfolípido (por ejemplo fosfatidilcolina de soya hidrogenado, diestearoilfosfatadilglicerol , L-o¡-dimiristoilfosfatidilcolina y L-a-dimiristoilfosfatidil-glicerol) .

Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz.

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no cristalina .

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no amorfa.

Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está distribuido de manera homogénea en una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. El contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) de dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tiene un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvia uno del otro preferiblemente en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de ± 5.0%, y de manera mucho más preferible no más de ± 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica es encapsulada o recubierta con una película, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno son preferiblemente segmentos de núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película, respectivamente.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está caracterizada por una distribución de densidad comparativamente homogénea. Preferiblemente, las densidades de los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvían uno del otro en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de ± 5.0%, de manera mucho más preferible no más de ± 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 son cada uno preferiblemente segmentos del núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene además un tensioactivo .

Para el propósito de la especificación, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier compuesto que contiene por lo menos un grupo hidrofóbico y por lo menos un grupo hidrofílico. Preferiblemente, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo hidrofóbico terminal (cola) y por lo menos un grupo hidrofílico terminal (cabeza) .

El grupo hidrofóbico preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de hidrocarburo, alquiléter, fluorocarburo y grupos xilosano.

En una modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo alifático que comprende por lo menos tres átomos de carbono, de manera más preferible por lo menos 4 átomos de carbono, de manera aún más preferible por lo menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono. El grupo alifático puede ser un grupo alifático terminal o interno saturado o insaturado, ramificado o no ramificado (lineal) .

Preferiblemente, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo que se puede derivar de un ácido graso saturado o insaturado o de un alcohol graso saturado o insaturado, grupo el cual preferiblemente es un éter, éster de ácido carboxilico o grupo éster de ácido sulfúrico. Preferiblemente, el ácido graso o alcohol graso, saturado o insaturado contiene por lo menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono.

En una modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo derivable de un ácido graso saturado o insaturado, preferiblemente ácido graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible un ácido graso de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un ácido graso de 12 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de ácidos grasos adecuados son ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido araquidico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido oleico y ácido ricinoleico.

En otra modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo derivable de un alcohol graso saturado o insaturado, preferiblemente un alcohol graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible un alcohol graso de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un alcohol graso de 12 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos para alcoholes grasos adecuados son alcohol cetilico, alcohol estearilico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol .

Preferiblemente, el tensioactivo tiene un peso molecular como máximo de 20,000 g/mol, de manera preferible como máximo 15,000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 10,000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 5,000 g/mol, incluso de manera más preferible como máximo 4,000 g/mol, de manera más preferible como máximo 3,000 g/mol y en particular dentro del intervalo de 100 g/mol a 2,500 g/mol.

Preferiblemente, el tensioactivo está contenido en una matriz en la cual el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso, preferiblemente de modo molecular.

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el tensioactivo están distribuidos de manera homogénea e intima en una matriz de manera que la matriz no contiene segmento alguno en donde ya sea el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) esté presente en ausencia del tensioactivo o en donde el tensioactivo está presente en ausencia del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene una mezcla de dos o más tensioactivos .

En una modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante 0/W. En otra modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante W/0.

Preferiblemente-, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10 o por lo menos 11. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) es de por lo menos 12 o por lo menos 13. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) varía entre 14 y 16.

Preferiblemente, el balance hidrofílico-lipofílico (HLB) del tensioactivo es como máximo 30, de manera más preferible como máximo 28, de manera aún más preferible como máximo 26, de manera aún más preferible como máximo 24, incluso de manera más preferible como máximo 22, de manera más preferible como máximo 20 y en particular como máximo 18.

En otra modalidad preferida, el balance hidrofilico-lipofílico (HLB) del tensioactivo es por lo menos 27, de manera más preferible por lo menos 29, de manera aún más preferible por lo menos 31, de manera aún más preferible por lo menos 33, incluso de manera más preferible por lo menos 35, de manera más preferible por lo menos 37 y en particular por lo menos 39.

En una modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 10 ± 3.5, de manera más preferible 10 ± 3, de manera aún más preferible 10 + 2.5, de manera aún más preferible 10 + 2, incluso de manera más preferible 10 ± 1.5, de manera más preferible 10 ± 1, y en particular 10 + 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 12 ± 3.5, de manera más preferible 12 ± 3, de manera aún más preferible 12 ± 2.5, de manera aún más preferible 12 ± 2, incluso de manera más preferible 12 ± 1.5, de manera más preferible 12 ± 1, y en particular 12 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 14 ± 3.5, de manera más preferible 14 ± 3, de manera aún más preferible 14 ± 2.5, de manera aún más preferible 14 ± 2, incluso de manera más preferible 14 ± 1.5, de manera más preferible 14 ± 1, y en particular 14 + 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 15 ± 3.5, de manera más preferible 15 ± 3, de manera aún más preferible 15 ± 2.5, de manera aún más preferible 15 ± 2, incluso de manera más' preferible 15 ± 1.5, de manera más preferible 15 + 1, y en particular 15 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 16 ± 3.5, de manera más preferible 16 ± 3, de manera aún más preferible 16 + 2.5, de manera aún más preferible 16 + 2, incluso de manera más preferible 16 + 1.5, de manera más preferible 16 + 1, y en particular 16 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 18 ± 3.5, de manera más preferible 18 ± 3, de manera aún más preferible 18 + 2.5, de manera aún más preferible 18 + 2, incluso de manera más preferible 18 ± 1.5, de manera más preferible 18 + 1, y en particular 18 + 0.5.

El tensioactivo puede ser iónico, anfotérico o no iónico.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo iónico, en particular un tensioactivo aniónico.

Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácido sulfúrico tal como laurilsulfato de 'sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo TexaponMR K12) , cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette EMR) , cetilestearil sulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y las sales correspondientes de potasio o calcio de los mismos.

Preferiblemente, el tensioactivo aniónico tiene la fórmula general (Il-a) CnH2n+iO-S03~ M+ (Il-a) en donde n es un número entero de 8 a 30, preferiblemente 10 a 24, de manera más preferible 12 a 18; y M se selecciona de Li+, Na+, K+, NH4+ 1/2 Mg2+ y 1/2 Ca2+.

Los tensioactivos aniónicos adecuados adicionales incluyen sales de ácido cólico que incluyen glicolato de sodio (por ejemplo KonakionMR MM, CernevitMR) , taurocolato de sodio y las sales correspondientes de potasio o amonio.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos no iónicos adecuados, incluyen, pero no se limitan a: - alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados tales como alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetilestearílico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol; - esteróles, tales como colesterol; - ásteres de ácido graso parcial de sorbitan tal como monolaurato de sorbitan monopalmotato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan y triolato de sorbitan; ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitan (ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitan) , preferiblemente el monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan, un diéster de ácido graso de polioxietilensorbitan o un triéster de ácido graso de polioxietilensorbitan; por ejemplo ésteres mono, y tri-laurilico, palmitilico, estearilico y oleilico tales como el tipo conocido bajo el nombre "polysorbat" y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Tween" que incluye TweenMR 20 [monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 21 [monolaurato de polioxietilen ( ) sorbitan] , TweenNR 40 [monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 60 [monoestearato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , TweenMR 65 [triestearato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenNR 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] , Tween 81 [monooleato de polioxietilen ( 5 ) sorbitan] y TweenMR 85 [trioleato de polioxietilen (20 ) sorbitan] ; preferiblemente un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan de acuerdo con la fórmula general (II-b) yOH zO—C—alguileno—CH3 O (II-b) en donde (w+x+y+z) está dentro del intervalo de 15 a 100, preferiblemente de 16 a 80, de manera más preferible 17 a 60, de manera aún más preferible 18 a 40 y de manera mucho más preferible 19 21; y alquileno es un grupo alquileno opcionalmente saturado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 10 a 16 átomos de carbono; - ásteres de ácido graso de polioxietielnglicerol tales como mezclas de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y diésteres y monoésteres de macrogoles que tienen pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerolaurato de macrogol, glicerolococoato de macrogol, glicerolinoleato de macrogol, 20-glicerolmonoestearato de macrogol, 6-glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerololeato de marogol; glicerolestearato de macrogol, glicerolhidroxiestearato de macrogol (por ejemplo, CremophorMR RH 40) y glicerolrizinoleato de macrogol (por ejemplo CremophorMR EL) ; - ésteres de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente -tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Solutol HS 15"; preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (II-c) CH3CH2- (OCH2CH3) n-O-CO- (CH2)mCH3 (II-c) en donde n es un número entero de 6 a 500, preferiblemente de 7 a 250, de manera más preferible de 8 a 100, de manera aún más preferible 9 a 75, de manera aún más preferible 10 a 50, incluso de manera más preferible 11 a 30, de manera más preferible 12 a 25 y en particular 13 a 20; y en donde m es un número entero de 6 a 28; de manera más preferible 6 a 26, de manera aún más preferible 8 a 24, de manera aún más preferible 10 a 22, incluso de manera más preferible 12 a 20, de manera más preferible 14 a 18 y en particular 16; - éteres de alcohol graso de polioxietileno, por ejemplo cetilesteariléter de macrogol, lariléter de macrogol, oleiléter de macrogol, esteariléter de macrogol; copolimeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxameros ) ; - ásteres de ácido graso de sacarosa; por ejemplo diestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolauráto de sacarosa; - ésteres de ácido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol; - ésteres de polioxietileno de succinato de cc-tocoferilo, por ejemplo PEG-1000-succinato de D-a-tocoferilo (TPGS) ; glicéridos poliglucolizados tales como los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol"; - productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidragenado y óxido de etileno tal como los diversos tensioactivos líquidos conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial "Cremophor"; y - ésteres de ácido graso parcial de alcoholes multifuncionales tales como ésteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo ésteres mono y tri-laurilico, palmitirico, estearilico y oleilico, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooletato 40 de glicerilo, conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol, y monoestearato de pentaeritritol .

En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos diferentes que se pueden obtener al: (i) esterificar ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, que opcionalmente presentan un grupo hidroxilo, con un polietilenglicol y opcionalmente glicerol; en donde el polietilenglicol preferiblemente comprende 10 a 40 unidades de ' óxido de etileno (-CH2CH20-); y/o (ii) eterificar triglicéridos de ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados que presentan un grupo hidroxilo con óxido de etileno de manera que la porción de polietilenglicol está unida al grupo hidroxilo de los ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono · por medio de un enlace éter; en donde la porción de polietilenglicol preferiblemente comprende 30 a 50 unidades de óxido de etileno (-CH2CH2O-) .

Preferiblemente, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de hidroxiesterato de macrogol, glicerilhidroxiestearato de macrogol y glicerilaurato de macrogol, en donde la porción macrogol preferiblemente comprende 15 a 45 unidades de óxido de etileno.

Los tensioactivos preferidos especialmente de esta clase que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención son tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrofilico-lipofílico (HLB) de por lo menos 10, en particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB de por lo menos 12, de manera más particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB dentro de 14 y 16. Los ejemplos de este tipo de tensioactivos son los tensioctivos incluidos antes "TweenMR 80" y "SolutolMR HS 15".

SolutolMR HS-15 es una mezcla de 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 y polietilenglicol. Es una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve liquida a aproximadamente 30 °C y tiene un HLB de aproximadamente 15.

TweenMR 80 [monooleato de polioxietilen (20 ) sorbitan] es liquido a temperatura ambiente y tiene una viscosidad de 375-480 mPa-s y tiene un HLB de aproximadamente 15.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una mezcla de por lo menos un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos ?0 (tensioactivo hidrofilico) y por lo menos un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) . Por ejemplo, la forma de dosificación puede contener glicerolhidroxiestearato 40 de macrogol (por CremophorMR RH 40) como el componente tensioactivo hidrofilico y monooleato 40 de glicerilo (por ejemplo PeceolMR) como el componente de tensioactivo lipofilico.

Preferiblemente, la proporción en peso relativa del tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofilico) y el tensioctivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) está dentro del intervalo de 15:1 a 1:20, de manera más preferible 10:1 a 1:15, de manera más preferible 8:1 a 1:12, de manera aún más preferible 6:1 a 1:10, incluso de manera más preferible 5:1 a 1:7, de manera más preferible 4:1 a 1:4 y en particular 2:1 a 1:2.

En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 0.001% en peso o por lo menos 0.005% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.01% en peso o por lo menos 0.05% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.1% en peso, por lo menos 0.2% en peso o por lo menos 0.3% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.4% en peso, por lo menos 0.5% en peso o por lo menos 0.6% en peso y en particular por lo menos 0.7% en pesO, por lo menos 0.8% en peso, por lo menos 0.9% en peso o por lo menos 1.0% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.

En otra modalidad preferida, particularmente cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo encapsulado, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 10% en peso, de manera más preferible por lo menos 15% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 20% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 25% en peso y en particular por lo menos 30% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo. En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo varia preferiblemente de 0.1% en peso a 95% en peso, de manera más preferible de 1% en peso a 95% en peso, de manera aún más preferible de 5% en peso a 90% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 80% en peso, de manera más preferible de 20% en peso a 70% en peso y en particular de 30% en peso a 75% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo que está encapsulado por un medio encapsulante. El núcleo puede ser liquido, semi-liquido o sólido.

Preferiblemente, el medio encapsulante es una cápsula de gelatina suave o una cápsula de gelatina dura, en particular una cápsula de gelatina dura.

En una modalidad especialmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica comprende un núcleo liquido encapsulado por un material sólido, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersada en el núcleo liquido. Preferiblemente, el material sólido es una cápsula de gelatina dura.

En una modalidad especialmente preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una formulación autoemulsificante en la cual el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está incrustado. De manera preferible , el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en los otros ingredientes del núcleo liquido. Para el propósito de la especificación "dispersado molecularmente en un núcleo liquido" por ejemplo en los otros ingredientes del núcleo liquido significa que una porción sustancial del contenido general del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente en forma no cristalina, es decir, no proporciona reflejos de rayos X. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en los otros ingredientes del núcleo. Preferiblemente, el contenido de agente farmacológicamente activo no cristalino de acuerdo con la fórmula general (I) es por lo menos 60% en peso, de manera más preferible por lo menos 65% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 75% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 80% en peso, y de manera mucho más preferible por lo menos 85% en peso, y en particular por lo menos 90% en' peso, en base en el contenido total de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general ( I ) .

En una modalidad preferida, la formulación autoemulsificante contiene el tensioactivo y un aceite.

En otra modalidad preferida, la formulación autoemulsificante es una formulación oleosa autoemulsificante (SEOF) es decir, comprende el tensioactivo, el aceite y adicionalmente un solvente hidrofilico .

Para el propósito de la especificación, un aceite preferiblemente se considera como cualquier sustancia que es líquida a temperatura ambiente o que tiene un punto de fusión inferior a 70°C y es hidrofóbica pero soluble en solventes orgánicos .

Preferiblemente, el aceite es un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un monoalcohol (por ejemplo, alcoholes alquílicos de 1 a 12 átomos de carbono), un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un dialcohol (por ejemplo etilenglicol) o un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un trialcohol (por ejemplo glicerol) .

Preferiblemente, el aceite tiene un punto de fusión inferior a 60°C, de manera más preferible inferior a 55°C, de manera aún más preferible inferior a 50°C, de manera aún más preferible inferior a 45°C, incluso de manera más preferible inferior a 40°C, y de manera mucho más preferible inferior a 35°C, y en particular inferior a 30°C.

Preferiblemente, el aceite puro tiene una densidad dentro del intervalo de 0.94+0.07 g/cm3, de manera más preferible 0.9410.06 g/cm3, de manera aún preferible 0.9410.05 g/cm3, de manera aún · más preferible 0.94±0.04 g/cm3, incluso de manera más preferible 0.9410.03 g/cm3, de manera más preferible 0.9410.02 g/cm3, y en particular 0.94+0.01 g/cm3.

¦ Preferiblemente, el aceite puro tiene una viscosidad, a 20 °C, medida de acuerdo con Ph.Eur. 2.2.8, dentro del intervalo de 30±9 mPas, de manera más preferible 30+8 mPas, de manera aún más preferible 30±7 mPas, de manera aún más preferible 30±6 mPas, incluso de manera más preferible 30±5 mPas, de manera más preferible 30+4 mPas, y en particular '30±3 mPas.

En una modaliadd preferida, el aceite se selecciona del grupo que consiste de: - ácidos grasos saturados de 8 a 14 átonmos de carbono, tales como ácido miristico; - ácidos grasos insaturados de 8 a 18 átomos de carbono y sus ésteres, tales como ácido oleico y oleato de etilo; mezclas de ácidos grasos saturados e insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tal como aceite de frijol de soya y aceite de cacahuate; y - triglicéridos de ácidos grasos, preferiblemente de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono, de manera más preferible de ácidos grasos de 6 a 10 átomos de carbono tales como mezclas de triglicéridos caprilico/cáprico, de manera más preferible triglicrideos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP, por ejemplo conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Captex 355" y Miglyol 812"; y {ésteres de ácido graso de propilenglicol tales como monocaprilato de propilenglicol (conocido y disponible comercxalmente bajo los nombres comerciales "Capryol 90") ; se prefieren especialmente los triglicéridos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP tales como mezclas de triglicéridos caprilicos/cápricos .

En una modalidad preferida, el contenido del aceite en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 1% en peso a 90% en peso, preferiblemente de 2% en peso a 80% en peso, de manera más preferible de 5% en peso a 60% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 50% en peso y de manera mucho más preferible de 5% en peso a 30% en peso, preferiblemente en base en el peso total del núcleo.

En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del tensioactivo respecto al aceite está dentro del intervalo desde 20:1 a 1:20, de manera más preferible 10:1 a 1:10, de manera aún más preferible 7.5:1 a 1.5, de maneras aún más preferible 7:1 a 1:1, de manera más preferible 5:1 a 1.5:1 y en particular 4:1 a 2:1.

Preferiblemente, la formulación autoemulsificante está presente como el núcleo liquido, encapsulado por una cápsula de gelatina dura.

En una modalidad preferida, la formulación autoemulsificante contiene además un solvente hidrofilico.

Preferiblemente, el solvente hidrofilico es un alcohol orgánico tal como un monoalcohol orgánico, dialcohol orgánico o trialcohol orgánico.

Preferiblemente, el solvente hidrofilico puro tiene un punto de ebullición a presión ambiente dentro del intervalo de 78±22°C, de manera más preferible 78±18°C, de manera aún más preferible 78±15°C, de manera aún más preferible 78±12°C, incluso de manera más preferible 78±8°C y de manera mucho más preferible 78±5°C, y en particular 78±2°C.

Preferiblemente, el solvente hidrofilico se selecciona del grupo de etanol, isopropanol, glicerol y propilenglicol ; se prefiere especialmente etanol. Preferiblemente, el contenido del solvente hidrofilico esta dentro del intervalo desde aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 90% en peso, de manera preferible desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 80% en peso, de manera más preferible desde aproximadamente 5 % en peso hasta aproximadamente 60% en peso, de manera aún más preferible desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 50% en peso, de manera más preferible desde aproximadamente 15% en peso hasta aproximadamente 30% en peso, preferiblemente en base en el peso total del núcleo.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo liquido que comprende un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), un tensioactivo, un aceite y un solvente hidrofílico, en donde la relación en peso relativa del tensioactivo : aceite : solvente hidrofílico está dentro del intervalo de 60 : 20±17.5 : 20±17.5, de manera más preferible 60 : 20±15 : 20±15, de manera aún más preferible 60: 20±12.5 : 20+12.5, de manera aún ¦ más preferible 60:20+10:20+10, incluso de manera más preferible 60 : 20±7.5 : 20±7.5, de manera mucho más preferible 60:20±5:20±5, y en particular 60 : 20±2.5 : 20±2.5.

En otra modalidad preferida, la' forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo líquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la formula general (I) , un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofílico) , un aceite y un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofílico) , en donde la relación en peso relativa de solvente hidrofílico : aceite : lipofílico está dentro del intervalo de 60 : 20117.5 : 20±17.5, de manera más preferible 60:20+15:20+15, de manera aún más preferible 60 : 20112.5 : 20±12.5, de manera aún más preferible 60 : 20110 : 20110 , incluso de manera más preferible 60 : 20±7.5 : 20±7.5 , de manera mucho más preferible 60:20±5:20±5, y en particular 60 : 20±2.5 : 20±2.5.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo líquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) , un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofilico) , un aceite y un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) , en donde la relación en peso relativa del solvente hidrofilico : aceite : solvente lipofilico está dentro del intervalo de 40 : 0+35 : 20±17.5, de manera más preferible 40:40+30:20+15, de manera aún más preferible 40 : 40125 : 20±12.5 , de manera aún más preferible 40:40120:20+10, incluso de manera más preferible 40:40+15:20+7.5, de manera mucho más preferible 40:40±10:20±5, y en particular 40:4015:20+2.5.

Las modalidades preferidas A1 a A20 del núcleo liquido de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, es decir, del núcleo liquido que está encapsulado por un material encapsulante, se resume en la tabla siguiente en donde natural se refiere a la naturaleza química del ingrediente ; cont. se refiere al contenido del ingrediente, en % en peso en base en el peso total del núcleo: w1 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; W2 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; 3 significa (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -pirano-[3, 4 , b] indol] -4-amina, o ( lr, 4r ) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, , b] -indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; X1 significa tensioactivo qire tiene un valor HLB de por lo menos 10; X2 significa tensioactivo no iónico que tiene un valor HLB de 14 y 16; X3 significa glicérido poliglicolizado; X4 significa éster de ' ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 átomos de carbono; Y1 significa mono-, di- o triésteres de los ácidos grasos de 6 a 18 átomos de carbono; Y2 significa triglicéridos de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono (triglicéridos de cadena media) ; Y3 significa éster de ácido graso de propilenglicol ; Y4 mezcla de triglicérido caprilico/cáprico; Z1 significa solvente hidrofilico; Z2 significa solvente hidrofilico que se selecciona de monoalcohol, dialcohol o trialcohol; Z3 significa tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10; Z4 significa etanol.

Por ejemplo, de acuerdo con la tabla anterior, la modalidad A9 se relaciona con una dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (?') o una sa'l fisiológicamente aceptable del mismo en una cantidad de 0.25+0.24% en peso, un tensioactivo no iónico •que tiene un valor HLB de entre 14 y 16 en una cantidad de 50±15% en peso, triglicéridos de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono en una cantidad de 25+7.5% y un solventre hidrofilico que se selecciona de monoalcohol orgánico, dialcohol o trialcohol en una cantidad de 25+7.5%, en base en el peso total del núcleo liquido.

Preferiblemente, la formulación autoemulsificante es una formulación lipidica de tipo IIIA o de tipo IIIB, de acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lipidos (LFCS) .

Preferiblemente, la formulación autoemulsificante proporciona emulsiones con un tamaño de gotita promedio menor que o igual a 10 micrómetros, de manera más preferible menor que o igual a 1000 nanómetros, de manera más preferible menor que o igual a 100 nanómetos, cuando se exponen a medios acuosos.

En otra modalidad preferida, la formulación autoemulsificante es un sistema de administración de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) , es decir, cuando se expone a un medio acuoso, la formulación proporciona microemulsiones con un tamaño de gotita promedio menor que o igual a 50 nanómetros, el cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I). En otra modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio es menor que o igual a 10 nanómetros .

En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 50170 nm, de manera más preferible 50+60 nm, de manera aún más preferible 50150 nm, de manera aún más preferible 50±40 nm, incluso de manera más preferible 50130 nm, de manera más preferible 50120 nm, y en particular 50110 nm.

En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 75+70 nm, de manera más preferible 75160 nm, de manera aún más preferible 75150 nm, de manera aún más preferible 75140 nm, incluso de manera más preferible 75+30 nm, de manera más preferible 75+20 nm, y en particular 75+10 nm.

En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 100+70 nm, de manera más preferible 100+60 nm, de manera aún más preferible 100+50 nm, de manera aún más preferible 100+40 nm, incluso de manera más preferible 100130 nm, de manera · más preferible 100±20 nm, y en particular 100±10 nm.

En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 125+70 nm, de manera más preferible 125160 nm, de manera aún más preferible 125150 nm, de manera aún más preferible 125140 nm, incluso de manera más preferible 125+30 nm, de manera más preferible 125120 nm, y en particular 125110 nm.

En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 150170 nm, de manera más preferible 150+60 nm, de manera aún más preferible 150+50 nm, de manera aún más preferible 150140 nm, incluso de manera más preferible 150+30 nm, de manera más preferible 150+20 nm, y en particular 150110 nm.

En una modalidad preferida particular, - la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 en una cantidad de por lo menos 0.001% en peso en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene 0.01% a 95% del agente (A) farmacológicamente activo; y/o - la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso dentro del intervalo de 0.1 mg a 2,000 mg; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene un polímero con un peso molecular dentro del intervalo de 1,000 g/mol a 15 millones g/mol; y/o - la forma de dosificación farmacéutica es para administración oral; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 10 yg a 50 g o de 300 ]iq a 500 g; y/o la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro de acuerdo con Ph.Eur; y/o - la forma de dosificación farmacéutica, en donde el agente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene una formulación autoemulsificante o una formulación automicroemulsificante ; y/o - la forma de dosificación farmacéutica comprende un núcleo liquido encapsulado por un material sólido, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se dispersa en el núcleo liquido; y/o - la forma de dosificación farmacéutica, en donde el núcleo liquido contiene además un aceite; y/o - el contenido del aceite es por lo menos 5% en peso, en base en el peso total del núcleo liquido; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene un recubrimiento, preferiblemente un recubrimiento que es soluble en jugo gástrico; y/o - tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 h; y/o la relación AVC0-t/dosis está dentro del intervalo de- 0.5 a 16.5 h/m3; y/o - la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 nf3.

Un aspecto adicional de la invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención omo se describe en lo anterior para uso en el tratamiento de dolor.

Un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para tratar dolor que comprende administración dos veces al dia, una vez al día o con menos frecuencia, preferiblemente por via oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención a un sujeto en necesidad del mismo.

Preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se deben considerar como limitantes de su alcance.

EJEMPLO la: Con el fin de encontrar una combinación adecuada de aceite, tensioactivo y solvente hidrofilico, primero se determinó en una diversidad de aceites la concentración de saturación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula (I'b), como sigue: Se elaboró una solución saturada del agente farmacológicamente activo al suspender una cantidad apropiada en 5 g del medio respectivo. Después de retirar cualquier traza de material no disuelto por filtración a través de un filtro de vidrio sinterizado (0.45 µ?t? y 0.22 µ?t?) , la solución restante se concentra bajo vacio. El vacio se mantiene hasta que la totalidad de las trazas obvias de solvente se han eliminado y el matraz después se almacena durante la noche bajo alto vacío. El peso del compuesto remanente se determina y se calcula la concentración de saturación de (I'b) en el aceite respectivo.

Los resultados se presentan en la siguiente tabla: TABLA 1 Aceite Cantidad de solvvente (g) Cantidad de (I'b) (antes de Concentración de filtración) [g/5 g] saturación [mg/g] Acido oleico 5 0.26061 30.0060 Ácido caprílico 5 0.13559 26.0920 Oleato de etilo 5 0.01373 0.8043 Aceite de frijol de soya 5 0.01587 0.8739 Aceite de cacahuate 5 0.01400 0.9898 Miglyol 812 5 0.01075 0.9400 Captex 355 5 0.01221 0.9615 Labrafac WL 1349 5 0.01207 0.9349 Capryol 90 5 0.02153 3.3547 Ácido cáprico 5 0.12076 23.5590 aisine 35-1 50°C 5 0.04688 3.7418 Labrafil M 1944 CS 5 0.04197 4.8707 Labrafil M 2125 CS 5 0.04855 5.0369 Ácido miristico 5 0.01934 3.7878 Se determina la concentración de saturación del compuesto (I'b) en consecuencia en una diversidad de tensioactivos a 50 ° C (filtro: 0 . 45 µp?) . Los resultados se presentan en la siguiente tabla • TABLA 2 Tensioactivo Cantidad de Cantidad de (I'b) (antes Concentración de solvente (g) de filtración) [g/5 g] saturación [mg/g] TPGS (PEG-succinato de vitamina 5 0.04921 8.0491 E) Gelucire 44/14 5 0.04265 3.7280 Gelucire 50/1365°C 5 0.05182 10.0160 Cremophor EL 5 0.04342 9.0519 Cremophor RH40 5 0.04884 9.6462 Tween 20 5 0.03895 7.4428 Tween 60 5 0.04151 8.7866 Tween 80 5 0.02177 4.2641 Labrasol 5 0.05707 10.7540 Monooleato de glicerol (Peceol) 5 0.01517 2.9428 Solutol HS15 5 0.04921 10.1650 Como aceites adecuados, se identifican al ácido oleico, ácido caprilico y ácido cáprico (solubilidad > 20 mg/g de solvente) , mientras que el labrasol, solutol HS 15 y gelucire 50/13 se identificaron como tensioactivos adecuados (solubilidad > 10 mg/g de solvente) .

La concentración de saturación del compuesto (I'b) se determina en consecuencia en etanol y polipropilenglicoles seleccionados. Los resultados se muestran en la siguiente tabla: EJEMPLO Ib: De acuerdo con el ejemplo la, se determinó la concentración de saturación del compuesto (I'b) en formulaciones de dos componentes de un aceite (ácido oleico, ácido caprilico o ácido cáprico) y un tensioactivo (labrasol, tween 60, solutol HS 15 y gelucire 50/13) . Dado que estas formulaciones de dos componentes son sólidas a temperatura ambiente, estos estudios de solubilidad se llevaron a cabo a 50°C. Si estas formulaciones de dos componentes contienen cantidades suficientes de (l 'b) , también son liquidas a temperatura ambiente. Una solución saturada de la formulación de dos componentes también es liquida .

TABLA 4 Formulación Relación de Cantidad de (l'b) (antes Concentración de tensioactivo/aceite de filtración) [g/5g] saturación [mg/g] Labrasol/Ácido caprílico 5:95 0.10308 17.24 Labrasol/Ácido caprilico 10:90 0.09126 16.87 Labrasol/Ácido caprilico 20:80 0.09185 15.89 Labrasol/Ácido caprílico 40:60 0.07167 12.3 Labrasol/Ácido oleico 5:95 0.14580 28.76 Labrasol/Ácido oleico 10:90 0.12596 22.45 Labrasol/Ácido oleico 20:80 0.01154 22.85 Labrasol/Ácido oleico 40:60 0.09044 19.57 Tween60/Ácido caprilico 5:95 0.09633 18.85 Tween60/Ácido caprílico 10:90 0.09832 18.98 Tween60/Ácido caprilico 20:80 0.02941 7.36 Tween60/Ácido caprílico 40:60 0.03410 6.59 Solutol HS15/Ácido caprílico 5:95 0.09329 18.32 Solutol HS15/Ácido caprílico 10:90 0.08622 16.14 Solutol HS15/Ácido caprílico 20:80 0.07366 15.13 Solutol HS15/Ácido caprílico 40:60 0.05841 12.39 Solutol HS15/Capryol 90 5:95 0.05355 3.008 Solutol HS15/Capryol 90 10:90 0.04418 3.138 Solutol HS15/Capryol 90 20:80 0.05118 3.650 Solutol HS15/Capryol 90 40:60 0.04335 4.561 Gelucire44/14 / Capryol 90 5:95 0.04786 3.060 Gelucire44/14 / Capryol 90 10:90 0.04515 3.312 Gelucire44/14 / Capryol 90 20:80 0.04667 4.047 Gelucire44/14 / Capryol 90* 40:60 0.06647 6.068 En consecuencia, se determinó la concentración de saturación de (I'b) en la siguiente formulación de tres componentes : Solutol® HS 15 60% (p/p) Miglyol 812 20% (p/p) Etanol (abs.) 20% (p/p) La concentración de saturación de (I'b) en la formulación se determinó que es 1.3 mg/g EJEMPLO 2: Se determinó el comportamiento de fase de las mezclas de aceite/tensioactivo de acuerdo con el ejemplo Ib en presencia de un medio acuoso.

Para ese propósito se elaboraron 20 g de la mezcla respectiva de dos componentes al mezclar las cantidades respectivas de aceite y tensioactivo. Después se agregaron 0.5 g de mezcla a 250 g de agua o 250 g de jugo gástrico, respectivamente.

La formación de una emulsión en un medio acuoso se observó, se describe visualmente (grado cualitativo de turbidez) y se mide cuantitativamente por medio de un fotómetro de turbidez convencional.

Labrasol/ 10:90 sólido, blanco, 34 n.d. 7.7 Sólido, Ácido cristalino material cáprico parcialment e fibroso Labrasol/ 20:80 sólido, blanco, 27 n.d. 10.3 Sólido, Ácido cristalino material cáprico parcialment e fibroso Labrasol/ 40:60 solido, blanco, claro 60 n.d. 11 Sólido, Ácido material cáprico parcialment e fibroso Tween60/ 5:95 clara, ligeramente 33 turbia, formación de 19 gotitas Ácido amarillenta gotas pequeñas, caprílico turbia Tween607 10:90 clara, ligeramente 34 turbia, formación de 36 gotitas, Ácido amarillenta gotas turbia caprílico Tween607 20:80 clara, amarillenta 69 opaca 80 flocula Ácido caprílico Tween607 40:60 clara, muy amarillenta 162 turbia, no hay 155 turbia, no Ácido formación de gotas hay caprílico visibles formación de gotas visibles Tween607 5:95 clara, ligeramente 404 lechosa, capa 350 flocula Ácido amarillenta superior, flocula oleico Tween607 10:90 clara, ligeramente >680 lechosa, capa 776 flocula Ácido amarillenta superior, flocula oleico Tween607 20:80 clara, ligeramente 614 lechosa, capa 876 flocula Ácido amarillenta superior, flocula oleico Tween607 40:60 clara, ligeramente 910 lechosa, capa 520 flocula Ácido amarillenta superior, flocula oleico Tween607 5:95 sólido, 34 sólido, fiboroso 17 capa Ácido amarillento/blanco, superior cáprico cristalino sólida, flocula Tween60/ 10:90 sólido, 35 contiene material 25 capa Ácido amarillento/blanco, sólido superior cáprico cristalino sólida, flocula Tween60/ 20:80 sólido, 72 intensamente turbio 85 capa Ácido amarillento/blanco, superior cáprico cristalino sólida, flocula Tween60/ 40:60 sólido, 646 turbia, no hay 279 capa Ácido amarillento/blanco formación de gotas superior cáprico visibles sólida, flocula Solutol 5:95 clara 27 gotitas oleosas 8.1 gotitas de HS15/ flotantes aceite Ácido caprílico Solutol 10:90 clara 12,4 gotitas oleosas 11 gotitas de HS15/ flotantes aceite Ácido caprílico Solutol 20:80 clara 28 emulsoide, 18 emulsoide HS15/ ligeramente turbio gotiitas Ácido pequeñas caprílico Solutol 40:60 clara 54 opaco, (micro- 98 opaco HS15/ emulsión) (microemul Ácido sión) caprílico Solutol 5:95 clara 55 formación de gotas, 30 gotitas HS15/ opaca grandes Ácido oleico Solutol 10:90 clara 36 flocula, turbia 60 flocula HS15/ Ácido oleico Solutol 20:80 clara 704 flocula, turbia 450 flocula HS15/ Ácido oleico Solutol 40:60 2 fases; clara, turbia 1267 flocula, turbia 777 flocula, HS15/ profundam Ácido en-te turbia oleico Solutol 5:95 sólido, blanco, claro 8,5 agujas 11.4 capa HS15/ superior Ácido sólida cáprico Solutol 10:90 sólido, blanco, claro 21 agujas 8.8 capa HS15/ superior Ácido sólida cáprico Solutol 20:80 sólido, blanco, claro 23 agujas 13.7 capa HS15/ superior Ácido sólida cáprico Solutol 40:60 2 fases: líquida, clara; 144 turbia, capa superior 93 agujas de HS15/ cristalina, blanca cristal Ácido pequeño cáprico Gelucire 5:95 Clara 26 transparente, gotas 26 emulsoide, 50/13/ pequeñas turbio Ácido caprílico Gelucire 10:90 Claro; cristalino, 12,1 transparente, gotas 24 emulsoide, 50/13/ blanco, precipitado pequeñas turbio Ácido caprílico Gelucire 20:80 Claro; cristalino, 19 transparente, gotas 65 emulsoide, 50/13/ blanco, precipitado de tamaño variable turbio Ácido caprílico Gelucire 40:60 Claro; cristalino, 90 turbio, flocula 87 partículas 50/13/ blanco, precipitado opacas Ácido caprílico Gelucire 5:95 Claro; cristalino, 335 capa superior, 450 la 50/13/ blanco, precipitado espuma blanca sustancia Ácido emulgente oleico parece no ser soluble Gelucire 10:90 Claro; cristalino, 465 capa inferior; 1031 la 50/13/ blanco, precipitado espuma blanca sustancia Ácido emulgente oleico parece no ser soluble Gelucire 20:80 Claro; cristalino, 1050 capa inferior; 260 la 50/13/ blanco, precipitado, espuma blanca sustancia Ácido altamente viscoso emulgente oleteo parece no ser soluble Gelucire 40:60 Claro; cristalino, 403 capa inferior; 263 la 50/13/ blanco, precipitado, espuma blanca sustancia Ácido altamente viscoso emulgente oleico parece no ser soluble Gelucire 5:95 sólido, blanco, 7,3 capa superior sólida 32 n.d. 50/13/ cristalino Ácido cáprico Gelucire 10:90 sólido, blanco, 21 capa superior sólida 57 n.d. 50/13/ cristalino Ácido cáprico Gelucire 20.80 sólido, blanco, 62 capa superior sólida 58 n.d. 50/13/ cristalino Ácido cáprico Gelucire 40:60 sólido, blanco, 520 capa superior sólida 433 n.d. 50/13/ cristalino Ácido cáprico El grado de turbidez es una indicación del tamaño de las gotitas de una emulsión. Las microemulsiones o nanoemulsiones aparecen claras a simple vista y no muestran turbidez dado que el tamaño de las gotitas es demasiado pequeño para refractar luz visible.

Como un resultado, las mezclas de dos componentes de labrasol y ácido caprilico, abrasol y ácido oleico, Tween 60 y ácido caprilico asi como solutol HS 15 y ácido caprilico forman soluciones claras en ausencia de medio acuoso alguno. Todas ellas forman emulsiones en agua y jugo gástrico. Tween 60/ácido caprilico (40:60) y solutol HS 15/ácido caprilico (40:60) muestran el mejor comportamiento de fase en medio acuoso que forma microemulsiones claras sin formación de gotas visibles en agua y en jugo gástrico.

Las emulsiones las cuales tienen resultados promisorios en el estudio previo después se someten a análisis de tamaño de partículas (utilizando un analizador de tamaño de partícula basado en láser tipo Zetasizer NanoZS, Malvern Instruments) con un intervalo de medición de tamaño de partícula de 0.02 a 2, 000 µp?. El tamaño de partículas se' calculó a partir de la distribución de tamaño de volumen.

TABLAS 6-14 Tween 60- ácido ca rilico 20:80 en 250g u o ástrico EJEMPLO 3: Se determinó la estabilidad del compuesto (I'b) en una variedad de aceites y tensioactivos bajo tensión (temperatura elevada) : Para este estudio se disolvieron 50 mg del compuesto en 50 g del medio respectivo y se sometió a temperaturas elevadas durante 6 semanas. Se llevó a cabo el mismo estudio utilizando 500 mg del compuesto (I'b'). Después de este periodo, el derivado desmetilado correspondiente (I'a) y/o los derivados isomerizados cis/trans correspondientes se identificaron como productos de degradación principales.

Los resultados muestran que la menor degradación se presentó en Solutol, Capryol y Gelucire. En general, la degradación es menor en las muestras con dosis mayores.

Tabla 15 EJEMPLO 4: Después se determinó la capacidad y desempeño de las mezclas de solutol HS 15/Capryol o Gelucire 44/14/Capryol para (micro) emulsificar, cada una contiene el compuesto (I 'b) .

Para ese propósito, -20 g de la formulación respectiva se elaboran al mezclar las cantidades respectivas de aceite, tensioactivo y compuesto (I'b). Después 0.5 g de la formulación resultante se expone a 250 mi de agua y 250 mi de jugo gástrico y la formación de emulsión resultante se mide cualitativamente (visualmente) y cuantitativamente por medio de un fotómetro de turbidez convencional. turbio, transparente partículas Solutol , ligeramente flotantes, se HS/ 20 80 3.65 clara 180 238 opaca, desvanecen Capryol microemulsi durante la ón agitación transparente turbio, partículas Solutol microemulsi flotantes, se HS/ - 40 60 4.56 clara 66 56 ón, más desvanecen Capryol turbia que la durante la muestra agitación previa Turbia con Gelucire clara, partículas, 44/14/ 5 ; 95 3.06 clara 101 136 emulsión en vez de Capryol suspensión, Turbia con Gelucire ligeramente transparente partículas, 44/14/ 10 90 3.31 85 opaca, 290 con estrías en vez de Capryol emulsión suspensión blanca, sólida, Turbia con Gelucire flocula, opaca, partículas, 44/14/ 20 80 4.05 turbia 136 338 emulsoide en vez de Capryol suspensión partes sólidas y liquidas a Turbia con Gelucire 25°C lechosa, partículas, 44/14/ 40 60 6.07 31 50 emulsoide en vez de Capryol saturado, suspensión solución de (l'b) es liquida Se observan la formación de una microemulsion aquellas muestras las cuales contienen solutol HS 15 Capryol en relaciones de 20:80 y 40:60, respectivamente.

EJEMPLO 5: Se formula una formulación con la siguiente composición : SolutolMR HS 15 60% (p/p) Miglyol 812 20% (p/p) Etanol (abs.) 20% (p/p) Al agregar la cantidad apropiada del compuesto (I'a) a la formulación, se preparan soluciones de tres concentraciones diferentes: TABLA 17 C-1 (placebo) 1-1 I-2 I-3 Formulación 1 mi 1 mi 1 mi 1 mi Compuesto (1 'a) - 0.1 mg 1.0 mg 10 mg Concentración de (1 'a) en la 0.01 % en peso 0.1 % en peso 1.0% en peso formulación diluye 1 mi de cada una de estas mezclas con 20 mi de agua. Se agregan secuencialmente agua adicional a la solución respectiva en porciones de 5 mi y se analiza el proceso de turbidez por medio de un espectrómetro de turbidez convencional.

TABLA 18 C-1 (placebo) 1-1 I-2 I-3 + 0 mi H20 58 54 57 55 + 5 mi H2O 51 47 51 47 + 10 mi H2O 44 42 49 41 + 15 mi H2O 40 36 42 37 + 20 mi H2O 36 29 36 32 + 25 mi H2O 32 27 32 29 + 30 mi H2O 30 25 28 26 + 35 mi H2O 28 23 27 24 + 40 mi H2O 25 21 27 24 + 45 ml H20 24 20 22 21 + 50 mi H2O 22 19 21 19 + 55 mi H2O 21 17.7 20 18 + 60 mi H2O 20 16.7 20 17.3 + 65 mi H2O 19 16.2 20 16.4 + 70 mi H2O 18.1 15.4 16.9 15.5 + 75 mi H2O 17.5 14.5 15.8 15.2 + 80 mi H2O 16.2 14.2 15.4 14 + 85 mi H2O 15.9 13.4 16 14 + 90 mi H2O 15.4 13.7 16 13.5 + 95 mi H2O 14.8 13.1 14.1 12.2 + 100 mi H2O 14.3 12.3 13.5 11.9 + 105 mi H2O 13.6 12.5 14.4 11.1 + 110 mi H2O 13.2 11.6 12.6 11.4 + 115 ml H20 12.9 11.8 12.6 10.2 + 120 mi H2O 12.5 11.2 12.1 10.2 + 125 mi H20 12 10.8 15.5 9.7 + 130 mi H2O 11.9 10.4 12.7 9.3 5 + 135 mi H2O 11.6 10.5 11.3 9.3 + 140 mi H20 . 11.5 9.6 10.8 9.2 + 145 mi H2O 11.1 10.4 10.7 8.7 + 150 mi H2O 10.8 10 13 9 + 155 mi H20 10.7 9.2 10.1 8.3 + 160 mi H2O 10.3 9.2 9.8 8.2 10 + 165 mi H2O 10 10 9.3 8.1 + 170 mi H2O 9.8 8.6 9.3 7.9 + 175 mi H2O 9.5 8.6 9.2 7.7 + 180 mi H20 9.2 8.2 10.5 7.8 + 185 mi H2O 9 8 8.5 8.2 15 + 190 mi H20 9.4 8.3 8.4 7 + 195 mi H20 9.4 7.6 8.2 7 + 200 mi H2O 9 7.8 8.5 6.9 + 205 mi H2O 8.4 7.8 7.8 6.5 + 210 mi H2O 8.4 7.3 7.7 6.5 20 + 215 mi H2O 8.1 7 7.5 6.3 + 220 mi H2O 8.8 7 7.8 6 + 225 mi H2O 8.3 6.9 7.6 6 + 230 mi H2O 8.1 6.7 7.2 5.9 Los hallazgos experimentales muestran que perfil de turbidez de la formulación de acuerdo con la muestra comparativa C-l es comparable con los perfiles de turbidez de las formulaciones de acuerdo con los ejemplos inventivos 1-1, 1-2 y 1-3, lo que significa que la presencia del compuesto (I'a) difícilmente tiene influencia sobre- la capacidcid para (micro) emulsificar estas formulaciones .

EJEMPLO 6: Se prepararon las siguientes formulaciones SMEDDS (sistema de suministro de medicamentos auto-microemulsificante : SolutolMR HS 15 60% (p/p) Miglyol 812 20% (p/p) Etanol (abs.) 20% (p/p) A partir de la formulación MEDDS y cantidades apropiadas del compuesto (I'b), se prepararon soluciones, que después se colocaron dentro de cápsulas de gelatina dura. De acuerdo con la siguiente composición, se prepararon cápsulas de dos dosificaciones (50 yg y 400 yg) : TABLA 19 Ingrediente % (m/m), Cantidad por cápsula % (m/m), Cantidad por Dosificación 50pg [mg] Dosificación 400µg cápsula [mg] Formulación 99.986 349.95 99.886 349.6 SMEDDS Compuesto (l'b) 0.014 0.05 0.114 0.4 Total 100.0 350.0 100.0 350.0 fabricaron dos lotes de aproximadamente de estas cápsulas de gelatina dura para cada una de ambas dosificaciones y se empacaron en botellas ámbar con tapa roscada. Las formulaciones SMEDDS se colocaron en cápsulas de gelatina dura vacias (tamaño 0) y sé sometieron a estudios de pruebas de estabilidad a 25°C/60% de humedad relativa (h.r) (condiciones de almacenamiento a largo plazo) y 40°C/75% de h.r. (condiciones de almacenamiento acelerado. Las muestras se cargaron en cámaras de estabilidad con control de humedad y temperatura. Se extrajeron a intervalos especificados para análisis durante un periodo de 6 meses. El contenido de medicamento de las cápsulas se analizó utilizando el método de CLAR desarrollado previamente y validado, indicando estabilidad. Además de la estabilidad química del medicamento también se estudió el perfil de disolución de la forma de dosificación .

Los resultados de la prueba muestran que todos los parámetros medidos (unidad de contenido de medicamento, pureza del medicamento, liberación del medicamento) satisface las demandas de las lineas de guia ICH y FDA. El contenido determinado del producto de descomposición 6'-fluoro-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, , b] indol] después de ser almacenado a 40°C -y 75% de h.r. fue para la dosis de 50 g 0.16% después de un mes, 0.25% después de 3 meses, y 0.42% después de 6 meses; para la dosis de 400 µg 0.09% después de un mes, 0.12% después de 3 meses, y 0.25% después de 6 meses EJEMPLO 7: Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y tolerabilidad de dosis únicas del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 µg, 400 pg y 600 pg, en base en el contenido de la base libre; hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) en Macrogol 400) en comparación con el de morfina (60 mg, forma de liberación controlada) en placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo después de cirugía ortopédica (extirpación de juanete) .

Para este propósito, 258 pacientes de los dos sexos se incluyeron en un ensayo clínico tipo doble ciego controlado por placebo, aleatorizado en grupos paralelos. Los grupos de tratamiento se encuentran bien equilibrados con respecto a datos demográficos y características de valores iniciales con un ligero desequilibrio en el dolor inicial y la raza.

Después de la cirugía, todos los pacientes fueron tratados inicialmente con anestesia postquirúrgica local por medio de un bloqueo poplíteo. Debido a la diferente cinética del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) y de la morfina, los pacientes después fueron tratados con uno de los dos medicamentos o con placebo en tiempos ligeramente diferentes: una hora antes de que se detuviera el bloqueo poplíteo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y una parte de los mismos sé les dosificó con una dosis única del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 g, 400 µg o 600 µg) o placebo, mientras que otros recibieron morfina o placebo dos horas después de que se había detenido el bloqueo poplíteo.

El criterio de valoración de determinación de eficacia primero fue que la intensidad de dolor absoluto después de un período de 24 horas. Se midió la intensidad de dolor utilizando una escala de clasificación numérica de 11 puntos (NRS) . En cada punto en el tiempo a los pacientes se les instruyó para evaluar su intensidad de dolor en ése momento en relación a una escala de clasificación numérica de 11 puntos. Una calificación de cero representa ausencia de dolor y una calificación de 10 representa el peor dolor posible. Las determinaciones de dolor programadas que no se tomaron para los pacientes se introdujeron con la última observación llevada a cabo (LOCF) . Los valores NRS promediados resultantes durante un periodo de 24 horas se muestran en la figura 1.

La suma de diferencias de intensidad de dolor con respecto a los diferentes periodos de tiempo se analizaron utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para tratamiento y calificación de intensidad de dolor en el sitio y en un valor inicial (utilizando la calificación NPRS de intensidad de dolor) . Unicamente se incluyeron sujetos con intensidad de dolor de valor inicial no perdido. En la Tabla 20 se presenta un resumen del análisis del periodo de 2 a 10 horas. Los valores p resultantes se resumen en la Tabla 21 • TABLA 20 n media de SE media de LS SE valor P LS Aplacebo placebo 45 49.13 2.85 compuesto (l'b) 200 pg 52 46.05 2.78 -3.08 3.49 0.3776 compuesto (l'b) 400 pg 47 35.28 2.81 -13.85 3.57 0.0001 compuesto (l'b) 600 pg 55 35.15 2.67 -13.98 3.45 <0.0001 morfina, liberación 49 42.01 2.83 -7.12 3.54 0.0454 controlada, 60 mg Media de LS: medias de mínimos cuadrados ; SE: error estadístico TABLA 21 valores p (suma de 2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h diferencias de intensidad de dolor) compuesto (l'b) 200 0.4514 0.3776 0.3387 0.3427 0.3205 0.2923 compuesto (l'b) 400 0.0009 0.0001 <0.0001 0.0001 0.0005 0.0008 compuesto (l'b) 600 0.0009 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0001 morfina, liberación 0.4664 0.0454 0.0084 0.0036 0.0014 0.0005 controlada, 60 mg En consecuencia, en el parámetro primario, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre grupos que habían recibido una dosis de 400 \iq o 600 µ? del compuesto (l'b) y los grupos placebo, mientras que no se observó diferencia estadísticamente significativa para los grupos que recibieron una dosis de 200 µg del compuesto (l'b).

Las Tablas 22 y 23 resumen los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAE) experimentados por los cinco grupos del tratamiento.

TABLA 22 TEAE: evento adverso que surge del tratamiento; SAE: evento adverso grave 100% = número total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente; ASAT: aspartato aminotransferasa Se vuelve evidente las Tablas 22 y 23 que la totalidad de los cuatro tratamientos activos son bien tolerados bajo estas circunstancias que los eventos adversos que se mostraron con mayor frecuencia concuerdan con lo que se esperarla de los agonistas receptores µ-opioides. Para el grupo de pacientes que habían sido tratados con el compuesto (l'b), la incidencia de eventos adversos aumentó con la dosis y a una dosis de 60 yg, la incidencia de eventos adversos fue comparable con la del grupo del paciente con morfina.

EJEMPLO 8 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la biodisponibilidad de una formulación en cápsulas rellenada con liquido que contiene el compuesto (I'b) en una fuerza de dosis de 400 \iq en comparación con un hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) (400 µg, 400 g/ml de solución oral) en una formulación de acrogol 400 después de -administración oral única. Se incluyeron 24 sujetos del género masculino, de la raza blanca, sanos en un ensayo clínico de un solo centro, entrecruzado de tres días, de etiqueta vieja, aleatorizado . Los parámetros farmacocinéticos principales fueron AUCO-t, AUCO-72 h y Cmax.

Los resultados se resumen en las Tablas 24 a 26.

TABLA 24 Parámetro tmax*[h] Cmax [pg/ml] AUC0-72h [h-pg/ml] AUC0-, [h-pg/ml] farmacocinético 400 pg/ml 6.00 127 + 52.4 (41.2%) 2771 ± 1376 3843 ± 2081 solución oral (2.08; 6.00) (49.7%) (54.1 %) 400 pg 6.00 131 ± 58.1 (44.2%) 2814 ± 1637 3733 ± 2265 cápsula (2.08; 10.0) (58.2%) (60.7%) N = 24; La tabla presenta las medias aritméticas desviación estándar (coeficiente de variación) .

TABLA 25 n: número de sujetos con por lo menos un TEAE (evento adverso que surge en el tratamiento) ; %: relación correspondiente de sujetos que experimentan TEAE; e: número de TEAE En consecuencia, la biodisponibilidad relativa de una cápsula de 400 µq y una solución oral de 400 g/ml basada en AUC0-72h es de 105%, con 90% de CI en el intervalo de 80% a 125% utilizado para determinar bioequivalencia .

Las administraciones de dosis oral única de 400 del compuesto (I'b) son inocuas y bien toleradas independiente de la formulación galénica. No se presentaron eventos adversos graves.

EJEMPLOS PROFETICOS: Se proporcionan a continuación ejemplos proféticos de las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la invención. Sus composiciones están diseñadas para ser ejemplares y debe entenderse que los ingredientes, las cantidades de los mismos y el procedimiento para obtener la forma de dosificación pueden variar.

De acuerdo con el ejemplo 6, las cápsulas de gelatina dura que contienen al compuesto (I'b) en una dosificación de, por ejemplo, de 40 a 400 µg también se pueden producir por medio de las siguientes formulaciones SMEDDS: Ingredientes [%] PE-A1 PE-A2 PE-A3 PE-A4 PE-A5 SolutoH HS 15 10 17.5 25 32.5 40 Miglyol 812 60 55 50 40 30 Etanol (abs.) 30 27.5 25 27.5 30 PE-A6 PE-A7 PE-A8 PE-A9 PE-A10 SolutolMK HS 15 45 50 65 80 87.5 Miglyol 812 27.5 25 20 15 10 Etanol (abs.) 27.5 25 15 5 2.5 PE-B1 PE-B2 PE-B3 PE-B4 PE-B5 Gelucire 44/14 50 55 60 62.5 65 Labrasol 25 22.5 20 20 20 Capryol 90 25 22.5 20 17.5 15 PE-B6 PE-B7 PE-B8 PE-B9 PE-B10 Gelucire 44/14 67.5 70 75 80 82.5 Labrasol 17.5 15 12.5 10 7.5 Capryol 90 15 15 12.5 10 10 PE-C1 PE-C2 PE-C3 PE-C4 PE-C5 Cremophor RH 40 5 12.5 20 25 30 Peceol 15 17.5 20 20 20 Miglyol 812 80 70 60 55 55 PE-C1 PE-C2 PE-C3 PE-C4 PE-C5 Cremophor RH 40 35 40 47.5 55 60 Peceol 20 20 17.5 15 12.5 Miglyol 812 45 40 35 30 27.5

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Forma de dosificación farmacéutica para el tratamiento del dolor, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y una formulación autoemulsificante en donde la forma de dosificación farmacéutica se administra dos veces al dia, una vez al día o con menor ' frecuencia .

2. Foma de dosificación farmacética como se describe en la reivindicación 1, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersada molecularmente.

3. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 1 ó 2, la cual comprende un núcleo liquido encapsulado por un material sólido, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado en el núcleo líquido.

4. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la emulsión autoemulsionante proporciona (micro) emulsiones con un tamaño de gotita promedio menor que o igual a 10 micrómetros en presencia de medio acuoso

5. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual comprende un tensoactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10.

6. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual comprende un tensoactivo en una cantidad de por lo menos 0.001% en peso, en base al peso total de la forma de dosificación farmacética.

7. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual comprende un tensoactivo seleccionado del grupo que consiste de ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitán y ésteres de ácido sulfúrico

8. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general (!') en donde R se define como la reivindicación 1.

9. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) es ( Ir, r) -6 ' -flucróte , N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [3, , b] indol] -4 -amina, ( Ir, 4r) -6 ' -fluoro-N-metil-4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano- [3, , b] indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.

10. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, después de 30 minutos por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación.

11. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 10 iq a 50 \iq o de 300 µg a 500 iq .

12. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: el parámetro farmacocinético traax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 h; y/o la relación del parámetro farmacocinético AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3; y/o la relación del parámetro farmacocinético Cmax/dosis está dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 nf3.

13. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dolor se selecciona de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.