CZ296591B6 - Farmaceutický prostredek pro orální nebo topické podávání - Google Patents
Farmaceutický prostredek pro orální nebo topické podávání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296591B6 CZ296591B6 CZ20032302A CZ20032302A CZ296591B6 CZ 296591 B6 CZ296591 B6 CZ 296591B6 CZ 20032302 A CZ20032302 A CZ 20032302A CZ 20032302 A CZ20032302 A CZ 20032302A CZ 296591 B6 CZ296591 B6 CZ 296591B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- percent
- pharmaceutical composition
- esters
- polyglyceryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán farmaceutický prostredek pro orální nebo topické podávání, který zahrnuje a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních slozek; b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více zelatinacních cinidel vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce (1); c) od 0,1 procenta do 60,0 procent jedné nebo více gelotvorných látekvybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (2), jejíz hodnota HLB nenívyssí nez 9; d) od 1,0 procenta do 60,0 procent jedné nebo více kozelatinacních látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridu, parciální glyceridy mastných kyselin nebo makrogolestery mastných kyselin, pricemz prumerné mnozství ethylenoxidu zreagovaného pri syntéze techto sloucenin ciní od 50 molu do 150 molu a soucasnepomer mezi slozkami b) a d) je v rozmezí od 0,1:1do 10:1; e) od 5,0 procent do 30,0 procent ethanolu; pricemz mnozství jednotlivých slozek je zvoleno tak, ze jejich celkové mnozství ciní 100 procenta po zredení vodou vytvorí farmaceutický prostredek disperzi polymorfních gelových cástic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometru; s podmínkou, ze jako slozku c) nelze pouzít samotný polyglyceryl-3-ester kyseliny olejové nebo smes tvorenou pouze polyglyceryl-3-estery kyseliny olejové.
Description
Farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká farmaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují látky, jež jsou jen málo rozpustné ve vodě, jako jsou například terapeuticky aktivní cyklosporiny, taxoidy a taxany.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny náleží do skupiny monocyklických, poly-N-methylovaných undekapeptidů, které jsou produkovány přirozenou cestou jakožto sekundární metabolity určitých fibrózních plísní, zejména pak plísní z rodu Tolypocladium a Cylindrocarpon. Některé terapeuticky účinné cyklosporiny je možné připravit parciální syntézou nebo speciálními fermentačními procesy.
Cyklosporin (cyklosporin A) je první přírodní látka, u které bylo zjištěno, že vykazuje selektivní imunosupresivní účinek na lymfoidní buňky, zejména pak na T-lymfocyty. Tato látka rovněž velkou měrou ovlivňuje funkci dalších buněk imunitního systému.
Systemicky podávaný cyklosporin se terapeuticky používá při transplantacích orgánů nebo při transplantaci kostní dřeně. Cyklosporin je možné použít pro léčení širokého spektra autoimunitních onemocnění zánětlivého původu a dále jako látku s antiparazitickými účinky.
Některé cyklosporiny, které nevykazují imunosupresivní účinek, vykazují inhibiční účinek vůči replikaci viru HIV-1 a mohou být tedy použity při léčení a prevenci AIDS nebo chorob souvisejících s AIDS. Skupina cyklosporinů zahrnuje rovněž chemomodulátory, které jsou vhodné pro ovlivnění křížové rezistence nádorových buněk vůči cytostatikům.
Biologická dostupnost cyklosporinů je na jedné straně ovlivněna specifickými vlastnostmi této skupiny látek, avšak také složením a vlastnostmi konkrétní dávkovači formy. Důležitou roli při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporin hraje vysoká lipofílicita těchto prostředků.
Rozpustnost těchto aktivních látek ve vodě obvykle nepřekračuje 25 mikrogramů/mililitr, což je hodnota přibližně stokrát nižší, než by bylo potřeba pro řádnou absorpci těchto látek v organizmu. Zvýšená lipofílicita cyklosporinů je patrná z hodnot jejich rozdělovacího koeficientu P v systému n-oktanol/voda, kdy pro cyklosporin se udává hodnota log P v rozmezí od 2,08 do 2,99.
Aby bylo dosaženo přijatelné biologické dostupnosti cyklosporinů, mají odpovídající farmaceutické prostředky, které se používají v praxi, formu disperzních systémů a jsou charakteristické přítomností hydrofilní fáze, hydrofilní fáze a povrchově aktivní složky. Výsledné disperze mají podobu buďto klasické emulze, nebo opticky průhledné mikroemulze. Komerčně dostupné prostředky pro orální podávání jsou známé pod obchodním názvem Sandimunn®, Sandimunn®Neoral, Consupren®, Implanta®, Imunosporin® a byly popsány v přihláškách britských patentů číslo GB 2 015 339, GB 2 222 770, GB 2 270 842 a GB 2 278 780.
Modifikace výše popsaných systémů, kdy namísto uvedené hydrofilní báze byly použityparciální estery mastných kyselin a polyolů, jako je propylenglykol, glycerol nebo sorbitol, byly popsány v přihlášce britského patentu číslo GB 2 228 198.
Německá patentová přihláška číslo DE 43 22 826 popisuje nosný systém pro léčiva, jež jsou jen málo rozpustná ve vodě, který obsahuje jakožto kotenzid polyglycerylestery mastných kyselin
-1 CZ 296591 B6 spolu s neiontovými tenzidy, jejichž HLB je vyšší než 10, a to v přítomnosti triacylglycerolu jakožto lipofilní složky.
Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporiny ve vehikulu zahrnujícím propylenglykol, směsný mono-, di- a triglycerid a hydrofílní tenzid, které byly popsány v přihlášce britského patentu číslo GB 2 248 615, jsou typické mikroemulzní prekoncentráty typu olej ve vodě.
Podle biofarmaceutické klasifikace patří cyklosporiny do skupiny IV, tj. do skupiny látek, jejichž rozpustnost ve vodě je špatná a jejichž biologická dostupnost je jen velmi malá (viz. publikace G. L. Amidon, Biopharmaceutics Drug Classification and International Drug Regulation, Capsgel Library, Bomem 1996, str. 15 - 30).
Jako taxoidy se označuje skupina přírodních látek izolovaných z některých kmenů z rodu Taxus. Taxoidy vykazují antineoplastický účinek zprostředkovaný ovlivněním buněčné mitózy. Taxoidy jsou diterpenické sloučeniny obsahující taxanové cyklické seskupení s čtyřčlenným oxitanovým kruhem a esterovým postranním řetězcem v poloze Cui3. Přírodní paclitaxel a jeho semisyntetický derivát docetaxel se používají pro léčení nádorů. Taxany jsou dokonce ještě méně rozpustné ve vodě než cyklosporiny. Okamžitě po přípravě dosahuje rozpustnost paclitaxelu ve vodě přibližně 5 mikrogramů/mililitr, avšak hydráty paclitaxelu, které se vytvářejí stáním uvedeného roztoku, mají rovnovážnou koncentraci, která je řádově nižší (v rozmezí od 0,3 do 0,6 mikrogramu/mililitr).
Z patentové literatury jsou známy farmaceutické prostředky na bázi polyglycerolacylesterů (viz například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 98/05 309). V tomto dokumentu byly popsány farmaceutické prostředky pro vnitřní podávání, které obsahují cyklosporin jakožto aktivní složku a nosič složený z jednoho nebo více parciálních esterů mastných kyselin s di- až dekaglycerolem a parciálních pentaglycerol- až pentadekaglycerolacylesterů. Farmaceutické prostředky připravené tímto způsobem umožňují zkušenému odborníkovi vytvořit disperzi emulzního typu, která po zředění obsahuje částice, jejichž střední velikost je přibližně 1 až 2 mikrometry. Uvedené částice mají kulový tvar a jsou znázorněny na přiloženém obrázku 1. Avšak velkým problémem i v tomto případě zůstává dosažení vysoké biologické dostupnosti.
Podobně bylo ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/26 003 popsáno použití polyglycerolacylesterů. V tomto případě vehikulum obsahovalo kromě výše uvedených polyglycerolesterů glycerolmonoacylestery a případně další složky vybrané ze skupiny zahrnující anhydrohexosdimethylové deriváty a/nebo polyethylenglyceroly. Farmaceutické prostředky podle tohoto dokumentu mohou rovněž obsahovat další látky, které zlepšují stabilitu vehikula, a lipoaminokyseliny, které jsou vhodné zejména pro použití v produktech pro topické podávání. Uvedené farmaceutické prostředky vytvářejí lehce dispergující systémy obsahující kulové částice.
Dalšími systémy, ve kterých se používají polyglycerolestery mastných kyselin, jsou mikroemulze. Ve zveřejněných evropských patentových přihláškách číslo EP 670 715 a EP 334 777 bylo popsáno použití esterů mastných kyselin s polyglyceroly pro vytváření farmaceutických nebo kosmetických mikroemulzí nebo kompozic vytvářejících mikroemulze. Podle definice uvedené v publikaci Lachman a spolupracovníci, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, Philadelphia 1970, str. 463, se jako mikroemulze označuje čirá disperze oleje ve vodě nebo vody voleji, která obsahuje dispergované částice o velikosti v rozmezí od 100 do 600 angstromů. Dispergované částice obsažené v mikroemulzích jsou tvořeny nanokapičkami nebo micelámími agregáty dispergované fáze v disperzním médiu. Tvar dispergovaných částic je většinou kulový.
Podobně bylo v českém patentu CZ 283 516 popsáno použití polyglycerolacylesterů jakožto jedné ze složek vehikula, které při styku s vodnou fází vytváří lyotropní kapalné krystaly. Podle tohoto a dalších dokumentů (například podle zveřejněné evropské patentové přihlášky číslo
EP 314 689 nebo EP 126 751) jen farmaceutické prostředky na bázi systémů poskytujících
-2CZ 296591 B6 lyotropní kapalné krystaly jsou vhodné a výhodné pro formulování biologicky aktivních látek, které se rozpouštějí v daném systému a/nebo které mají hydrofobní povahu. Současně je uvedená schopnost vytvářet in vivo po aplikaci do gastrointestinálního traktu fázi tvořenou kapalnými krystaly spojená s vysokou biologickou dostupností hydrofobních farmaceutických prostředků.
Podle návrhu článku Cyclosporine Modified Capsules for USP 23, který byl publikován v časopisu Pharmaceopeial Fórum, 1988, 24, 6155, je vysoce biologická dostupnost cyklosporinu způsobená disperzí farmaceutického prostředku ve formě prekoncentrátu po podání mikroemulze do gastrointestinálního traktu. V uvedeném článku se doporučuje otestovat, jestli disperze vzniklá zředěním takovýchto farmaceutických prostředků obsahuje v dispergované fázi částice o střední velikosti 50 nanometrů. Toto téma je diskutováno v několika patentech, které však nepopisují použití polyglycerolesterů vyšších mastných kyselin.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;
b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více želatinačních činidel vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce (1)
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1), kde
N je celé číslo od 4 do 13 a
R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku, jehož hodnota HLB není nižší než 10;
c) od 0,1 procenta do 60,0 procent jedné nebo více gelotvomých látek vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (2)
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]nCH2-CHOR-CH2OR (2), kde
N je celé číslo od 0 do 10 a
R je atom vodíku nebo skupina COR, ve které
R je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku, jejíž hodnota HLB není vyšší než 9;
-3CZ 296591 B6
d) od 1,0 procenta od 60,0 procent jedné nebo více koželatinačních látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy mastných kyselin nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 mol do 150 mol a současně poměr mezi složkami b) a d) je vrozmezí od 0,1:1 do 10:1;
e) od 5,0 procent do 30,0 procent ethanolu;
přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou vytvoří uvedený farmaceutický prostředek disperzi polymorfních gelových částic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů;
s podmínkou, že jako složku c) nelze použít samotný polyglycerol-3-ester kyseliny olejové nebo směs tvořenou pouze polyglycerol-3-estery kyseliny olejové.
Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že vysoké biologické dostupnosti cyklosporinů a taxanů po orálním podání je možné dosáhnout s použitím systému, který není založen na kapalných krystalech nebo mikroemulzi. Dále bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že systém připravený podle předmětného vynálezu nevede ke vzniku disperze emulzního typu.
Rovněž neočekávatelně bylo zjištěno, že částice, které vznikají spontánně nebo téměř spontánně při promíchání uvedených fází, nemají kulový tvar. Zároveň nebyly zjištěny žádné známky anisotrotropního shlukování molekul, a to ani v případě, kdy vzniklé částice vykazovaly dramatické zvýšení viskozity. Z těchto zjištění se zdá, že se jedná o vodnou disperzi částic, které svými vlastnostmi připomínají gel.
V tomto textu se vlastnostmi připomínajícími gel rozumí, že stabilní tvar nebo prostorové uspořádání částic v disperzi není kulové. Nekulovými částicemi se v této souvislosti rozumí částice, které mají alespoň dva různé, na sebe kolmé rozměry.
V tomto textu se výrazem gelová emulze (GEM) rozumí disperze částic, které mají vlastnosti gelu, ve vodné fázi.
Výrazem prekoncentrát gelové emulze (PRO-GEM) se v tomto textu rozumí směs, jejímž zředěním nebo kontaktováním s vodnou fází vznikne gelová emulze.
Vznik gelových částic je způsoben interakcemi mezi hydrofílním želatinačním činidlem (tj. činidlem, které způsobuje vytváření gelu) a lipofílní gelotvornou fází. Takováto směs může obsahovat složky, které se podílejí na vytváření částečkovité gelové struktury a které usnadňují spontánní disperzi ve vodném médiu. Tato směs může rovněž obsahovat složky, které zajišťují oxidační a mikrobiální stabilitu, maskování chuti, upravují vzhled nebo usnadňují rozpouštění aktivních složek v uvedené směsi. Uvedená směs může rovněž obsahovat složky pro úpravu viskozity.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné použít pro formulování aktivních látek, které podle mezinárodní biofarmaceutické klasifikace spadají do skupiny IV. Rovněž výhodné podle tohoto vynálezu je použití látek spadajících do skupiny II a III.
Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny procentické hodnoty v tomto popisu udávány v hmotnostních procentech.
Ve výhodných farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu činí poměr složky a:c a/nebo a:e od 0,001:1 do 10:1.
Částice obsažené v emulzích typu kapalina-kapalina mají obvykle kulový tvar. Na druhé straně výrazný podíl částic podle předmětného vynálezu, například více než polovina částic, může mít
-4CZ 296591 B6 nekulový tvar, jako je například elipsoidový tvar, tyčinkovitý tvar nebo podélný tvar. Ve výhodném provedení má více než jedna polovina z celkové hmotnosti částic prodloužený tvar, kdy délka částic je více než dvojnásobkem jejich šířky nebo průměru. Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou obsahovat rozptýlené částice o střední velikosti v rozmezí od 1 mikrometru do 100 mikrometrů, výhodně od 5 mikrometrů do 20 mikrometrů. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat i jednotlivé částice o velikosti 10 mikrometrů nebo více, například v rozmezí od 20 mikrometrů do 50 mikrometrů.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné vyrobit míšením například ručním mícháním nebo in vitro protřepáváním. Kapalné farmaceutické prostředky je možné před podáním smísit s vodou, mlékem nebo jiným nápojem. Vyšší rychlost míchání je obtížněji dosažitelná, avšak je možněji v případě potřeby použít, a to zejména za účelem získání částic o malé velikosti, jako jsou například částice o velikosti 200 nanometrů.
Dávkovači formy obsahující prekoncentrát gelové emulze, například ve formě kapslí, se mísí s vodnou fází v gastrointestinálním traktu. V gastrointestinálním traktu dochází k aplikaci smykových sil, které jsou dostatečné pro vytvoření polymorfních částic podle předmětného vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou být charakteristické tím, že po jejich zředění smísením svodnou fází v poměru od přibližně 1:5 (farmaceutický prostředek:vodná fáze) do přibližně 1:100, se získá disperze gelových částic o velikosti od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů ve vodě. Takovéto disperze je možné označit jako gelové emulze (GEM).
Prekoncentráty gelové emulze (PRO-GEM) podle tohoto vynálezu je možné podávat ve formě prekoncentrátu nebo ve formě jednodávkových dávkovacíchjednotek, jako jsou kapsle.
Složka a) podle předmětného vynálezu zahrnuje biologicky aktivní složky, které nejsou při vytvoření běžných farmaceutických prostředků dostatečně rozpustné ve vodě a jejichž biologická dostupnost je tedy nízká.
Podle této biofarmaceutické klasifikace spadají takovéto látky do třídy látek s nízkou rozpustností ve vodě, které jsou označovány jako třídy II až IV. Skupina takovýchto látek zahrnuje imunosupresiva, protinádorová chemoterapeutické činidla, látky ovlivňující metabolizmus sacharidů, peptidy a lipidy, činidla ovlivňující vápníkový kanál, nesteroidní antiflogistika a vitaminy.
Imunosupresiva jsou hydrofobní sloučeniny a jejich skupina zahrnuje N-methylované cyklické undekapeptidy. Jako imunosupresiva se výhodně používají cyklosporiny, zejména cyklosporin (označovaný také jako cyklosporin A), [Nva]2-cyklosporin (cyklosporin G) a [Melle]4-cyklosporin. Je možné použít i cyklosporiny nevykazující imunosupresivní účinek, jako je například [3'ketoMBmt]'-[Val]2-cyklosporin. V této souvislosti je třeba upozornit, že v různých lékopisech se pro označení těchto sloučenin používá různý pravopis. V tomto textu se uvedené sloučeniny a jejich deriváty označují souhrnným názvem cyklosporin. Podle předmětného vynálezu je možné použít i jiná imunosupresiva, jako jsou například makrolidy produkované grampozitivními bakteriemi Streptomyces (rapamycin, takrolimus) a jejich deriváty.
Skupina protinádorových chemoterapeutických činidel, která se používají podle tohoto vynálezu, zahrnuje taxany, výhodně docetaxel a paclitaxel.
Další biologicky aktivní složky, které je možné formulovat podle předmětného vynálezu, mohou být vybrány ze skupiny zahrnující diclofenac, ibuprofen, nifedipin, triamcinolon, tokoferol atd.
Podle tohoto vynálezu mohou uvedené farmaceutické prostředky obsahovat až 30 procent uvedené aktivní složky.
-5CZ 296591 B6
Složka b), kterou lze považovat za želatinační činidlo, je vybraná ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce (1)
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1), kde
N je celé číslo od 4 do 13 a
R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku.
Výhodnými složkami b) jsou polyglycerolestery a parciální estery mastných kyselin se středně dlouhým nebo dlouhým řetězcem. Tyto sloučeniny mají výhodně hodnotu HLB alespoň 10.
Polyglycerolestery mastných kyselin se obvykle vyrábějí buď parciální, nebo úplnou esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami nebo transesterifíkací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý monoester polyglycerolů je možné charakterizovat číslem zmýdelnění. Stupeň polymerace se nejlépe vyjadřuje hydroxylovým číslem. Polyglycerolestery s hodnotou HLB větší než přibližně 10 je možné považovat za hydrofilní. Polyglycerolestery s hodnotou HLB menší než přibližně 9 je možné považovat za lipofílní. Skupina látek, které je vhodné použít jakožto složku b) podle tohoto vynálezu, zahrnuje:
Název (INCI)
polyglycerol-6-monolaurát | 6 | 14,5 |
polyglyceryl-10-monolaurát | 10 | 15,5 |
polyglyceryl-10-monomyristát | 10 | 14,0 |
polyglyceryl-10-monostearát | 10 | 12,0 |
polyglyceryl-10-mono-dioleát | 10 | 11,0 |
polyglyceryl-10-diizostearát | 10 | 10,0 |
polyglyceryl-6-monomyristát | 6 | 11,0 |
polyglyceryl-8-monooleát | 8 | 11,0 |
polyglyceryl-10-monooleát | 10 | 12,0 |
Výše uvedené polyglycerolestery jsou komerčně dostupné od společnosti Nikko Chemicals co. pod obchodním názvem Nikkol®, od společnosti Durkee Foods pod obchodním názvem Santone®, od společnosti Abitec Corp. pod obchodním názvem Caprol®. Komerčně dostupné polyglycerylestery mohou být směsi obsahující převážně jeden z výše uvedených esterů nebo směs esterů mající ekvivalentní vlastnosti, například z hlediska hodnoty hydroxylového čísla.
Polyglycerolestery, které tvoří složky b) a c) farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu, výhodně splňují následující požadavky na čistotu:
číslo kyselosti = max. 6; obsah těžkých kovů = max. 10 ppm; obsah vody = max. 2 procenta; obsah sodných solí mastných kyselin = max. 2 procenta (start sodný); celkový obsah popela = max. 1 procento.
Výhodné želatinační sloučeniny tvořící složku b) podle tohoto vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující polyglycerolestery nasycených, nenasycených nebo hydroxylovaných mastných kyselin obsahujících v řetězci od 12 do 2 atomů uhlíku, jejichž skupina zahrnuje myristáty, lauráty, oleáty, stearáty, linoleáty a linoláty, přičemž zvlášť výhodné jsou estery odvozené od
-6CZ 296591 B6 kyselin obsahujících od 16 do 22 atomů uhlíku. Zvlášť výhodně se používají uvedené estery odvozené od kyselin obsahujících od 16 do 18 atomů uhlíku, tj. stearáty, oleáty, lauráty, linoleáty a linoláty. Podle tohoto vynálezu je rovněž možné použít směsi uvedených sloučenin. Zvlášť výhodně se pak používají oleáty nebo jejich směsi.
Bylo zjištěno, že zvlášť vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou triglycerylestery shora uvedených kyselin, ve kterých N = 1, a to zejména při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporiny.
Složka c) farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, kterou lze považovat za gelotvomou látku, je vybraná ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycené mastné kyseliny obecného vzorce (2)
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (2), kde
N je celé číslo od 0 do 10 a
R je atom vodíku nebo skupina COR, ve které
R je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku, přičemž složkou c) nemůže být samotný polyglyceryl-3-ester kyseliny olejové nebo směs tvořená pouze polyglyceryl-3-estery kyseliny olejové.
Výhodnými složkami c) jsou polyglycerolestery a parciální estery mastných kyselin a/nebo nenasycené mastné kyseliny. Výhodné složky c) podle tohoto vynálezu hodnotu HLB maximálně 9. Skupina látek, které je vhodné použít jakožto složku c) podle tohoto vynálezu, zahrnuje:
Název (INCI) | Počet glycerolových jednotek | HLB |
polyglyceryl-3-monooleát* | 3 | 6,5 |
polyglyceryl-6-dioleát | 6 | 8,5 |
polyglyceryl-10-tetraoleát | 10 | 6,2 |
polyglyceryl-10-dekaoleát | 10 | 3,5 |
polyglyceryl-2-monostearát | 2 | 5,0 |
polyglyceryl-10-pentastearát | 10 | 3,5 |
* pouze ve směsi s jiným polyglycerolesterem mastné kyseliny a/nebo nenasycené mastné kyseliny shora uvedeného obecného vzorce (2).
Výhodné složky c) podle tohoto vynálezu zahrnují gelotvomé látky vybrané ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycené mastné kyseliny, zejména pak látky vybrané ze skupiny zahrnující nenasycené mastné alkoholy obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku. Výhodně je možné podle předmětného vynálezu použít například oleylalkohol (tedy 9-oktadecen-l-ol), který splňuje následující požadavky na čistotu:
Mr = 268,49; index lomu = 1,458 až 1,460; číslo kyselosti < 1; hydroxylové číslo = 205 až 215;
jodové číslo = 85 až 95.
Výhodné gelotvorné složky c) podle tohoto vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující polyglycerylestery nasycených, nenasycených nebo hydroxylovaných mastných kyselin obsahujících v řetězci od 8 do 22 atomů uhlíku, jejichž skupina zahrnuje myristáty, lauráty, oleáty, stearáty, linoleáty a linoláty, přičemž zvlášť výhodné jsou estery odvozené od kyselin obsahujících od 8 do 18 atomů uhlíku. Zvlášť výhodně se používají uvedené estery odvozené od kyselin obsahujících od 8 do 16 atomů uhlíku, tj. lauráty, oleáty a myristáty. Podle tohoto vynálezu je rovněž možné použít směsi uvedených sloučenin. Zvlášť výhodně se pak používají oleáty nebo jejich směsi.
Bylo zjištěno, že zvlášť vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou poíyglyceryl-10-estery shora uvedených kyselin, ve kterých N= 8, a to zejména při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporiny.
Složka d) podle předmětného vynálezu, kterou lze považovat za koželatinační činidlo, může být vybrána ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery mastných kyselin. Tato skupina zahrnuje estery nasycených nebo nenasycených mastných kyselin obsahujících od 8 do 22 atomů uhlíku s makrogolglyceroly.
Zvlášť výhodně se podle tohoto vynálezu používají estery vzniklé reakcí makrogolglycerolů s rostlinnými oleji, jako je například ricinový olej, a to jak hydrogenovaný, tak nehydrogenovaný, mandlový olej nebo kukuřičný olej. Tyto produkty se připravují reakcí různých množství ethylenoxidu a příslušného oleje za všeobecně známých podmínek. Zvlášť výhodně se podle předmětného vynálezu používají následující látky, které jsou charakteristické počtem molů zreago váného ethylenoxidu (l+m + n + x + y + z)a hodnotou HLB.
(1 + m + n + x + y + z) | HLB | |
makrogol (1540 glyceridu ricinového oleje | 35 | 12-14 |
makrogol (1760) glyceridu | 40 | 12,5-16 |
hydrogenovaného ricinového oleje | ||
makrogol (2200) glyceridu | 50 | 13,5 |
hydrogenovaného ricinového oleje | ||
makrogol (2640) glyceridu | 60 | 14,5 |
hydrogenovaného ricinového oleje | ||
makrogol (3520) glyceridu | 80 | 15 |
hydrogenovaného ricinového oleje | ||
makrogol (4400) glyceridu | 100 | 16,5 |
hydrogenovaného ricinového oleje | ||
makrogol (2640) glyceridu mandlového oleje | 60 | 15 |
makrogol (2640) glyceridu kukuřičného oleje | 60 | 15 |
Výše uvedené látky mají tyto fyzikální a chemické vlastnosti:
číslo kyselosti < 2; hydroxylové číslo = 40 až 60; jodové číslo <1*; číslo zmýdelnění = 40 až 70; obsah vody < 3 procenta;
(* pro makrogol (1540) glyceridu ricinového oleje = 28 až 32).
Tyto látky jsou komerčně dostupné například pod obchodními názvy Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg® a Crovol®.
Speciální směsné mono- a dimakroglycerolestery mono-, di- a triacylglycerolu, které jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem Gelucire®, jsou rovněž výhodné pro použití podle tohoto vynálezu. Zvlášť výhodné produkty jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem
Gelurice® 50/13 a 44/14. Výhodné produkty mají následující fyzikálně-chemické vlastnosti:
-8CZ 296591 B6 číslo kyselosti < 2,00; číslo zmýdelnění = 65 až 95; jodové číslo < 2; hydroxylové číslo = 36 až
56; peroxidové číslo < 6; obsah alkalických nečistot < 80 ppm; obsah volného glycerolu < 3,00 procenta.
Alternativními směsmi, které se výhodně používají jakožto složka d) podle tohoto vynálezu, jsou makrogolestery mastných kyselin, jako je například makrogol (660)-12-hydroxystearát., který je komerčně dostupný pod obchodním názvem Solutoí® HS 15 a který má následující vlastnosti:
číslo kyselosti < 1; obsah vody < 0,5 procenta; číslo zmýdelnění = 53 až 63 a hydroxylové číslo = 90 až 110.
Složka d) je přítomna ve farmaceutickém prostředku podle předmětného vynálezu obvykle v množství od 1 do 60 procent, výhodně v množství od 5 do 50 procent a ještě výhodněji v množství od 15 do 50 procent, nejvýhodněji pak v množství od 15 do 40 procent.
Složkou e) podle tohoto vynálezu je ethanol.
Dalšími pomocnými látkami, kteréje možné použít ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu, jsou látky, které ovlivňují fyzikálně-chemickou a mikrobiální stabilitu (jako jsou například antioxidační činidla, antimikrobiální přísady, jako je tokoferol a methylparaben), organoleptické vlastnosti (jako jsou například činidla pro maskování chuti na bázi přírodních aromatických látek nebo látek se shodným aroma, jako mají přírodní aromatické látky) nebo fyzikální vlastnosti, které mohou omezovat zpracovatelnost (jako jsou například látky ovlivňující viskozitu nebo teplotu tání). Skupina uvedených látek zahrnuje mimo jiné vodu nebo jiná farmaceuticky přijatelná ředidla, hydrofilní koloidy, kterými mohou být například deriváty celulózy, chitosany, algináty, polykarbofíly atd.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu na bázi prekoncentrátu gelu mohou být charakteristické tím, že se po aplikaci do vodného média dispergují na částice gelové povahy, které mají primárně nepravidelný tvar. Vysokou biologickou dostupnost takovýchto farmaceutických prostředků je možné přisoudit bioadhezi. Vzhledem kjejich amfífílicitě jsou tyto částice méně náchylné ke shlukování a mohou být homogenně dispergovány ve vodném médiu. Při kontaktu s lipofílním povrchem mohou tyto částice zůstat na povrchu a zajistit tak dostatečný koncentrační gradient, který umožňuje díky jejich viskozitě a přilnavosti proniknutí léčiva skrz membránu.
Přehled obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je fotomikrograf disperze podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05 309;
Na obrázku 2 je fotomikrograf disperze podle předmětného vynálezu.
Na obrázku 3 je graf znázorňující závislost koncentrace cyklosporinu na čase podle příkladu 5.
Na obrázcích 4 až 8 jsou fotomikrografy dalších disperzí podle předmětného vynálezu.
-9CZ 296591 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží jen pro další popis podstaty tohoto vynálezu, aniž by jakkoli omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
Roztok obsahující cyklosporin pro orální a topické podávání
Pro vytvoření uvedeného roztoku byly použity následující složky:
a) cyklosporin A
b) polyglycerol-10-mono-dioleát
c) oleylalkohol
d) makrogol (1760) glyceridu hydrogenováného ricinového oleje
e) ethanol
f) D-a-tokoferol
3600 gramů
7200 gramů
7200 gramů 14400 gramů
4000 gramů
180 gramů
Složka a) byla smísena se složkami e) a c). Vzniklá směs byla homogenizována dokud nedošlo k rozpuštění aktivní složky. Poté byly do směsi přidány složky b) a d) a ostatní pomocné přísady. Po úplném zhomogenizování byl výsledný roztok přefiltrován skrz hydrofobní membránu GVHP (Millipore), která obsahovala póry o velikosti 0,2 mikrometru až 5,0 mikrometrů, přičemž filtrát byl jímán v inertní atmosféře do plynotěsné nádoby. V přísadě potřeby byl přefiltrovaný roztok rozdělen v inertní atmosféře do lahví o objemu 50 mililitrů, které byly opatřeny plynotěsnými uzávěry.
Příklad 2
Měkké želatinové kapsle o velikosti podélné 20
Byly použity následující složky:
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-6-monolaurát
c) polyglyceryl-10-tetraoleát
d) Gelucire 50/13
e) ethanol
100,0 miligramů
120,0 miligramů 410,0 miligramů 300,0 miligramů
170,0 miligramů
Náplň uvedených měkkých želatinových kapslí byla připravena stejným postupem jako v příkladu 1. Náplň byla přefiltrována do nádoby z nerezavějící oceli o objemu 20 litrů, která byla opatřena plynotěsným uzávěrem. Mezi filtrací a vlastní enkapsulací byla připravená náplň uchovávána v inertní atmosféře. Enkapsulace byla provedena pomocí běžných postupů do standardního typu želatinové směsi.
Příklad 3
Tvrdé HPMC kapsle (Shionogi Qualicaps) o velikosti 3
Byly použity následující složky:
- 10CZ 296591 B6
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-10-myristát
c) polyglyceryl-10-pentastearát
d) makrogol (2640) glyceridu mandlového oleje
e) ethanol
25,0 miligramů
50,0 miligramů
70,0 miligramů
75,0 miligramů
30,0 miligramů
Složka a) byla smísena se složkami e) a b). Směs byla zahřívána na teplotu v rozmezí od 40 do 50 °C a homogenizována až do úplného rozpuštění složky a). Poté byla do roztoku přidánasložka
c). Během celého procesu byla směs neustále míchána a její teplota nepřekročila 60 °C. Po úplném rozpuštění a homogenizaci všech složek byl vzniklý produkt přefiltrován skrz prefíltr a naplněn do tvrdých celulosových kapslí (dodávaných například společností Syntapharm) o velikosti 3.
Příklad 4
Vizualizace gelové emulze
Prekoncentráty podle příkladu 1 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05 309 a z příkladu 1 podle tohoto vynálezu byly zředěny vodou v poměru 1:20 (produkt:voda) a dispergovány 10 minut při teplotě 25 ± 1 °C pomocí laboratorní třepačky (IKA HS-B20). Snímky dispergovaných vzorků byly snímány pomocí zařízení COHU, které bylo připojeno k optickému mikroskopu. Získané snímky byly vyhodnocovány pomocí softwaru Lucia® (Laboratory Imaging lne.). Fotomikrograf disperze emulzního typu podle zveřejněného mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05 309 je zobrazen na přiloženém obrázku 1. Fotomikrograf disperze typu gelové emulze vzniklé z prekoncentrátu z příkladu 1 podle předmětného vynálezu je zobrazen na přiloženém obrázku 2.
Příklad 5
Ověření biologické dostupnosti medicinálních produktů na bázi prekoncentrátu gelové emulze
Farmaceutický prostředek připravený v příkladu 1 byl porovnáván s komerčně dostupným mikroemulzním produktem Neoral®, což je roztok určený pro orální podávání. Farmaceutický prostředek podle příkladu 1 byl testován pod klinickým označením L363, orální roztok Neoral® byl testován pod označením L352.
Farmakokinetika jednotlivých prostředků byla srovnávána ve dvoufázovém experimentu po podání jediné dávky 100 miligramů cyklosporinu pěti bíglům. Samci staří 12 až 36 měsíců a vážící od 9 do 15 kilogramů byly vyživováni standardní granulovou výživou v množství 300 gramů granulí/den a libovolným množstvím vody. Daný produkt byl podán po 18hodinovém hladovění. Z předloketní žíly byly odebírány vzorky krve v intervalech 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 a 24 hodin po podání produktu. Získané krevní vzorky byly stabilizovány komplexonem a uloženy do mrazáku až do provedení analýzy pomocí nespecifického radioimunologického stanovení. Srovnání středních hodnot biologické dostupnosti testovaných farmaceutických prostředků, která je reprezentována průměrnými hodnotami koncentrace cyklosporinu A v krvi, je znázorněno na obrázku 3. Z výsledků tohoto srovnání je zřejmé, že biologická dostupnost produktů na bázi prekoncentrátu gelové emulze, které po zředění vodou vytvářejí disperzi nekulových částic o střední velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů, byla srovnatelná nebo vyšší než biologická dostupnost produktů vytvářejících mikroemulzi částic o střední velikosti přibližně 100 nanometrů.
-11 CZ 296591 B6
78,75 miligramu
205,00 miligramu
129,50 miligramu
205,00 miligramu
302,00 miligramu
129,50 miligramu
Příklad 6
Náplň pro měkké želatinové kapsle obsahující paclitaxel
Byly použity následující složky:
a) paclitaxel
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát
c) polyglyceryl-3-monooleát
c) oleylalkohol
d) makrogol (1760) glyceridu hydrogenováného ricinového oleje
e) ethanol
Příklad 7
Složení měkkých želatinových kapslí
Byly použity následující složky:
a) paclitaxel
a) [3 'ketoMBmt] ’-[Val]2-cyklosporin
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát
c) oleylalkohol
c) polyglyceryl-3-monooleát
d) makrogol (1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje
e) ethanol
78,75 miligramu
52.50 miligramu
187.50 miligramu
187.50 miligramu
112.50 miligramu
302,00 miligramu
129.50 miligramu
Příklad 8
Náplň měkkých želatinových kapslí obsahující nifedipin
Byly použity následující složky:
a) nifedipin
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát
c) polyglyceryl-3-monooleát
c) oleylalkohol
d) makrogol (1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje
e) ethanol
20,00 miligramů
205,00 miligramů
129,50 miligramu
205,00 miligramů
302,00 miligramů
129,50 miligramu
Příklady 9 až 14
V tabulce 1 jsou uvedeny další příklady přípravků ilustrujících podstatu tohoto vynálezu. Způsob výroby těchto přípravků byl shodný jako v příkladu 1.
- 12CZ 296591 B6
Tabulka 1
Přiklad/Složka | A | B | Ci | C2 | D | E |
7 | 10,0 | 19,0 | 19,0 | 12,0 | 28,0 | 12,0 |
8 | 10,0 | 23,0 | 19,0 | 15,0 | 28,0 | 5, 0 |
9 | 10, 0 | 13, 0 | 19, 0 | 8,0 | 28,0 | 20,0 |
10 | 0,1 | 5,0 | 19,9 | 15, 0 | 50, 0 | 10,0 |
11 | 10,0 | 37,0 | 19,0 | 12,0 | 10,0 | 12,0 |
12 | 10,0 | 1,0 | 19,0 | 30, 0 | 28,0 | 12, 0 |
13 | 0,1 | 21,1 | — | 34,7 | 31,1 | 13, 0 |
14 | 30,0 | 10,0 | 15,0 | 6,0 | 22,0 | 17,0 |
Jako složky A až E byly v příkladech 7 až 14 použity tyto látky:
A cyklosporin A
B polyglyceryl-10-mono-dioleát (směs mono- a dioleátu)
Ci oleylalkohol
C2 polyglyceryl-3-monooleát
D makrogol (1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje E ethanol.
Příklad 15
Stanovení biologické dostupnosti a distribuce velikosti částic
Studií biologické dostupnosti na 12 zdravých dobrovolnících byla porovnávána biologická dostupnost dvou různých farmaceutických prostředků ve formě měkkých želatinových kapslí, které oba obsahovaly 100 miligramů cyklosporinu (označené jako prostředek A - GEM101 a prostředek B - GEM304). Z těchto prostředků byly získány disperze částic o velikosti 1 až 150 mikrometrů, přičemž tyto prostředky byly dále srovnávány s kapslemi Noreal® obsahujícími 100 miligramů účinné látky (prostředek C). Bylo provedeno vizuální pozorování nového systému pro podávání léčiv podle tohoto vynálezu a přesné vyhodnocení distribuce velikosti částic.
Na základě vizuálních pozorování byl uvedený nový systém označen za gelovou emulzi (GEM).
Složení jednotlivých náplní kapslí, které obsahovaly cyklosporin
Prostředek A - GEM101:
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-10-monooleát
c) polyglyceryl-3-monooleát
d) makrogol (1760) hydrogenovaného ricinového olej e
e) ethanol
1020 gramů 2040 gramů 3380 gramů 3000 gramů 1330 gramů
-13CZ 296591 B6
Prostředek B - GEM304:
a)
b)
c)
c)
d)
e) cyklosporin A polyglyceryl-10-monooleát polyglyceryl-3-monooleát oleylalkohol makrogol (1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje ethanol
1020 gramů 2630 gramů 1580 gramů 1105 gramů 2450 gramů 1300 gramů
Distribuce velikosti částic
Distribuce velikosti částic nových prostředků vytvářejících gelové emulze (GEM) byla stanovena pomocí produktu Mastersizer Micro, verze 2.18 (Malvem Instruments Ltd.). Z histogramů distribuce velikosti částic prostředku A (GEM101) a prostředku B (GEM3 04) vyplynulo, že účinný průměr částic prostředku A a B byl 92,05 mikrometru, respektive 36,23 mikrometru.
Studie bioekvivalence
Byla provedena otevřená, statistická, třífázová křížová studie, které se zúčastnilo 12 zdravých mužských jedinců kavkazské rasy, jejichž věk byl od 18 do 45 let a jejich hmotnost byla v rozmezí ± 10 procent od jejich ideální hmotnosti. Testované prostředky a srovnávací prostředek byly podávány v náhodném pořadí v podobě jediné orální dávky, a to co nejrychleji. Každá dávka obsahovala 200 miligramů cyklosporinu (dvě kapsle obsahující po 100 miligramech). Mezi jednotlivá podání uvedených prostředků bylo vloženo alespoň sedmidenní období, které sloužilo pro vyloučení látek obsažených v daném prostředku z těl dobrovolníků. Během každé fáze této studie bylo každému dobrovolníkovi odebráno 14 krevních vzorků, a to před podáním daného prostředku, 20, 40, 60 minut po podání prostředku a dále 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání prostředku. Během celé studie byly zaznamenávány jakékoli nežádoucí účinky.
Krevní vzorky byly odebírány do plastových zkumavek obsahujících EDTA (Sarstedt Monovettes) a zmrazený na teplotu -20 °C.
Celková koncentrace cyklosporinu v krvi byla stanovena specifickým radioimunologickým stanovením (RIA). Hodnoty AUC(o_iní) a Cmax byly definovány jako primární proměnné pro stanovení biologické dostupnosti. Hodnoty AUC(o_t), a T1/2 sloužily jako sekundární proměnné.
Zjištěné farmakokinetické údaje jsou shrnuty v následující tabulce 2
- 14CZ 296591 B6
Tabulka 2
*1/2 (h) | *max (h) | Craax (ng/ml) | AUC«>-t) (ng.h/ml) | AUC (0-inf) (ng.h/ml) | |
Prostředek A | |||||
Aritmetický průměr | 6,24 | 1,33 | 1372,69 | 4631,75 | 4861,85 |
Směrodatná odchylka | 1,3 | 0,33 | 351,28 | 1204,56 | 1241,87 |
Geometrický průměr | 6, 12 | 1,3 | 1329,84 | 4483,35 | 4712,35 |
Minimum | 4,06 | 1 | 908,1 | 2635,32 | 2873,57 |
Maximum | 8,24 | 2 | 1930,3 | 6432,76 | 6684,33 |
Prostředek B | |||||
Aritmetický průměr | 6, 41 | 1,5 | 1196,49 | 4430,33 | 4696,56 |
Směrodatná odchylka | 1,3 | 0,48 | 308,26 | 1032,91 | 1143,13 |
Geometrický průměr | 6,29 | 1,43 | 1161,84 | 4326,15 | 4576,94 |
Minimum | 4,21 | 1 | 851,8 | 3130,66 | 3254,08 |
Maximum | 8,93 | 2,5 | 1785 | 6206,13 | 6643,15 |
Prostředek C - srovnávací | |||||
Aritmetický průměr | 6, 13 | 1,33 | 1358,95 | 4647,01 | 4887,55 |
Směrodatná odchylka | 1,32 | 0,33 | 380,35 | 1358,41 | 1430,5 |
Geometrický průměr | 5, 99 | 1,3 | 1307,19 | 4472,08 | 4705,55 |
Minimum | 3, 92 | 1 | 820,7 | 2953,47 | 3028,58 |
Maximum | 7,87 | 2 | 1805,3 | 7330,08 | 7686,89 |
Příklad 16
Vizualizace různých farmaceutických prostředků
Dispergací různých farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu bylo možné získat různě tvarované částice. Po zředění níže uvedených farmaceutických prostředků byly získány disperze polymorfních gelových částic. Tyto částice byly vizualizovány způsobem popsaným ío v příkladu 5.
- 15 CZ 296591 B6
Byly vizualizovány prostředky A a B z příkladu 18. Rozdíl mezi naměřenou (Mastersizer Micro, viz. příklad 18) a pozorovanou velikostí částic byl způsoben různým způsobem dispergace a zprůměrováním naměřených hodnot. Zatímco vzorek měřený pomocí produktu Mastersizer Micro byl kontinuálně míchán vysokorychlostním mixérem, vzorek pozorovaný v optickém mikroskopu byl jen mírně promíchán protřepáním v ruce před jeho umístěním pod optický mikroskop.
Dále byly vizualizovány následující farmaceutické prostředky:
Prostředek C:
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-10-monooleát
c) polyglycerol-3-izostearát
d) makrogol (1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje
e) ethanol
Prostředek D:
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-10-monoolurát
c) polyglycerol-3-oleát
d) makrogol (1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje
e) ethanol
Prostředek E:
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-10-monoolaurát
c) polyglycerol-3-heptaoleát
d) makrogol (1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje
e) ethanol
9.5 procenta 40,0 procent 10,0 procent
28,0 procent
12.5 procenta
10,0 procenta
10,0 procent
40,0 procent
28,0 procent
12,0 procenta
10,0 procenta 27,0 procent 31,0 procent
20,0 procent
12,0 procenta
Příklad 17
Stanovení viskozity vzniklých gelových fází
Farmaceutické prostředky popsané v tomto textu mohou vykazovat při kontaktu s vodou nebo vodným médiem zvýšení viskozity. Tento rys je zvlášť důležitý pro zajištění biologické dostupnosti aktivní látky vpravené do takovéhoto farmaceutického prostředku. Viskozity prostředků z příkladů 15 a 16 byly stanoveny experimentálně.
Reologické vlastnosti vybraných farmaceutických prostředků byly studovány na rotačním viskozimetru Brookfield DV-III za konstantních podmínek (teplota = 30 °C, vřeteno SC 4-27, ultratermostat Brookfield TC500, program Rheocalc, verze 1.3).
Pro srovnání schopnosti vytvářet gelovou fázi bylo použito standardní řešení. Každý vzorek byl zředěn vodou v objemovém poměru 1:1. Viskozita jednotlivých zředěných vzorků byla měřena pomocí symetrického Teologického programu. U všech zředěných vzorků bylo zjištěno, že se jedná o newtonské kapaliny. Nezředěné vzorky měly oproti tomu vlastnosti standardních (tedy
-16CZ 296591 B6 newtonských) kapalin. Jednotlivé vzorky spolu byly porovnávány při stejné smykové rychlosti.
Výsledky měření jsou shrnuty v následující tabulce 3.
Tabulka 3 Reologické vlastnosti při konstantní smykové rychlosti 1,70 s 1
Prostředek | Smykové napětí (N/m2) | Viskozita (mPa.s) |
Prostředek A (nezředěný) | 0,34 | 200 |
Prostředek A (zředěný) | 3,91 | 2300 |
Prostředek C (zředěný) | 6,97 | 4100 |
Prostředek D (zředěný) | 17,2 | 10100 |
Prostředek E (zředěný) | 1,53 | 900 |
Z výsledků měření bylo vyvozeno, že nové systémy podle předmětného vynálezu mohou při kontaktu s vodou nebo vodným roztokem zvýšit svojí viskozitu alespoň pětkrát. Takovéto zvýšení viskozity může mít pozitivní dopad na adhezi nascentní fáze a ve svém důsledku může vést k zajištění lepší biologické dostupnosti.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje:a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více želatinačních činidel vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce (1)CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1), kdeN je celé číslo od 4 do 13 aR je atom vodíku nebo skupina COR', ve kteréR' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku,- 17CZ 296591 B6 jehož hodnota HLB není nižší než 10;c) od 0,1 procenta do 60,0 procent jedné nebo více gelotvomých látek vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (2)CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CHOR-CH2OR (2), kdeN je celé číslo od 0 do 10 aR je atom vodíku nebo skupina COR, ve kteréR je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku, jejíž hodnota HLB není vyšší než 9;d) od 1,0 procenta od 60,0 procent jedné nebo více koželatinačních látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy mastných kyselin nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 mol do 150 mol a současně poměr mezi složkami b) a d) je vrozmezí od 0,1:1 do 10:1;e) od 5,0 procent do 30,0 procent ethanolu;přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejích celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou vytvoří uvedený farmaceutický prostředek disperzi polymorfních gelových částic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů;s podmínkou, že jako složku c) nelze použít samotný polyglycerol-3-ester kyseliny olejové nebo směs tvořenou pouze polyglycerol-3-estery kyseliny olejové.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr složky a:c a/nebo a:e je vrozmezí od 0,001:1 do 10:1.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že skupina R' představuje nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu obsahující od 16 do 18 atomů uhlíku.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že skupina Rje vybraná ze skupiny zahrnující oleáty, linoleáty, stearáty, linoláty, myristáty, lauráty a jejich směsi.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že složka b) je vybraná ze skupiny zahrnující polyglyceryl-10-estery mastných kyselin.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznač u j í cí se tí m , že skupinou R je nasycená nebo nenasycená alkylová skupina obsahující od 16 do 18 atomů uhlíku.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že skupina R je vybraná ze skupiny zahrnující oleáty, linoleáty, stearáty, izostearáty, linoláty, myristáty, lauráty a jejich směsi.-18CZ 296591 B6
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že složkou d) je makrogolglycerol hydrogenovaného ricinového oleje.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že složka b) je vybraná ze skupiny polyglyceryHO-esterů kyseliny olejové; složka c) je vybraná ze skupiny polyglyceryl-3-esterů kyseliny olejové a složkou d) je makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje.
- 10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že složka a) je vybraná ze skupiny cyklosporinů, zejména ze skupiny zahrnující cyklosporin A, cyklosporin D a cyklosporin G, přičemž poměr složky a:c+e je v rozmezí od 1,001:1 do 1,5:1.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále zahrnuje pomocné látky pro úpravu fyzikální, chemické a mikrobiální stability, pro úpravu organoleptických vlastností a fyzikálních vlastností ovlivňujících zpracovatelnost uvedeného farmaceutického prostředku.
- 12. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že zahrnuje želatinovou kapsli obsahující farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11.5 výkresů
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9919288A GB2355656B (en) | 1999-08-17 | 1999-08-17 | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ296591B6 true CZ296591B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=10859192
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032302A CZ296591B6 (cs) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Farmaceutický prostredek pro orální nebo topické podávání |
CZ20020575A CZ296170B6 (cs) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Farmaceutické prostredky pro orální nebo topické podávání |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20020575A CZ296170B6 (cs) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | Farmaceutické prostredky pro orální nebo topické podávání |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070190132A1 (cs) |
EP (2) | EP1334717B1 (cs) |
JP (2) | JP2003507343A (cs) |
KR (2) | KR100828748B1 (cs) |
CN (2) | CN101406453A (cs) |
AR (2) | AR025324A1 (cs) |
AT (2) | ATE288766T1 (cs) |
AU (1) | AU777740B2 (cs) |
BR (1) | BR0013385A (cs) |
CA (2) | CA2452118A1 (cs) |
CO (1) | CO5380014A1 (cs) |
CY (1) | CY1105318T1 (cs) |
CZ (2) | CZ296591B6 (cs) |
DE (2) | DE60018081T2 (cs) |
DK (2) | DK1210119T3 (cs) |
EE (2) | EE04955B1 (cs) |
EG (1) | EG23994A (cs) |
ES (2) | ES2237443T3 (cs) |
GB (1) | GB2355656B (cs) |
HK (1) | HK1049629A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020154B1 (cs) |
HU (1) | HUP0203236A3 (cs) |
IL (4) | IL158108A0 (cs) |
JO (1) | JO2324B1 (cs) |
MX (1) | MXPA02001631A (cs) |
NO (2) | NO20020760L (cs) |
NZ (1) | NZ517271A (cs) |
PE (1) | PE20010636A1 (cs) |
PL (1) | PL192769B1 (cs) |
PT (2) | PT1210119E (cs) |
RU (2) | RU2279894C2 (cs) |
SA (1) | SA00210487B1 (cs) |
SG (1) | SG143019A1 (cs) |
SI (1) | SI1210119T1 (cs) |
SK (2) | SK286083B6 (cs) |
TN (1) | TNSN00173A1 (cs) |
UA (2) | UA72539C2 (cs) |
UY (1) | UY26303A1 (cs) |
WO (1) | WO2001012229A1 (cs) |
ZA (2) | ZA200308221B (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
FR2826261B1 (fr) * | 2001-06-26 | 2005-03-25 | Lmd | Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche |
DE10154464B4 (de) * | 2001-11-08 | 2005-10-20 | Max Delbrueck Centrum | Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol |
KR20030065831A (ko) * | 2002-02-01 | 2003-08-09 | 주식회사 태평양 | 사이클로스포린을 함유한 지속 방출형 약학적 조성물 |
US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
EP1935407A1 (en) * | 2002-12-03 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
CN100337620C (zh) * | 2002-12-04 | 2007-09-19 | 日清药业股份有限公司 | 含有辅酶q10的水溶性组合物 |
JP4518042B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2010-08-04 | 日油株式会社 | コエンザイムq10を含有する水溶性組成物の製造方法 |
AU2003299590B8 (en) * | 2002-12-09 | 2010-04-08 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents |
US6979672B2 (en) * | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
EP1806125B1 (en) * | 2004-10-20 | 2011-08-03 | Kao Corporation | Liquid compositions for oral cavity |
BRPI0608173A2 (pt) * | 2005-02-24 | 2010-11-09 | Elan Pharma Int Ltd | composição, uso da mesma, e, método de produzir uma composição de docetaxel nanoparticulada ou análogo do mesmo |
BRPI0921654A2 (pt) * | 2008-11-28 | 2016-02-10 | Advance Holdings Ltd | formulação farmacêutica |
DK2405892T3 (da) * | 2009-03-12 | 2013-04-08 | Advance Holdings Ltd | Farmaceutisk formulering omfattende ketoprofen og en polyoxyalkylenester af en hydroxy-fedtsyre |
KR101100933B1 (ko) * | 2009-04-23 | 2012-01-02 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | 솔더 볼 제거 장치 |
JP6763939B2 (ja) | 2015-03-27 | 2020-09-30 | アーチ・パーソナル・ケア・プロダクツ・エルピー | パーソナルケア製品のための粘度増強組成物 |
CN112426403B (zh) * | 2020-12-09 | 2021-09-17 | 南京天纵易康生物科技股份有限公司 | 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
CZ283516B6 (cs) * | 1996-09-12 | 1998-04-15 | Galena A.S. | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
TR199902199T2 (xx) * | 1997-03-12 | 2002-06-21 | Abbott Laboratories | Siklosporin tatbiki i�in hidrofilik ikili sistemler. |
JP2001515491A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-18 | アボツト・ラボラトリーズ | 親油性化合物の投与のための親油性二成分系 |
PL191780B1 (pl) * | 1997-07-29 | 2006-07-31 | Upjohn Co | Kompozycja farmaceutyczna w postaci samoemulgującej formulacji związków lipofilowych i samoemulgujące podłoże formulacji |
US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
-
1999
- 1999-08-17 GB GB9919288A patent/GB2355656B/en not_active Revoked
-
2000
- 2000-08-17 CZ CZ20032302A patent/CZ296591B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 CA CA002452118A patent/CA2452118A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 UA UA2002032078A patent/UA72539C2/uk unknown
- 2000-08-17 ES ES00951765T patent/ES2237443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 CO CO00061955A patent/CO5380014A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 AT AT00951765T patent/ATE288766T1/de active
- 2000-08-17 KR KR1020057015114A patent/KR100828748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 TN TNTNSN00173A patent/TNSN00173A1/en unknown
- 2000-08-17 AU AU64613/00A patent/AU777740B2/en not_active Ceased
- 2000-08-17 IL IL15810800A patent/IL158108A0/xx unknown
- 2000-08-17 SG SG200305899-7A patent/SG143019A1/en unknown
- 2000-08-17 JO JO2000302A patent/JO2324B1/en active
- 2000-08-17 EP EP03008447A patent/EP1334717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 UY UY26303A patent/UY26303A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 CA CA2380951A patent/CA2380951C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 SK SK1023-2003A patent/SK286083B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 DK DK00951765T patent/DK1210119T3/da active
- 2000-08-17 JP JP2001516572A patent/JP2003507343A/ja active Pending
- 2000-08-17 CZ CZ20020575A patent/CZ296170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 AT AT03008447T patent/ATE402691T1/de active
- 2000-08-17 EE EEP200300371A patent/EE04955B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 DE DE60018081T patent/DE60018081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 RU RU2002106825/15A patent/RU2279894C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 IL IL14820000A patent/IL148200A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-17 CN CNA2008101094369A patent/CN101406453A/zh active Pending
- 2000-08-17 NZ NZ517271A patent/NZ517271A/en unknown
- 2000-08-17 MX MXPA02001631A patent/MXPA02001631A/es active IP Right Grant
- 2000-08-17 ZA ZA200308221A patent/ZA200308221B/xx unknown
- 2000-08-17 PL PL353445A patent/PL192769B1/pl unknown
- 2000-08-17 KR KR1020027002109A patent/KR100828747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 ES ES03008447T patent/ES2311077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 PE PE2000000842A patent/PE20010636A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 SI SI200030614T patent/SI1210119T1/xx unknown
- 2000-08-17 PT PT00951765T patent/PT1210119E/pt unknown
- 2000-08-17 DK DK03008447T patent/DK1334717T3/da active
- 2000-08-17 HU HU0203236A patent/HUP0203236A3/hu unknown
- 2000-08-17 CN CN00813185A patent/CN1382061A/zh active Pending
- 2000-08-17 SK SK248-2002A patent/SK2482002A3/sk unknown
- 2000-08-17 WO PCT/GB2000/003161 patent/WO2001012229A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-17 BR BR0013385-0A patent/BR0013385A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 EP EP00951765A patent/EP1210119B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 EE EEP200200075A patent/EE04954B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-18 AR ARP000104281A patent/AR025324A1/es unknown
- 2000-08-19 EG EG20001069A patent/EG23994A/xx active
- 2000-11-01 SA SA00210487A patent/SA00210487B1/ar unknown
-
2002
- 2002-02-15 ZA ZA200201315A patent/ZA200201315B/en unknown
- 2002-02-15 NO NO20020760A patent/NO20020760L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-17 IL IL158108A patent/IL158108A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-17 IL IL148200A patent/IL148200A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 HR HR20020154A patent/HRP20020154B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-13 HK HK03101840.7A patent/HK1049629A1/zh unknown
- 2003-04-26 PT PT03008447T patent/PT1334717E/pt unknown
- 2003-08-17 DE DE60322454T patent/DE60322454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-10 AR ARP030103268A patent/AR043106A2/es unknown
- 2003-10-24 NO NO20034778A patent/NO20034778D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-17 RU RU2003133451/15A patent/RU2279895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 UA UA20031212327A patent/UA75926C2/uk unknown
-
2004
- 2004-03-31 JP JP2004106963A patent/JP2004238399A/ja active Pending
-
2005
- 2005-05-05 CY CY20051100574T patent/CY1105318T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-13 US US11/786,846 patent/US20070190132A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20070190132A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
AU672793B2 (en) | Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative | |
US6187747B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin | |
EP0985412B1 (en) | Cyclosporin compositions | |
EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
US20080064760A1 (en) | Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition | |
AU2003254754B2 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
AU2009202703A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
CZ426798A3 (cs) | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170817 |