PL192769B1 - Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego - Google Patents

Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego

Info

Publication number
PL192769B1
PL192769B1 PL353445A PL35344500A PL192769B1 PL 192769 B1 PL192769 B1 PL 192769B1 PL 353445 A PL353445 A PL 353445A PL 35344500 A PL35344500 A PL 35344500A PL 192769 B1 PL192769 B1 PL 192769B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formulation according
polyglycerol
component
esters
cyclosporin
Prior art date
Application number
PL353445A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353445A1 (pl
Inventor
Tomas Andrysek
Milan Stuchlik
Ales Vrana
Alexandr Jegorov
Josef Stuchlik
Vladimir Matha
Original Assignee
Ivax Pharmaceuticals Sro
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10859192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192769(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ivax Pharmaceuticals Sro filed Critical Ivax Pharmaceuticals Sro
Publication of PL353445A1 publication Critical patent/PL353445A1/pl
Publication of PL192769B1 publication Critical patent/PL192769B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego, znamienny tym, ze zawiera: a) 0,1 do 30,0% jednego lub wiekszej liczby hydrofobowych skladników aktywnych; b) 0,1 do 60,0% jednego lub wiekszej liczby substancji zelujacych wybranych sposród poliglicerolo- wych estrów kwasów tluszczowych o wzorze ogólnym 1 CH 2OR-CHOR-CH 2O-[CH 2CHOR-CH 2O-] nCH 2-CHOR-CH 2OR (1) w którym n oznacza liczbe calkowita od 4 do 13 a R oznacza wodór lub grupe CO-R' gdzie R oznacza nasycony, nienasycony lub hydroksylowany C 8-22, alkil w którym co najmniej jedna grupa R nie jest wodorem, posiadajacy wskaznik HLB nie mniejszy niz 10; c) 0,1 do 60,0% jednej lub wiecej substancji tworzacych zel wybranych sposród estrów poliglicerolo- wych-3 kwasu oleinowego, którego wartosc HLB jest nie wieksza niz 9; d) 1,0 do 60,0% jednej lub wiecej substancji wspólzelujacych, wybranych sposród triglicerydowych es- trów makrogolo-glicerolu, czesciowych glicerydów lub kwasów tluszczowych lub makrogolowych estrów kwa- sów tluszczowych, przy czym srednia ilosci przereagowanego tlenku etylenu w syntezie tych substancji wyno- si 50-150 moli a równoczesnie stosunek skladników b) do d) wynosi od 0,1:1 do 10:1; przy czym powyzsze udzialy wybrane sa tak, ze stanowia lacznie 100%; a po rozcienczeniu woda preparat tworzy dyspersje polimorficznych czastek zelu o rozmiarach 0,2-500 µm. 14. Farmaceutyczna postac dawkowana stanowiaca kapsulke zelatynowa zawierajaca preparat wedlug zastrzezenia 1. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych do stosowania doustnego lub miejscowego, zawierających jako składnik aktywny substancje, które są słabo rozpuszczalne w wodzie, np. terapeutycznie czynne cyklosporyny, taksoidy i taksany.
Cyklosporyny stanowią grupę monocyklicznych, poli-N-metylowanych undekapeptydów, wytwarzanych naturalnie, jako drugorzędowe metabolity, przez pewne włókniste grzyby, szczególnie z gatunków Tolypocladium i Cylindrocarpon. Niektóre terapeutycznie użyteczne cyklosporyny można wytwarzać drogą częściowej syntezy lub specjalnymi sposobami fermentacji.
Cyklosporyna (cyklosporyna A) jest pierwszą naturalną substancją o selektywnym immunosupresyjnym działaniu na limfocyty, szczególnie limfocyty T. Wpływa ona również w znacznym stopniu na działanie innych komórek układu odpornościowego.
Podawaną ogólnoustrojowo cyklosporynę stosuje się terapeutycznie przy przeszczepach narządów lub przeszczepach szpiku kostnego. Cyklosporynę można stosować do leczenia wielu różnych chorób autoimmunologicznych o etiologii zapalnej, a także jako środki przeciwpasożytnicze.
Pewne cyklosporyny nie wykazujące działania immunosupresyjnego wykazują działanie hamujące na replikację wirusa HIV-1 i mogą być stosowane w lecznictwie do leczenia i profilaktyki AIDS lub zespołu związanego z AIDS. Grupa cyklosporyn obejmuje również chemomodulatory użyteczne poprzez wpływ na oporność krzyżową komórek nowotworowych wobec leków cytostatycznych.
Na biodostępność cyklosporyn mają wpływ z jednej strony, konkretne właściwości tej grupy substancji, ale także skład i właściwości poszczególnych postaci dawkowanych. Ważną rolę w formułowaniu kompozycji terapeutycznych zawierających cyklosporyny odgrywa ich duża lipofilowość.
Rozpuszczalność tych substancji czynnych w wodzie nie przekracza zwykle 25 mg/ml i wartość ta jest w przybliżeniu 100 razy mniejsza niż wymagana dla prawidłowej absorpcji przez organizm. O znaczącej lipofilowości cyklosporyny świadczą wartości jej współczynników podziału P w układzie n-oktanol/woda. Dla cyklosporyny podano wartości log P = 2,08 -2,99.
Dla zapewnienia dopuszczalnej biodostępności cyklosporyn, preparaty stosowane w praktyce tworzą układy dyspersyjne i odznaczają się obecnością fazy hydrofilowej, fazy hydrofobowej i składnika powierzchniowo czynnego. Otrzymane dyspersje są klasycznymi emulsjami tub przezroczystymi optycznie mikroemulsjami. Dostępne w handlu kompozycje do stosowania doustnego znane są pod nazwami handlowymi Sandimunn®, Sandimunn®-Neoral, Consupren®, Implanta®, Imusporin®, jak to opisano w GB-A-2015339, GB-A-2222770, GB-A-2270842 i GB-A-2278780.
Modyfikacje powyższych układów, w których pominięto bazę hydrofilową i zastąpiono ją przez częściowe estry kwasów tłuszczowych z poliolami, takimi jak glikol propylenowy, glicerol lub sorbit, opisano w GB-A-2228198.
W DE-A-4322826 ujawniono, jako układ nośnikowy dla leków słabo rozpuszczalnych w wodzie, kompozycję zawierającą estry poliglicerolowe kwasów tłuszczowych jako współśrodki powierzchniowo czynne obok niejonowych środków powierzchniowo czynnych o wartości HLB powyżej 10, w obecności triacyloglicerolu jako składnika lipofilowego.
Preparaty zawierające cyklosporyny w nośniku obejmującym glikol propylenowy, mieszane mono-, di-i triglicerydy oraz hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, ujawnione w GB-A-2248615, są typowymi mikroemulsyjnymi koncentratami wstępnymi typu olej w wodzie.
Zgodnie z klasyfikacją biofarmaceutyczną cyklosporyny należą do klasy IV, czyli substancji, których rozpuszczalność w wodzie jest słaba, a biodostępność mała (G. L. Amidon, Biopharmaceutics Drug Classification and International Drug Reguiation, Capsgel Library, Bornem 1996, str. 15-30).
Taksoidy są grupą naturalnych substancji wydzielonych z pewnych szczepów Taxus. Taksoidy wykazują działania przeciwnowotworowe wpływając na mitozę komórkową. Są to substancje diterpenowe zawierające taksaniczne ugrupowanie cykliczne z 4-członowym pierścieniem oksytanicznym i estrowym łańcuchem bocznym w pozycji C13. Naturalny paklitaksel i jego półsyntetyczna pochodna docetaksel są stosowane w leczeniu nowotworów. Taksany są jeszcze mniej rozpuszczalne w wodzie niż cyklosporyny. Bezpośrednio po wytworzeniu rozpuszczalność paklitakselu w wodzie wynosi około 5 m g/ml, jednakże hydraty paklitakselu, które tworzą się potem, wykazują stężenie równowagowe mniejsze o rząd wielkości (0,3-0,6 mg/ml).
Kompozycje na bazie estrów acylowych poliglicerolu znane są z literatury patentowej, np. z WO 98/05309. Ujawniono kompozycje farmaceutyczne do stosowania wewnętrznego, zawierające cyklosporynę jako substancję czynną oraz nośnik złożony z jednego lub większej liczby częściowych
PL 192 769 B1 estrów kwasów tłuszczowych z di- dekaglicerolem i częściowych estrów acylowych pentaglicerolu - pentadekaglicerolu.
Kompozycje wytworzone w ten sposób umożliwiają fachowcowi przygotowanie dyspersji typu emulsji o średniej wielkości cząstki około 1-2 mm po rozcieńczeniu. Cząstki mają postać kulistą jak przedstawia fig. 1. Jednakże osiągnięcie dużej biodostępności pozostaje nierozwiązane.
Podobnie w WO 97/26003 ujawniono zastosowanie estrów acylowych poliglicerolu. Oprócz wymienionych powyżej estrów poliglicerolu nośnik zawiera monoacylowe estry glicerolu i ewentualnie substancje wybrane spośród dimetylowych pochodnych anhydroheksozy i/lub polietylenoglicerolu.
Preparat może też zawierać inne substancje, które poprawią trwałość nośnika i lipoaminokwasy, odpowiednie szczególnie dla produktów stosowanych miejscowo. Te kompozycje stanowią nieznacznie zdyspergowane układy, zawierające cząstki kuliste.
Inne układy z zastosowaniem estrów poliglicerolu z kwasami tłuszczowymi stanowią mikroemulsje. W EP-A-670715 lub EP-A-334777 estry kwasów tłuszczowych z poliglicerolami stosuje się do mikroemulsji farmaceutycznych lub kosmetycznych albo kompozycji tworzących mikroemulsje. Jak to zdefiniowano np. w Lachman i inni, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea i Febiger. Philadelphia 1970, str. 463, mikroemulsja jest klarowną dyspersją typu olej w wodzie lub woda w oleju o wielkości rozproszonych cząstek w zakresie 100 - 600 A. Cząstki rozproszone w mikroemulsji składają się z nanokropli lub agregatów micelarnych fazy rozproszonej w środowisku rozpraszającym. Kształt rozproszonych cząstek jest najczęściej kulisty.
Podobnie w CZ-A-283516 (WO 98/10747)opisano zastosowanie estrów acylowych poliglicerolu jako jednego ze składników nośnika, które tworzą liotropowe ciekłe kryształy w zetknięciu z fazą wodną. Zgodnie z tym opisem i innymi opisami patentowymi (np. EP-A-314689 lub EP-A-126751), tylko kompozycje farmaceutyczne na bazie układów tworzących liotropowe ciekłe kryształy są odpowiednie i korzystne dla preparatów substancji biologicznie czynnych, które rozpuszczają się w danym układzie i/lub mają charakter hydrofobowy. Równocześnie, zdolność tworzenia fazy ciekłych kryształów in vivo po podaniu do przewodu żołądkowo-jelitowego związana jest z dużą biodostępnością hydrofobowych kompozycji farmaceutycznych.
Znana jest z opisu WO 98/40051 kompozycja farmaceutyczna zawierająca cyklosporynę, fazę lipofilową i środek powierzchniowo czynny. Kompozycja nie zawiera fazy hydrofilowej.
Z kolei z publikacji WO 99/00002 znany jest prekoncentrat mikroemulsji, zawierający cyklosporynę, estry alkilowe kwasów polikarboksylowych i/iub estry kwasów karboksylowych i polioli jako rozpuszczalniki lipofilowe, olej i środek powierzchniowo czynny.
Zgodnie ze szkicem artykułu Cyclosporine Modified Capsules dla USP 23, opublikowanym w Pharmaceopeial Forum tom 24, nr 3, 1998, str. 6155, duża biodostępność cyklosporyny wynika z rozproszenia kompozycji farmaceutycznej w postaci wstępnego koncentratu po podaniu mikroemulsji do przewodu żołądkowo-jelitowego.
Szkic zaleca zbadanie, czy dyspersja powstająca po rozcieńczeniu takiej kompozycji tworzy cząstki o średniej wielkości 50 nm w fazie rozproszonej. Ten temat omawia szereg patentów, które jednak nie ujawniają zastosowania estrów poliglicerolu z wyższymi kwasami tłuszczowymi.
Według wynalazku preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego zawiera
a) 0,1 - 30,0% jednego lub większej liczby hydrofobowych składników aktywnych;
b) 0,1 - 60% jednego lub większej liczby substancji żelujących wybranych spośród poliglicerolowych estrów kwasów tłuszczowych o wzorze ogólnym (1);
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (1) w którym n oznacza liczbą całkowitą 4 - 13, a R oznacza atom wodoru lub grupę CO-R^ w której R¢ oznacza nasycony, nienasycony lub hydroksylowany C8-22 alkil, w którym co najmniej jedna grupa R nie jest wodorem, posiadający wskaźnik HLB nie mniejszy niż 10;
c) 0,1 -60% jednej lub więcej substancji tworzących żel, wybranych spośród estrów poliglicerolowych-3 kwasu oleinowego, którego wartość HLB jest nie większa niż 9;
d) 1,0 - 60% jednej lub więcej substancji współżelujących, wybranych spośród triglicerydowych estrów makrogolo-glicerolu, częściowych glicerydów lub kwasów tłuszczowych lub makrogolowych estrów kwasów tłuszczowych, przy czym średnia ilość przereagowanego tlenku etylenu w syntezie tych substancji wynosi 50 -150 moli, a równocześnie stosunek składników b) do d) wynosi od 0,1:1 do 10:1;
przy czym powyższe udziały wybrane są tak, że stanowią łącznie 100%;
PL 192 769 B1 a po rozcieńczeniu wodą preparat tworzy dyspersję polimorficznych cząstek żelu o rozmiarach 0,2 -500 mm.
Preparat korzystnie zawiera składnik e) 5,0-30% jednego lub większej liczby C2-C4 alkoholi, przy czym najkorzystniej stosuje się etanol. Ponadto stosunek a:c i/lub a:e wynosi korzystnie od
0,001:1 do 10:1. R¢ oznacza korzystnie nasycony lub nienasycony C16-18 alkil, przy czym najkorzystniej R¢ jest wybrany z grupy obejmującej oleiniany, linoleinian, stearynian, linolan, mirystynian, laurynian i ich mieszaniny.
Składnik b) korzystnie jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-10 kwasów tłuszczowych.
Składnik d) korzystnie stanowi makrogolo-glikolowany uwodorniony olej rycynowy.
Jedną z korzystnych preparatów według wynalazku jest preparat, w którym składnik b) jest wybrany spośród estrów poliglicerolowych-10 kwasu oleinowego; składnik c) jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-3 kwasu oleinowego a składnik d) stanowi makrogolo(1760)-glicerylowany uwodorniony olej rycynowy.
Składnik a) może być wybrany spośród cyklosporyn, zwłaszcza cyklosporyny A, cyklosporyny D i cyklosporyny G, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi od 1,001:1 do 1,5:1.
Składnik a) może być wybrany również spośród taksanów, zwłaszcza docetakselu i paklitakselu, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi 0,001:1 do 1,5:1.
Preparat według wynalazku obejmuje również korzystną kompozycję, w której składnik a) obejmuje co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej cyklosporyny i co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej taksany.
Preparat według wynalazku może zawierać ponadto zaróbki do modyfikowania trwałości fizycznej, chemicznej i mikrobiologicznej oraz organoleptycznych albo fizycznych właściwości przetwórczych preparatu.
Przedmiotem wynalazku jest również farmaceutyczna postać dawkowana stanowiąca kapsułkę żelatynową zawierającą preparat opisany powyżej.
W korzystnych postaciach stosuje się minimalną liczbę zaróbek. Dzięki temu produkcja jest bardziej opłacalna, oraz spełnione zostają wymagania przepisów. Korzystnie stosuje się po jednym związku w każdej z grup od b) do d).
Jedna z postaci dotyczy także zastosowania preparatu do wytwarzania postaci dawkowanej do podawania substancji klasy IV.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wysoką biodostępność cyklosporyn i taksanów po podaniu doustnym można osiągnąć stosując układ nie oparty ani na ciekłych kryształach ani na mikroemulsji. Stwierdzono też, że układ wytworzony zgodnie z postacią wynalazku nie tworzy dyspersji typu emulsji. Nieoczekiwanie stwierdzono, że cząstki, które tworzą się samorzutnie lub prawiesamorzutnie w wyniku zmieszania faz mają postać niekulistą. Równocześnie, nie stwierdzono żadnego śladu anizotropowego ugrupowania cząsteczek nawet jeśli utworzone cząstki powodowały bardzo duży wzrost lepkości.
Na podstawie tych stwierdzeń okazuje się, że jest to dyspersja w wodzie cząstek wykazujących właściwości żelopodobne.
W opisie cząstki o charakterze żelopodobnym stanowią takie cząstki, których trwały kształt lub struktura w dyspersji jest niekulista. Niekulistymi cząstkami są te, które mają co najmniej dwa różne prostopadłe wymiary.
W opisie emulsję żelową (GEM) stanowi dyspersja cząstek o charakterze żelu w fazie wodnej.
Wstępny koncentrat emulsji żelowej (PRO-GEM) stanowi kompozycja, która powstaje w emulsji żelowej po rozcieńczeniu lub w zetknięciu z fazą wodną. Powstanie cząstek żelu spowodowane jest działaniem pomiędzy hydrofilową substancją żelującą (czyli środkiem, który powoduje powstanie żelu ilipofilową fazą tworzącą żel. Taka kompozycja może zawierać składniki, które uczestniczą w tworzeniu struktury żelowej w postaci cząstek i które ułatwiają samorzutne tworzenie dyspersji w środowisku wodnym. Może ona zawierać również składniki, które zapewniają odporność na utlenianie lub działanie drobnoustrojów, maskują smak, poprawiają wygląd lub ułatwiają rozpuszczanie składników aktywnych w mieszaninie. Kompozycja może też zawierać składniki regulujące lepkość.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można stosować do formułowania aktywnych substancji klasy IV według klasyfikacji biofarmaceutycznej. Korzyści osiąga się także przy stosowaniu substancji klasy lIIII.
Procenty i ilości użyte w tym opisie są wagowe, o ile nie zaznaczono inaczej.
PL 192 769 B1
W przeciwieństwie do powyższego, cząstki w emulsjach ciecz-ciecz mają zwykle kształt kulisty. Cząstki według wynalazku mogą w zasadniczej proporcji, np. więcej niż w połowie mieć kształt niekulisty, np. elipsoidalny, podobny do pręcików lub żyłek. Korzystnie, więcej niż połowa cząstek, wagowo, ma wydłużony kształt, o długości ponad dwukrotnie większej niż ich szerokość lub średnica. Preparaty według wynalazku mogą mieć rozkład wielkości cząstek z medianą wymiaru w zakresie 1-100 mm, korzystnie 5-20 mm. Preparaty mogą zawierać pojedyncze cząstki o wymiarze do 10 mm lub więcej, np. 20-50 mm.
Preparaty według wynalazku można wytwarzać przez zmieszanie, np. wymieszanie ręczne lub wytrząsanie in vitro. Ciekłe preparaty można mieszać przed podaniem z wodą, mlekiem lub innym napojem. Mieszanie z większą prędkością jest mniej dogodne lecz można je stosować, zwłaszcza w celu uzyskania mniejszych rozmiarów cząstek, np. około 200 nm, w razie potrzeby.
Postacie dawkowane obejmujące wstępny koncentrat żelowo-emulsyjny, np. w kapsułkach, mieszają się z fazą wodną w przewodzie żołądkowo-jelitowym. W przewodzie tym występują wystarczające siły ścinające, aby powstały polimorficzne cząstki według wynalazku.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą odznaczać się tym, że po rozcieńczeniu przez zmieszanie z fazą wodną w stosunku od około 1:5 (kompozycja : faza wodna) do około 1:100, uzyskuje się dyspersję cząstek żelu w wodzie o średniej wielkości cząstek w zakresie 0,2 - 500 mm. Taką dyspersję można określić jak emulsję żelową (GEM).
Wstępne koncentraty emulsji żelowej (PRO-GEM) można podawać w postaci wstępnego koncentratu lub jako postacie dawkowane stanowiące pojedynczą dawkę, takie jak kapsułki.
Składnik a) obejmuje biologicznie aktywne składniki, które są niewystarczająco rozpuszczalne w wodzie w przypadku tradycyjnych preparatów i dlatego ich biodostępność jest mała. Zgodnie z tą klasyfikacją biofarmaceutyczną, są to substancje z grupy 2 i 4, o małej rozpuszczalności w wodzie. Substancje te obejmują środki immunosupresyjne, chemioterapeutyczne środki przeciwnowotworowe, substancje wpływające na metabolizm cukrów, peptydy i lipidy, środki wpływające na kanał wapniowy, niesterydowe środki przeciwzapalne i witaminy.
Środki immunosupresyjne są związkami hydrofobowymi i obejmują N-metylowane cykliczne undekapeptydy. Korzystnie stosuje się cyklosporyny, szczególnie cyklosporynę (znaną również jako Ciclosporin lub Cyklosporyna A), [Nva]2-cyklosporynę (cyklosporynę G) i [Melle]4 -cyklosporynę. Nieimmunosupresyjne cyklosporyny można również stosować, np. 3'-ketoMB-mt]1l-[Val]2-cyklosporynę.
W różnych farmakopeach związki te określano różnymi nazwami. W opisie te związki i ich pochodne są, określane dogodnie nazwą cyklosporyn. Inne środki immunosupresyjne można również stosować, np. makrolidy wytwarzane przez Gram-dodatnie bakterie Streptomyces (rapamycyna, takrolimus) lub ich pochodne.
Chemioterapeutyczne środki przeciwnowotworowe obejmują taksany, korzystnie docetaksel lub paklitaksel.
Inne biologicznie aktywne składniki, które mogą wchodzić w skład preparatów według wynalazku można wybrać spośród diklofenaku, ibuprofenu, nifedypiny, triamcynolonu, tokoferolu itd. Według wynalazku kompozycje mogą zawierać nawet do 30% składnika aktywnego.
Korzystnymi składnikami b) są poliglicerolowe estry i częściowe estry kwasów tłuszczowych o średnim i długim łańcuchu.
Estry poliglicerolowe kwasów tłuszczowych wytwarza się zwykle bądź przez częściową bądź pełną estryfikację poligliceroli odpowiednimi kwasami tłuszczowymi lub przez transestryfikację olejów roślinnych poliglicerolem. Każdy monoester poliglicerolu można scharakteryzować liczbą zmydlania. Poziom polimeryzacji określa najlepiej liczba hydroksylowa. Estry poliglicerolowe o wartości HLB większej niż około 10 można uważać za hydrofilowe. Estry poliglicerolowe o wartości HLB mniejszej niż około 9 można uważać jako lipofilowe. Do substancji odpowiednich jako składniki b) należą następujące:
Nazwa (INCI) Liczba jednostek glicerolu HLB
1 2 3
Monolaurynian poliglicerolu-10 10 15,5
Monomirystynian poliglicerolu-10 10 14,0
Monostearynian poliglicerolu-10 10 12,0
PL 192 769 B1
c.d. tabeli
1 2 3
Mono-dioleinian poliglicerolu-10 10 11,0
Diizostearynian poliglicerolu-10 10 10,0
Monomirystynian poliglicerolu-6 6 11,0
Monooleinian poliglicerolu-8 8 11,0
Monooleinian poliglicerolu-10 10 12,0
Wymienione powyżej estry poligliceroli są dostępne z Nikko Chemicals Co pod nazwą handlową NIKKOL®, z Durkee Foods pod nazwą handlową. SANTONE® i z Th. Goldschmidt pod nazwą handlową ISOLAN® lub z Abitec Corp pod nazwą handlową CAPROL®. Dostępne w handlu estry poligliceroli mogą być mieszaninami zawierającymi głównie wymieniony ester lub mieszaninami estrów o równoważnych właściwościach, określonych np. liczbą hydroksylową.
Estry poliglicerolowe składników b) i c) do stosowania w kompozycjach według wynalazku korzystnie spełniają następujące wymagania dotyczące czystości:
liczba kwasowa = max 6; zawartość metali ciężkich = max 10 ppm; zawartość wody = max 2%; zawartość soli Na kwasów tłuszczowych = max 2% (jako stearynian Na); całkowita zawartość popiołu = max 1%.
Składnik c), który można uważać jako substancję żelotwórczą, wybiera się spośród dostępnych rynkowo zaróbek znanych pod nazwą estry poliglicerolowe-3 kwasu oleinowego. Wymienione powyżej estry poligliceroli są dostępne z Nikko Chemicals Co, Japan pod nazwą handlową NIKKOL® lub z Abitec Corp, USA pod nazwą handlową CAPROL®, lub z Danisco Corp, Danmark pod nazwą handlową EMULSIFIER®, lub z Sakamoto Comp, lub z Riken Vitamin (oba z Japonii) lub inne.
Dostępne rynkowo estry poliglicerolowe-3 kwasu oleinowego są scharakteryzowane poprzez: liczba hydroksylowa: 250-350; liczba jodowa: 50-130; liczba zmydlania: 100-200; liczba kwasowa: NMT 6; zawartość siedmio- lub wyższych poligliceroli nie większa niż 35%.
Składnik d), który można uważać jako składnik współżelotwórczy, można wybrać spośród makrogolo-glicerolowych estrów kwasów tłuszczowych. Obejmują one estry nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych C8-22 z makrogolo-glicerolami.
Szczególnie korzystne są makrogolo-glicerole z olejami roślinnymi, np. olejem rycynowym, zarówno uwodornionym jak i nieuwodornionym, oraz z olejem migdałowym lub kukurydzianym. Wytwarza się je zwykle w reakcji różnych ilości tlenku etylenu z odpowiednim rodzajem oleju w znanych warunkach. Szczególnie korzystne są następujące substancje określone liczbą przereagowanych moli tlenku etylenu (l + m +n +x +y+ z) i wartością HLB.
(l+m+n+x+y+z) HLB
makrogolo(1540) gliceryd rycynowo-oleinowy 35 12-14
makrogolo(1760) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy 40 12,5-16
makrogolo(2200) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy 50 13,5
makrogolo(2640) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy 60 14,5
rnakrogolo(3520) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy 80 15
makrogolo(4400) gliceryd uwodorniony rycynowo-oleinowy 100 16,5
makrogolo(2640) gliceryd migdałowo-oleinowy 60 15
makrogolo(2640) gliceryd kukurydziano-oleinowy 60 15
Charakterystyczne parametry fizyczne i chemiczne wymienionych powyżej substancji są następujące:
liczba kwasowa < 2; liczba hydroksylowa = 40-60; liczba jodowa < 1*; liczba zmydlania = 40-70; zawartość wody < 3%; (* - dla makrogolo(1540) glicerydu rycyno-oleinowego = 28 - 32). Substancje te
PL 192 769 B1 są dostępne na rynku pod nazwami handlowymi np. Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg®, Crovol®,
Korzystne są także specjalne mieszane mono- i di-makrogolowe estry mono-, di-i triacyloglicerolu dostępne na rynku pod nazwą handlową Gelucire®. Szczególnie korzystne są produkty dostępne pod nazwą handlową Gelucire® 50/13 i 44/14. Korzystne właściwości fizykochemiczne są następujące: liczba kwasowa < 2,00; liczba zmydlania = 65-95; liczba jodowa < 2; liczba hydroksylowa = 36-56; liczba nadtlenkowa < 6; zanieczyszczenia alkaliczne < 80 ppm; wolny glicerol < 3,00%.
Alternatywnymi kompozycjami korzystnymi do stosowania jako związek d) są makrogolowe estry kwasów tłuszczowych, np. 12-hydoksystearynian makrogolu(660) dostępny na rynku pod nazwą handlową Solutol® HS 15, o liczbie kwasowej < 1; zawartości wody < 0,5%; liczbie zmydlania = 53-63 i liczbie hydroksylowej = 90-110.
Składnik d) znajduje się zwykle w kompozycjach w ilości 1-60%, korzystnie w zakresie 5-50%, korzystniej 15-50%, a najkorzystniej 15-40%.
Składnik e) wybiera się spośród C2-4 alkoholi, korzystnie jest to alkohol etylowy o jakości według farmakopei. Alternatywne alkohole obejmują izomery propenolu i butenolu. Można stosować mieszaniny. W zastosowaniach miejscowych korzystne są propan-2-ol lub 2-metylo-1-propanol.
Innymi zaróbkami, które można stosować w kompozycjach według niniejszego wynalazku są takie, które wpływają na fizykochemiczną i bakteryjną trwałość (np. przeciwutleniacze, dodatki przeciwbakteryjne, takie jak tokoferol, rnetyloparaben), właściwości organoleptyczne (np. korektory smaku oparte na aromatach naturalnych lub identycznych jak naturalne) lub na właściwości fizyczne, które mogą ograniczać przetwórstwo (np. lepkość lub temperatura topnienia). Należeć mogą do nich następujące substancje: woda lub inne farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, koloidy hydrofilowe, np. wybrane spośród pochodnych celulozy, chitozanów, alginianu, polikarbofilu itd.
Kompozycje na bazie żelowego wstępnego koncentratu można scharakteryzować tym, że ulegają rozproszeniu na cząstki o charakterze żelu, głównie nieregularnego kształtu po zastosowaniu w środowisku wodnym. Duża biodostępność takich kompozycji jest związana z bioadhezją. Z uwagi na swą amfifilowość, cząstki te są mniej podatne na koalescencję i mogą być równomiernie rozproszone w środowisku wodnym. W zetknięciu z powierzchnią lipofilową pozostają one na powierzchni, a przez to zapewniają wystarczający gradient stężenia, umożliwiając wnikanie leku przez błonę dzięki swej lepkości i adhezyjności.
Wynalazek opisano dokładniej za pomocą przykładu, w nawiązaniu do załączonych rysunków, spośród których:
Figura 1 jest fotografią mikroskopową dyspersji według WO 98/05309;
Figura 2 jest fotografią mikroskopową dyspersji według wynalazku.
Figury 3- 5 stanowią fotografie mikroskopowe kolejnych dyspersji według wynalazku.
Przykład 1
Twarde kapsułki żelatynowe, wielkości „Wydłużone O” (EO).
Zastosowano następujące składniki:
a) cyklosporyna A 50,0 mg
b) monooleinian poliglicerolu 10 100,0 mg
c) monooleinian poliglicerolu 3 15,0 mg
d) makrogolo(2640)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy 140 mg
e) etanol 80 mg
Kompozycję a) zmieszano z kompozycjami e) i c). Całą mieszaninę zhomogenizowano następnie aż do rozpuszczenia składnika aktywnego. Z kolei dodano kompozycje b) i d) i wszystkie inne dodatkowe składniki. Po całkowitym zhomogenizowaniu otrzymany roztwór przesączono przez hydrofobową membranę GVHP (Millipore) o porowatości 0,2 -5,0 mm do gazoszczelnego naczynia, w obojętnej atmosferze. Do dalszego stosowania przesączony roztwór umieszczono w obojętnej atmosferze, w butelkach 50 ml zaopatrzonych w korki gazoszczelne.
Wypełnienie twardych kapsułek żelatynowych przygotowano stosując procedurę roboczą jak powyżej i napełniono twarde kapsułki żelatynowe wielkości „EO”.
PL 192 769 B1
P r z y k ł a d 2
Roztwór zawierający cyklosporynę do stosowania doustnego Zastosowano następujące składniki:
a) cyklosporyna 5,00 g
b) oleinian poliglicerolu 10 9,50 g
c) oleinian poliglicerolu 3 15,50 g
d) POE(40)uwodorniony olej rycynowy (makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy) 14,00 g
e) etanol bezwodny 6,00 g
Składniki zmieszano i zhomogenizowano do rozpuszczania składnika aktywnego, po czym przesączono i umieszczono w butelkach 50 ml, w sposób opisany w przykładzie 1, uzyskując roztwór doustny o dawce 100 mg/ml.
P r z y k ł a d 3
Miękkie kapsułki żelatynowe
Zastosowano następujące składniki:
Skład wypełnienia
a) cyklosporyna 100,00 mg
b) oleiniany poliglicerolu(10) 210,00 mg
c) oleiniany poliglicerolu(3) 350,00 mg
d) POE(40)-uwodorniony olej rycynowy 315,00 mg
e) etanol 135,00 mg
Wypełnienie dla miękkich kapsułek żelatynowych otrzymano postępując podobnie jak w przykładzie 1. Kapsułki żelatynowe wytworzono przez zmieszanie oczyszczonej, wody, glicerolu, sorbitolu i żelatyny. Homogenizację roztworu, dodanie środków barwiących i wytworzenie kapsułek o dawkowaniu 100 mg przeprowadzono w zwykły sposób.
P r z y k ł a d 4
Wizualizacja emulsji żelowej
Wstępne koncentraty według zgłoszenia patentowego WO 98/05309, przykład 1 i ujawnione w przykładzie 1 wynalazku rozcieńczono oddzielnie wodą w stosunku 1:20 (produkt : woda) i zdyspergowano w wytrząsarce laboratoryjnej (IKA HS-B20) przez 10 minut w temperaturze 25 ± 1°C. Zdjęcia zdyspergowanych próbek wykonano przy użyciu kamery COHU połączonej z mikroskopem optycznym. Zdjęcia oceniono za pomocą oprogramowania LUCIA™ (Laboratory Imaging Inc.). Fotografię mikroskopową dyspersji typu emulsji, zgodnie z WO 98/05309 przedstawiono na fig. 1.
Fotografię mikroskopową dyspersji typu emulsji żelowej powstałej ze wstępnego koncentratu według przykładu 1 wynalazku, przedstawiono na fig. 2.
P r z y k ł a d 5
Sprawdzenie biodostępności produktów medycznych na bazie wstępnego koncentratu emulsji żelowej.
Kompozycję według przykładu 1 porównano z dostępnym w handlu mikroemulsyjnym produktem Neoral® w postaci roztworu doustnego. Kompozycji według przykładu 1 nadano kod kliniczny L363, a roztwór doustny Neoral® badano z kodem L352.
Dane farmakokinetyczne porównano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny pięciu psom beagle w dwuetapowym doświadczeniu. Samce w wieku 12-36 miesięcy i o masie 9-15 kg karmiono stosując typową karmę granulowaną w ilości 300 g dziennie z wodą bez ograniczenia. Produkt stosowano po 18 godzinach bez jedzenia. Próbki krwi pobierano z żyły przedramienia w odstępach
PL 192 769 B1
0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 i 24 godziny. Próbki krwi stabilizowano kompleksonem i przechowywano w zamrażarce aż do wykonania analizy przy pomocy nieswoistego testu radioimmunologicznego. Porównanie średnich biodostępności określonych jako średnie wartości stężenia cyklosporyny A we krwi przedstawiono na fig. 3. Z porównania jasno wynika, że biodostępność produktów na bazie wstępnego koncentratu emulsji żelowej, który tworzy dyspersję niekulistych cząstek o średniej wielkości 0,2 - 500 mm po rozcieńczeniu wodą, była porównywalna lub większa niż biodostępność produktów tworzących mikroemulsję o średniej wielkości cząstek około 100 nm.
Przykład 6
Wypełnienie dla miękkich kapsułek żelatynowych zawierających paklitaksel Zastosowano następujące składniki:
a) paklitaksel 78,75 mg
b) mono-dioleinian poliglicerolu 10 205,00 mg
c) monooleinian poliglicerolu 3 129,50 mg
c) alkohol oleilowy 205,00 mg
d) makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy 302,00 mg
e) etanol 129,50 mg
Przykład 7
Kompozycja miękkich kapsułek żelatynowych Zastosowano następujące składniki
a) paklitaksel 78,75 g
a) ^ketoMBmt]1-[Val]2-cyklosporyna 52,50 mg
b) mono-dioleinian poliglicerolu-10 187,50 mg
c) alkohol oleilowy 187,50 mg
c) monooleinian poliglicerolu-3 112,50 mg
d) makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy 302,00 mg
e) etanol 129,50 mg
Przykład 8
Wypełnienie dla miękkich kapsułek żelatynowych zawierające nifedypinę Zastosowano następujące składniki:
a) nifedypina 20,00 mg
b) mono-dioleinian poliglicerolu 10 205,00 mg
c) monooleinian poliglicerolu 3 129,50 mg
c) alkohol oleilowy 205,00 mg
d) makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy 302,00 mg
e) etanol 129,50 mg
Przykłady 9-14
W tabeli 1 podano kolejne przykłady preparatów ilustrujących wynalazek. Sposób wytwarzania był identyczny jak w przykładzie 1.
PL 192 769 B1
Tabe l a 1
Nr przykładu/Składnik A B C1 C2 D E
7 10,0 19,0 19,0 12,0 28,0 12,0
8 10,0 23,0 19,0 15,0 28,0 5,0
9 10,0 13,0 19,0 8,0 28,0 20,0
10 0,1 5,0 19,9 15,0 50,0 10,0
11 10,0 37,0 19,0 12,0 10,0 12,0
12 10,0 1,0 19,0 30,0 28,0 12,0
13 0,1 21,1 - 34,7 31,1 13,0
14 30,0 10,0 15,0 6,0 22,0 17,0
Zastosowano następujące surowce
A cyklosporyna A
B mono-dioleinian poliglicerolu 10 (mieszanina mono i dioleinianów)
C1 alkohol oleilowy
C2 monooleinian poliglicerolu 3
D makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy
E etanol
Przykład 15
Określenie biodostępności i rozkładu wielkości cząstek
Badanie biodostępności, przeprowadzone na 12 zdrowych ochotnikach, polegało na porównaniu biodostępności dwóch różnych preparatów w miękkich kapsułkach żelatynowych, z których każda zawierała 100 mg cyklosporyny (Preparat A - GEM10 i Preparat B - GEM304) (powstawały z nich dyspersje o zakresie 1-150 mmz kapsułkami Neoral® 100 mg (Preparat C).
Przeprowadzono obserwację wzrokową nowego układu dostarczania leku oraz dokładną ocenę rozkładów wielkości cząstek.
W oparciu o wzrokowe obserwacje nowy układ oznaczono jako GEM (emulsja na bazie żelu). Skład wypełnienia kapsułek zawierającego cyklosporynę:
Preparat A-GEM 101:
a) cyklosporyna A 1020 g
b) monooleinian poliglicerolu 10 2040 g
c) monooleinian poliglicerolu 3 3380 g
d) makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy 3000 g
e) etanol 1330 g
Preparat B -GEM 304
a) cyklosporyna A 1020 g
b) monooleinian poliglicerolu 10 2630 g
c) monooleinian poliglicerolu 3 1580 g
c) alkohol oleilowy 1105 g
d) makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy 2450 g
e) etanol 1300 g
PL 192 769 B1
Rozkłady wielkości cząstek
Rozkłady wielkości cząstek nowych preparatów GEM określono stosując Mastersizer Micro, wersja 2.18 (Malvern Instruments Ltd.). Histogramy rozkładu wielkości cząstek dla preparatu A (GEM101) i dla preparatu B (GEM304) wskazały, że efektywna średnica w przypadku preparatu A (odpowiednio B) wyznaczona z histogramu wynosiła 92,05 mm (36,23 mm).
Projekt badania biorównoważności
Badanie z otwartym oznakowaniem, losowe, trójokresowe, krzyżowe zaprojektowano dla 12 zdrowych ochotników, mężczyzn rasy kaukaskiej, w wieku 18-45 lat, o masie ciała ± 10% ich masy idealnej. Lek badany i lek wzorcowy stosowano w losowej kolejności jako pojedyncze dawki doustne w warunkach na czczo. Każda dawka zawierała 200 mg cyklosporyny (dwie kapsułki po 100 mg), czas trwania okresu wymywania pomiędzy podawaniem leku wynosił co najmniej 7 dni. W każdym okresie badania pobrano 14 próbek krwi, przed stosowaniem oraz w 20, 40, 60 minut i 1,5, 2, 2,5, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny po stosowaniu. Zjawiska niepożądane śledzono podczas całego badania.
Krew pobierano z żyły zgięcia łokciowego do plastikowych probówek z EDTA (Sarstedt Monovettes). Próbki głęboko zamrażano (-20°C).
Stężenia cyklosporyny w pełnej krwi określano metodą specyficznej techniki radioimmunologicznej (RIA). Wartości AUC(0-¥) i Cmax określano jako podstawowe zmienne do oceny biodostępności. AUC(o-t)- tmax, t1/2 stanowiły zmienne drugorzędowe.
Na podstawie danych o stężeniu w czasie dla macierzystego związku, określano parametry farmakokinetyczne dla każdej poszczególnej grupy danych przy pomocy analizy niepodziałowej stosując program TopFit 2.0.
Wartości Cmax i tmax ustalano bezpośrednio z obserwowanych danych stężenie-czas. Stałą szybkości eliminacji (kel) obliczono przy pomocy analizy regresyjnej log-liniowej najmniejszych kwadratów dla końcowej części krzywej stężenie w osoczu -czas. Pole pod krzywą stężenie-czas AUC(0-t) obliczono do ostatniego mierzalnego punktustężenie-czas (t) przy pomocy liniowej reguły trapezowej. Ekstrapolację do nieskończoności; AUC(0-t) AUC(0-¥) wykonano dzieląc ostatnie zaobserwowane stężenie przez stałą szybkości eliminacji. Zestawienie danych farmakokinetycznych:
Parametr T1/2 [h] Tmax [h] Cmax [ng/ml] AUC(0-t) [ng*h/ml] AUCM [ng*h/ml]
Preparat A
Średnia arytmetyczna 6,24 1,33 1372,69 4631,75 4861,85
Odchylenie standardowe 1,3 0,33 351,28 1204,56 1241,87
Średnia geometryczna 6,12 1,3 1329,84 4483,35 4712,35
Minimum 4,06 1 908,1 2635,32 2873,57
Maximum 8,24 2 1930,3 6432,76 6684,33
Preparat B
Średnia arytmetyczna 6,41 1,5 1196,49 4430,33 4696,56
Odchylenie standardowe 1,3 0,48 308,26 1032,91 1143,13
Średnia geometryczna 6,29 1,43 1161,84 4326,15 4576,94
Minimum 4,21 1 851,8 3130,66 3254,08
Maximum 8,93 2,5 1785 6206,13 6643,15
Preparat C/wzorcowy
Średnia arytmetyczna 6,13 1,33 1358,95 4647,01 4887,55
Odchylenie standardowe 1,32 0,33 380,35 1358,41 1430,5
Średnia geometryczna 5,99 1,3 1307,19 447208 4705,55
Minimum 3,92 1 820,7 2953,47 3028,58
Maximum 7,87 2 1805,3 7330,08 7686,89
PL 192 769 B1
Wizualizacja różnych preparatów
Różne kształty cząstek można otrzymać przez zdyspergowanie preparatów ujawnionych w tym zgłoszeniu. Z następujących kompozycji, po rozcieńczeniu, uzyskano dyspersje o polimorficznych cząstkach żelu. Technikę wizualizacji opisano w przykładzie 4.
Wykonano wizualizację preparatów A i B z przykładu 12. Rozbieżność pomiędzy zmierzonymi (Mastersizer Micro: przykład 12) i zaobserwowanymi wielkościami cząstek wynikała z zastosowania różnych technik dyspergowania i z uśredniania mierzonych wartości. Podczas gdy próbka mierzona z użyciem Mastersizer Micro była stale mieszana szybkoobrotowym mieszadłem, to próbka obserwowana pod mikroskopem optycznym była łagodnie wstrząsana ręcznie przed umieszczeniem pod mikroskopem optycznym. Następujący preparat również obserwowano i wizualizowano:
Preparat C
a) cyklosporyna A 10,0%
b) monolaurynian poliglicerolu 10 10,0%
c) oleinian poliglicerolu 3 40,0%
d) makrogolo(1760)gliceryd uwodorniony rycyno-oleinowy 28,0%
e) etanol 12,0%
P r zyk ł a d 16
Ocena lepkości powstających faz żelowych
Kompozycje ujawnione w opisie mogą wykazywać zwiększenie lepkości w zetknięciu z wodą lub roztworami wodnymi. Ta cecha jest szczególnie ważna dla zapewnienia biodostępności substancji aktywnej wprowadzonej do takiego preparatu. Lepkość kompozycji z przykładów 14 i 15 oceniono doświadczalnie.
Właściwości reologiczne wybranych kompozycji badano obrotowym wiskozymetrem Brookfield DV-III w ustalonych warunkach (temperatura = 30°C, wrzeciono SC 4-27, ultratermostat Brookfield TC 500, program Rheocalc, wersja 1,3).
Zastosowano standardowe rozcieńczenie dla porównania zdolności do tworzenia fazy żelowej. Każdą próbkę rozcieńczono 1:1 (objętościowo) wodą. Lepkość rozcieńczonej próbki oceniano stosując symetryczny reologiczny program „w górę/w dół”. Wszystkie rozcieńczone próbki okazały się cieczami nieniutonowskimi. Próbki nierozcieńczone miały charakterystykę typowych (niutonowskich) cieczy. Próbki porównywano przy takiej samej szybkości ścinania. Wyniki zestawiono w poniższej tabeli:
Właściwości reologiczne przy stałej szybkości ścinania = 1,70 s-1
Preparat (stan rozcieńczenia) Naprężenie ścinające (N/m2) Lepkość (mPa*s)
Preparat A (nierozcieńczony) 0,34 200
Preparat A (rozcieńczony) 3,91 2300
Preparat C (rozcieńczony) 6,97 4100
Stwierdzono, że lepkość nowych układów może zwiększyć się co najmniej 5 razy w przypadku zetknięcia z wodą lub roztworem wodnym. Takie wzrosty lepkości mogą mieć pozytywny wpływ na adhezję powstającej fazy, a dzięki temu zapewnić zwiększoną biodostępność.

Claims (14)

1. Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego, znamienny tym, że zawiera:
a) 0,1 do 30,0% jednego lub większej liczby hydrofobowych składników aktywnych;
PL 192 769 B1
b) 0,1 do 60,0% jednego lub większej liczby substancji żelujących wybranych spośród poliglicerolowych estrów kwasów tłuszczowych o wzorze ogólnym 1
CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (1) w którym n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 13 a R oznacza wodór lub grupę CO-R' gdzie R oznacza nasycony, nienasycony lub hydroksylowany C8-22, alkil, w którym co najmniej jedna grupa R nie jest wodorem, posiadający wskaźnik HLB nie mniejszy niż 10;
c) 0,1 do 60,0% jednej lub więcej substancji tworzących żel wybranych spośród estrów poliglicerolowych-3 kwasu oleinowego, którego wartość HLB jest nie większa niż 9;
d) 1,0 do 60,0% jednej lub więcej substancji współżelujących, wybranych spośród triglicerydowych estrów makrogolo-glicerolu, częściowych glicerydów lub kwasów tłuszczowych lub makrogolowych estrów kwasów tłuszczowych, przy czym średnia ilości przereagowanego tlenku etylenu w syntezie tych substancji wynosi 50-150 moli a równocześnie stosunek składników b) do d) wynosi od 0,1:1 do 10:1;
przy czym powyższe udziały wybrane są tak, że stanowią łącznie 100%; a po rozcieńczeniu wodą preparat tworzy dyspersję polimorficznych cząstek żelu o rozmiarach
0,2-500 mm.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera e) 5,0-30% jednego lub większej liczby C2 - C4 alkoholi,
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako alkohole C2-C4 stosuje się etanol.
4. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek a:c i/lub a:e wynosi od 0,001:1 do 10:1
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza nasycony lub nienasycony C16-18 alkil.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że R jest wybrany z grupy obejmującej oleiniany, linoleinian, stearynian, linolan, mirystynian, laurynian i ich mieszaniny.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że składnik b) jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-10 kwasów tłuszczowych.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik d) stanowi makrogolo-glikolowany uwodorniony olej rycynowy.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik b) jest wybrany spośród estrów poliglicerolowych-10 kwasu oleinowego; składnik c) jest wybrany spośród estrów poliglicerylowych-3 kwasu oleinowego a składnik d) stanowi makrogolo(1760)glicerylowany uwodorniony olej rycynowy.
10. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że składnik a) jest wybrany spośród cyklosporyn, zwłaszcza cyklosporyny A, cyklosporyny D i cyklosporyny G, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi od 1,001:1 do 1,5:1.
11. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że składnik a) jest wybrany spośród taksanów, zwłaszcza docetakselu i paklitakselu, przy czym stosunek składników a:c+e wynosi 0,001:1 do 1,5:1.
12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik a) obejmuje co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej cyklosporyny i co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej taksany.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto zaróbki do modyfikowania trwałości fizycznej, chemicznej i mikrobiologicznej oraz organoleptycznych albo fizycznych właściwości przetwórczych preparatu.
14. Farmaceutyczna postać dawkowana stanowiąca kapsułkę żelatynową zawierającą preparat według zastrzeżenia 1.
PL353445A 1999-08-17 2000-08-17 Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego PL192769B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9919288A GB2355656B (en) 1999-08-17 1999-08-17 Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
PCT/GB2000/003161 WO2001012229A1 (en) 1999-08-17 2000-08-17 Pharmaceutical compositions for oral and topical administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353445A1 PL353445A1 (pl) 2003-11-17
PL192769B1 true PL192769B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=10859192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353445A PL192769B1 (pl) 1999-08-17 2000-08-17 Preparat farmaceutyczny do stosowania doustnego lub miejscowego

Country Status (40)

Country Link
US (1) US20070190132A1 (pl)
EP (2) EP1334717B1 (pl)
JP (2) JP2003507343A (pl)
KR (2) KR100828748B1 (pl)
CN (2) CN101406453A (pl)
AR (2) AR025324A1 (pl)
AT (2) ATE288766T1 (pl)
AU (1) AU777740B2 (pl)
BR (1) BR0013385A (pl)
CA (2) CA2452118A1 (pl)
CO (1) CO5380014A1 (pl)
CY (1) CY1105318T1 (pl)
CZ (2) CZ296591B6 (pl)
DE (2) DE60018081T2 (pl)
DK (2) DK1210119T3 (pl)
EE (2) EE04955B1 (pl)
EG (1) EG23994A (pl)
ES (2) ES2237443T3 (pl)
GB (1) GB2355656B (pl)
HK (1) HK1049629A1 (pl)
HR (1) HRP20020154B1 (pl)
HU (1) HUP0203236A3 (pl)
IL (4) IL158108A0 (pl)
JO (1) JO2324B1 (pl)
MX (1) MXPA02001631A (pl)
NO (2) NO20020760L (pl)
NZ (1) NZ517271A (pl)
PE (1) PE20010636A1 (pl)
PL (1) PL192769B1 (pl)
PT (2) PT1210119E (pl)
RU (2) RU2279894C2 (pl)
SA (1) SA00210487B1 (pl)
SG (1) SG143019A1 (pl)
SI (1) SI1210119T1 (pl)
SK (2) SK286083B6 (pl)
TN (1) TNSN00173A1 (pl)
UA (2) UA72539C2 (pl)
UY (1) UY26303A1 (pl)
WO (1) WO2001012229A1 (pl)
ZA (2) ZA200308221B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2355656B (en) * 1999-08-17 2004-04-07 Galena As Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
FR2826261B1 (fr) * 2001-06-26 2005-03-25 Lmd Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche
DE10154464B4 (de) * 2001-11-08 2005-10-20 Max Delbrueck Centrum Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol
KR20030065831A (ko) * 2002-02-01 2003-08-09 주식회사 태평양 사이클로스포린을 함유한 지속 방출형 약학적 조성물
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
EP1935407A1 (en) * 2002-12-03 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
CN100337620C (zh) * 2002-12-04 2007-09-19 日清药业股份有限公司 含有辅酶q10的水溶性组合物
JP4518042B2 (ja) * 2002-12-04 2010-08-04 日油株式会社 コエンザイムｑ１０を含有する水溶性組成物の製造方法
AU2003299590B8 (en) * 2002-12-09 2010-04-08 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
US6979672B2 (en) * 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
EP1806125B1 (en) * 2004-10-20 2011-08-03 Kao Corporation Liquid compositions for oral cavity
BRPI0608173A2 (pt) * 2005-02-24 2010-11-09 Elan Pharma Int Ltd composição, uso da mesma, e, método de produzir uma composição de docetaxel nanoparticulada ou análogo do mesmo
BRPI0921654A2 (pt) * 2008-11-28 2016-02-10 Advance Holdings Ltd formulação farmacêutica
DK2405892T3 (da) * 2009-03-12 2013-04-08 Advance Holdings Ltd Farmaceutisk formulering omfattende ketoprofen og en polyoxyalkylenester af en hydroxy-fedtsyre
KR101100933B1 (ko) * 2009-04-23 2012-01-02 한국기술교육대학교 산학협력단 솔더 볼 제거 장치
JP6763939B2 (ja) 2015-03-27 2020-09-30 アーチ・パーソナル・ケア・プロダクツ・エルピー パーソナルケア製品のための粘度増強組成物
CN112426403B (zh) * 2020-12-09 2021-09-17 南京天纵易康生物科技股份有限公司 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
CZ288631B6 (cs) * 1996-01-18 2001-08-15 Galena, A. S. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
CZ288739B6 (cs) * 1996-08-01 2001-08-15 Galena, A. S. Cyklosporin obsahující léčivé přípravky
CZ283516B6 (cs) * 1996-09-12 1998-04-15 Galena A.S. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů
TR199902199T2 (xx) * 1997-03-12 2002-06-21 Abbott Laboratories Siklosporin tatbiki i�in hidrofilik ikili sistemler.
JP2001515491A (ja) * 1997-03-12 2001-09-18 アボツト・ラボラトリーズ 親油性化合物の投与のための親油性二成分系
PL191780B1 (pl) * 1997-07-29 2006-07-31 Upjohn Co Kompozycja farmaceutyczna w postaci samoemulgującej formulacji związków lipofilowych i samoemulgujące podłoże formulacji
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
US20030216303A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Michael Ambuhl Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
GB2355656B (en) * 1999-08-17 2004-04-07 Galena As Pharmaceutical compositions for oral and topical administration

Also Published As

Publication number Publication date
GB9919288D0 (en) 1999-10-20
DK1334717T3 (da) 2008-11-24
HRP20020154A2 (en) 2003-12-31
IL148200A (en) 2007-12-03
EE04954B1 (et) 2008-02-15
ES2311077T3 (es) 2009-02-01
ZA200201315B (en) 2004-06-30
MXPA02001631A (es) 2003-07-14
HUP0203236A2 (hu) 2003-01-28
IL148200A0 (en) 2002-09-12
EP1210119A1 (en) 2002-06-05
KR20050095651A (ko) 2005-09-29
WO2001012229A1 (en) 2001-02-22
CA2452118A1 (en) 2001-02-22
IL158108A (en) 2010-04-15
PT1210119E (pt) 2005-05-31
SK2482002A3 (en) 2002-12-03
ZA200308221B (en) 2004-09-29
CZ296591B6 (cs) 2006-04-12
EE200200075A (et) 2003-04-15
ES2237443T3 (es) 2005-08-01
RU2279895C2 (ru) 2006-07-20
PL353445A1 (pl) 2003-11-17
AR025324A1 (es) 2002-11-20
TNSN00173A1 (en) 2005-11-10
GB2355656A (en) 2001-05-02
SI1210119T1 (en) 2005-06-30
CO5380014A1 (es) 2004-03-31
CN1382061A (zh) 2002-11-27
DE60322454D1 (de) 2008-09-11
EE200300371A (et) 2003-10-15
AR043106A2 (es) 2005-07-20
HUP0203236A3 (en) 2004-06-28
PE20010636A1 (es) 2001-06-02
NO20020760L (no) 2002-04-16
PT1334717E (pt) 2008-10-09
CN101406453A (zh) 2009-04-15
JP2004238399A (ja) 2004-08-26
JO2324B1 (en) 2005-09-12
NO20034778D0 (no) 2003-10-24
SK286083B6 (sk) 2008-03-05
US20070190132A1 (en) 2007-08-16
EG23994A (en) 2008-03-10
JP2003507343A (ja) 2003-02-25
EP1334717A2 (en) 2003-08-13
CZ296170B6 (cs) 2006-01-11
GB2355656B (en) 2004-04-07
DK1210119T3 (da) 2005-06-20
HRP20020154B1 (en) 2006-07-31
HK1049629A1 (zh) 2003-05-23
KR100828747B1 (ko) 2008-05-09
NO20034778L (no) 2002-04-16
EP1334717A3 (en) 2004-01-02
RU2003133451A (ru) 2005-04-20
SG143019A1 (en) 2008-06-27
AU777740B2 (en) 2004-10-28
NZ517271A (en) 2004-02-27
CZ2002575A3 (cs) 2003-05-14
BR0013385A (pt) 2002-05-07
ATE402691T1 (de) 2008-08-15
NO20020760D0 (no) 2002-02-15
UA75926C2 (en) 2006-06-15
EP1334717B1 (en) 2008-07-30
AU6461300A (en) 2001-03-13
ATE288766T1 (de) 2005-02-15
IL158108A0 (en) 2004-03-28
CY1105318T1 (el) 2010-03-03
SA00210487B1 (ar) 2006-09-10
DE60018081D1 (de) 2005-03-17
EE04955B1 (et) 2008-02-15
UY26303A1 (es) 2001-03-16
KR100828748B1 (ko) 2008-05-09
CA2380951A1 (en) 2001-02-22
DE60018081T2 (de) 2006-01-05
RU2279894C2 (ru) 2006-07-20
EP1210119B1 (en) 2005-02-09
CA2380951C (en) 2010-03-23
KR20020059367A (ko) 2002-07-12
UA72539C2 (en) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070190132A1 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
JP2004189753A (ja) サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物
PL184368B1 (pl) Prekoncentrat mikroemulsji
CZ20014214A3 (cs) Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje
CN105125489B (zh) 包含阿拉泊韦的药物组合物
PL188500B1 (pl) Preparaty w postaci miękkich kapsułek zawierającecyklosporynę
CN1929817B (zh) 包含特定的p物质拮抗剂的微乳制剂
KR100525234B1 (ko) 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
AU2003254754B2 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
AU2006201547A1 (en) Pharmaceutical compostions for oral and topical administration
CZ426798A3 (cs) Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace
PL184711B1 (pl) Prekoncentrat mikroemulsji