CZ283516B6 - Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů - Google Patents
Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283516B6 CZ283516B6 CZ962677A CZ267796A CZ283516B6 CZ 283516 B6 CZ283516 B6 CZ 283516B6 CZ 962677 A CZ962677 A CZ 962677A CZ 267796 A CZ267796 A CZ 267796A CZ 283516 B6 CZ283516 B6 CZ 283516B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amount
- component
- group
- fatty acids
- ciclosporin
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 34
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 34
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 32
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 29
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 29
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 10
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 9
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 9
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 abstract description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 27
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 23
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 9
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N [3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N [3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO NPTLAYTZMHJJDP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-UNTFVMJOSA-N (3s,3ar,6s,6ar)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004976 Lyotropic liquid crystal Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021401 pellet diet Nutrition 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N triricinolein Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical group CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001406 2,5-dimethylisosorbide Drugs 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound COC1COC2C(OC)COC21 MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001214176 Capros Species 0.000 description 1
- 241000723247 Cylindrocarpon Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002081 chemomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005311 colipase Human genes 0.000 description 1
- 108020002632 colipase Proteins 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 229910001651 emery Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Léčivé přípravky zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů, které v kontaktu s vodnou fází tvoří lyotropní tekuté krystaly a sestávají z: A. hydrofobní účinné látky s imunomodulačním účinkem ze skupiny N-methylovaných cyklických undekapeptidů nebo makrolidových antibiotik v množství 1,0 až 35,0 hmotn. % v nosičovém médiu obsahujícím B. alespoň jeden absorpční promotor, který usnadňuje kontakt léčiva s biologickou membránou nebo přechod léčiva přes ní, v množství 1 až 40 hmotn. %, C. nelipidické vehikulum obsahující alespoň jednu z níže uvedených látek:C.1. tenzid nebo směsný tenzid s hodnotou HLR>9, v množství 1 až 80 hmotn. %, C.2. lipofilní solvent ze skupiny vyšších mastných alkoholů v množství 1 až 30 hmotn. %, C.3. alespoň jeden kotenzid v množství 1 až 50 hmotn. %, přičemž poměr mezi jednotlivými složkami přípravku A:B:C = 1 : 0,5 až 4 : 5 až 8.ŕ
Description
Vynález se týká léčivých přípravků, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů, které zaručují vysokou biologickou dostupnost na bázi lipolyticky indiferentního vehikula, absorpčního promotoru a účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny patří do skupiny N-methylovaných cyklických undekapeptidů, jsou produkovány některými vláknitými houbami rodu Tolypocladium a Cylindrocarpon a jsou terapeuticky využívány zejména pro svůj imunosupresívní účinek. Vedle dnes běžně využívaného ciclosporinu (cyklosporin A) byl izolován značný počet strukturálně příbuzných přírodních cyklosporinů. Některé terapeuticky výhodné cyklosporiny byly připraveny parciální syntézou nebo speciálními fermentačními postupy. Ve skupině cyklosporinů a jejich derivátů najdeme i látky, využitelné pro svůj antiparazitámí účinek, chemomodulačni účinek a inhibiční účinek na replikaci viru HIV - 1.
Cyklosporiny jsou neutrální hydrofobní polypeptidy, ve vodě prakticky nerozpustné (cca 25 pg/ ml), lipofilního charakteru, o němž svědči i hodnota rozdělovacího koeficientu (P) oktanol /voda pro ciclosporin (log P = 2,08 - 2,99). Jelikož aplikace prostého roztoku ciclosporinu ve farmaceuticky akceptovatelném rozpouštědle (např. ethanol) nepřinesla potřebnou terapeutickou odezvu, bylo již dříve navrženo, patentováno a využito použití lipofilního nosiče v příslušném dispergovatelném nebo samodispergovatelném médiu pro dosažení adekvátní biologické odpovědi.
Nejčastěji využívaným lipofilním nosičem jsou směsné triacylglyceroly (tj. přírodní rostlinné nebo živočišné oleje) nebo přesněji definované, purifikované nebo interesterifikované triacylglyceroly mastných kyselin se středním nebo dlouhým uhlíkovým řetězcem, které jsou známé a komerčně dostupné např. pod obchodními názvy Miglyol®, Captex®, Myritol®, Capmul®, Neobene® a Mazol®. Rovněž využívané jsou směsi mono-, di- a triacylglycerolů s různým zastoupením jednotlivých složek.
Jelikož triacylglyceroly (tj. lipidy) nejsou schopny transportu přes membránu střevního epitelu, musí podléhat v gastrointestinálním traktu procesu degradace na transporto vatě lné segmenty.
Lipidy jsou absorbovány v horní části tenkého střeva po předchozím opracování lipolytickými enzymy. Tyto enzymy atakují esterovou vazbu triacylglycerolů především v poloze 1 a 3 za vzniku 2-monoacylglycerolu a příslušné mastné kyseliny. Tyto štěpné produkty jsou již schopny transportu přes membránu do nitra buňky, kde se v endoplazmatickém retikulu stávají substrátem pro resyntézu triacylglycerolů. Transport přes membránu je možný pouze v případě překonání nemísitelné vodné vrstvy, která sousedí s povrchem střevního epitelu a vytváří tak hydrofilni bariéru vůči absorpci lipidů. Překonání této bariéry lipofilními látkami je možné ve formě micelárního roztoku.
Jelikož ani mastné kyseliny, ani monoacylglyceroly, nejsou ve vodě rozpustné, musí být ve střevním lumenu dispergovány pomocí povrchově aktivních látek. Tuto rolí zastávají žlučové kyseliny, které vytvářejí s monoacylglyceroly, mastnými kyselinami a cholesterolem směsné
- 1 CZ 283516 B6 micely o velikosti cca 40 - 80 nm. Žlučové kyseliny nejsou schopny dispergovat nerozštěpené triacylglyceroly.
Paralelně bylo pozorováno, že se v lumenu střeva z hrubě dispergovaných lipidů odlučují lamelámí útvary, které strukturálně odpovídají tekutým krystalům. Tento relativně nedávno objevený přechodný stav lipidů v tenkém střevě je spojen s faktem, že více než 50 % dieteticky přijímaných triacylglycerolů může být absorbováno bez přítomnosti žlučových kyselin.
V přítomnosti adekvátního množství žlučových kyselin se tato přechodná fáze spontánně dissoluuje a uvolňuje svoji lipofilní fázi do micel. Je pravděpodobné, že u zdravých jedinců zůstává majoritní cestou resorpce lipidů transport ze směsných micel.
Je tedy zřejmé, že nosiče na bázi triacylglycerolů nebo směsí mono-, di- a triacylglycerolů, případně směsí mono- a diacylglycerolů, nejsou z hlediska nezbytného lipolytického štěpení nejideálnějším nosičem pro lipofilní léčivé látky, neboť tento proces je ovlivněn řadou faktorů, jako např. pH, přítomností kolipáz a žlučových kyselin, nebo secernací hydrogenuhličitanů do střevního lumenu.
Přesto celá řada komerčně dostupných preparátů, jako např. Consupren®, Sandimmun®, lmplanta® nebo Neoral®, takovéto systémy využívá. Rovněž v patentové literatuře je popsána celá řada takovýchto systémů, tak např. v patentovém spise GB 2 222 770 A, WO 94/05312 a EP 650721 A jsou využity triacylglycerolové nosiče různého typu, v patentových spisech WO 94/08603 a WO 94/08605 je jako lipofilní složky přípravku využito kombinace interesterifikovaného triacylglycerolů s tenzidem s nízkou hodnotou HLR, a rovněž v patentovém spise GB 2 228 198 A je triacylglycerolový nosič ještě rozšířen o parciální estery mastných kyselin s glycerolem nebo sorbitolem.
Vedle využiti směsného mono-, di- a triacylglycerolů jako lipofilního nosiče je v patentovém spise GB 2 270 842 A zmiňována možnost použít reakční produkt transesterifikace glycerolu s polyoxyetylovanýn rostlinným olejem. Takovéto látky jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem Labrafil®.
V patentových spisech EP 0 314 689 B1 a EP 0 126 751 B2 je popsána možnost a způsob přípravy léčivých přípravků s řízeným uvolňováním na bázi tekutých krystalů, kde ale rovněž součástí lipofilního nosiče zůstává triacylglycerol.
Rovněž využití tekutých krystalů na bázi monoacylglycerolů je známé a bylo zmiňováno např. ve spisech EP 0 314 689 Bl, FR 2 728 257 nebo WO 84/02076. Tyto kompozice, popsané ve výše zmiňovaných dokumentech, však zatím nenašly průmyslové využití v daně oblasti, a to zejména z důvodu odlišnosti farmakokinetických parametrů (např. AUC, Tmax,Cmax) od běžně vyžadovaných pro farmakoterapii imunomodulátory, nebo z důvodů stabilitních. Oba tyto omezující faktory jsou pomocí tohoto vynálezu vyřešeny.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je léčivý přípravek s vysokou biologickou dostupností na bázi lipolyticky indiferentního vehikula, absorpčního promotoru a účinné látky, který po aplikaci do gastrointestinálního traktu vytváří mezofázi na bázi tekutých krystalů, jež se dále dissoluuje na velmi jemnou disperzi Takto koncipovaný léčivý přípravek a priori vytváří snadno resorbovatelný substrát, který potenciálně umožňuje velmi vysokou biologickou dostupnost léčiva i v případě lipolytické nebo biliámí insuficiencie (např. při Zollinger - Ellisonově syndromu) díky své schopnosti spontánně tvořit po aplikaci do vodného prostředí přechodnou
-2 CZ 283516 B6 fázi tekutých krystalů Tento stav je asociován s paralelní cestou absorpce lipidů z lumenu střeva vedle známé formy absorpce lipidů ze směsných micek
Podstatou léčivých přípravků podle tohoto vynálezu, určených zejména k vnitřnímu použití, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů je dále uvedené složení přípravku, přičemž v kontaktu s vodnou fází tvoří lyotropní tekuté krystaly a sestávají z:
A. hydrofobní účinné látky s imunomodulačním účinkem ze skupiny N-metylovaných cyklických undekapeptidů nebo makrolidových antibiotik v množství 1,0 až 35,0 hmotn. % v nosičovém médiu, obsahujícím
B. alespoň jeden absorpční promotor, který usnadňuje kontakt léčiva s biologickou membránou, nebo přechod léčiva přes ní, v množství 1 až 40 hmotn. %,
C. nelipidické vehikulum, obsahující alespoň jednu z níže uvedených látek:
C. 1. tenzid nebo směsný tenzid s hodnotou HLR > 9, v množství 1 až 80 hmotn.%,
C.2. lipofilní solvent ze skupiny vyšších mastných alkoholů v množství 1 až 30 hmotn. % ,
C.3. alespoň jeden kotenzid v množství 1 až 50 hmotn. %, přičemž poměr mezi jednotlivými složkami přípravku je A:B:C = 1:0,5 až 4:5 až 8.
Složku A tvoří s výhodou imunosupresivně účinné látky ze skupiny cyklosporinů, s výhodou ciclosporin, [ Nva ]2-ciclosporin, [ Melle ]4-ciclosporin a [ 3-0-acyl MeBmt ]l ciclosporin.
Dále složku A tvoří s výhodou imunomodulačně působící látky ze skupiny makrolidových antibiotik, produkovaných bakteriemi rodu Streptomyces, nebo jejich deriváty, s výhodou rapamycin nebo takrolimus.
Složku B tvoří s výhodou
B.l. nasycené nebo nenasycené C8.22 mastné kyseliny, s výhodou s teplotou tání nižší než 25 °C, nebo jejich směsi,
B.2. polární pseudolipidy ze skupiny esterů polyglycerolu s mastnými kyselinami obecného vzorce:
i 12 OR OR n
kde n = <0; 14>aR = H nebo acyl C8.22 nasycených a/nebo nenasycených mastných kyselin a/nebo hydroxylovaných mastných kyselin, nebo jejich směsi,
B.3. monoestery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, nebo jejich kombinace, přičemž poměr B: A je 0,5:1 až 6; 1.
Složku C.2. tvoří s výhodou nenasycené mastné alkoholy s počtem uhlíků C|2 až C22.
Léčivé přípravky obsahují s výhodou kombinaci složek C.2. a C. 1. v poměru C.2. : C.l. = 0,1:1 až 4,5:1.
Složkou C.3. je s výhodou:
C.3.1. polyether obecného vzorce H-[O-CH2-CH2-]n-OH, kde n = 2 - 20
C.3.2. cyklický polyether obecného vzorce
kde R = C].3 alkyl;
C.3.3. látka ze skupiny polyolů, zvláště se třemi C - atomy a/nebo jejich mono- až póly- esterů se sorbitany mastných kyselin, makrogolsorbitany mastných kyselin, polyoxyethylovanými mastnými kyselinami nebo mono- až póly- esterů mastných kyselin, přičemž celkové množství složky C.3. je s výhodou v rozmezí 5 až 30 hmotn. %.
Léčivé přípravky s výhodou obsahují navíc alespoň jednu látku D, upravující vzhled, chuť, stabilitu vůči mikrobiální kontaminaci a autooxidačním procesům, nebo které v čase přípravy převádějí přípravek do formy lyotropních krystalů. Poměr složek D : (A+B+C) je 0,01 až 10:1. s výhodou 0,1 až 6:1.
Za mimořádně výhodné z hlediska technologie lze považovat fakt, že prostým přidáním určitého množství vodné fáze k léčivému přípravku dle tohoto vynálezu obdržíme topicky aplikovatelnou gelu podobnou formulaci. Takovéto řešení umožní přípravu topické lékové formy v čase potřeby a v množství, právě potřebném, z běžně produkovaného přípravku ve formě orálního roztoku. Z technologického hlediska další zjevnou výhodou léčivých přípravků dle tohoto vynálezu je absence obvyklých nízkovroucích hydrofilních rozpouštědel, které obzvláště komplikují výrobu dávkovaných lékových forem v tobolkách zvláště pak migraci zmiňovaných rozpouštědel stěnou tobolky.
Léčivé přípravky dle tohoto vynálezu se vyznačují tím, že tvoří „samomikroemulgující terapeutický systém (SMETS);‘. Samomikroemulgujícím terapeutickým systémem rozumíme při pokojové teplotě kapalný, polotuhý nebo tuhý léčivý přípravek s homogenně dispergovanou látkou nejlépe ve formě pravého roztoku, jehož vlastností je, že při styku svodnou fázi tvoří samovolně nebo v podstatě samovolně micelámí roztok, mikroemulzi nebo velmi jemnou emulzi. Vodnou fází zde rozumíme zvláště vodu, fyziologické tekutiny (např: žaludeční tekutina, střevní tekutina, slzy, krev, roztoky elektrolytů atp.) aglycerol. SMETS může již předběžně obsahovat určité množství vodné fáze, a to v množství cca mezi 0,5 až 80,0 hmotnostními % přípravku. Velikost částic, vzniklých po úplné dispergaci přípravku ve vodné fázi, se s výhodou pohybuje maximálně do 1000 nm, disperze je transparentní nebo v podstatě transparentní a podle charakteru a velikosti částic mírně namodrale až intenzivně mléčně opalizuje Velikostní
-4 CZ 283516 B6 distribuce dispergovaných částic nemusí nutně vykazovat pouze jediné maximum. Na základě tohoto vynálezu lze připravit léčivé přípravky s distribucí částic do různých velikostních kategorií
Obecně SMETS sestává ze směsi olejů nebo olejové fáze a neionogenního tenzidu, může též obsahovat další pomocné látky, zvyšující rozpustnost léčiva, případně upravující povrchové napětí nebo fyzikální, mikrobiologické či organoleptické vlastnosti léčivého přípravku.
Samodispergující terapeutické systémy dle tohoto vynálezu jsou charakteristické tím, že při styku s vodou nebo vodným médiem vytvářejí gelu podobnou mezofázi. Vznik takovéto fáze je možný jak in vitro, přidáním vodného média v poměru až do cca 1 : 6 (samodisperzní systém : vodnému médiu), tak in vivo aplikací do gastrointestinálního traktu (GIT), spojivkového vaku, případně na sliznice Tato mezofáze má charakter lyotropních tekutých krystalů. Její další dispergace vede ke vzniku homogenní disperze, jejíž typ závisí na polaritě systému a hodnotě hydrofilně lipofilní rovnováhy Rychlost vzniku homogenní disperze je při konstantních dispergačních podmínkách závislá na viskozitě a podílu hydrofilních složek ve vehikulu, kterou můžeme dle tohoto vynálezu ovlivnit jednak volbou vhodného poměru mezi lipofilním rozpouštědlem a tenzidem, a jednak volbou vhodného kotenzidu. Tyto vlastnosti umožňují různě modifikovat systém a cíleně distribuovat léčivo v GIT.
Takto připravený léčivý přípravek se disperguje ve vodném prostředí nejdříve ve formě polotuhé, gelu podobné mezofáze, která je následně dissoluována na požadovaný typ disperze. Obecně lze říci, že mezofáze tohoto typu vzniká následkem slabých interakcí polárních lipidů s vodným mediem a je nazýván a díky své uspořádané struktuře molekul lyotropním tekutým krystalem Podle způsobu asociace molekul můžeme rozlišit lamelámí Lo - fázi, kubickou C - fázi, hexagonální Hi - fázi (normální) a H2 - fázi (reverzní), micelámí L, - fázi a L2 - fázi (reverzní). K běžným technikám pro rozlišení jednotlivých typů mezofázi patří rentgenová difrakce, volumetrické změny, rheologie, NMR, kalorimetrie a mikroskopie v polarizovaném světle. Ačkoli látky, definované v bodě C.2. tohoto spisu, nepatří do skupiny polárních lipidů, ale jsou to nepolární mastné alkoholy, lze je s výhodou využít v kombinaci s látkami C.l. v poměru od 0,1 : 1 do 4,5 : 1. Tato směs pak při styku svodným médiem vytvoří nejčastěji La, Hi, L], H2 nebo L2 mezofázi. Typ vzniklé mezofáze je závislý na množství vodného média, proniklého nebo úmyslně přidaného do výše definovaného systému, případně ji lze modifikovat složkou C.2. Vhodnou kombinací látek, definovaných v bodě B. a C., můžeme docílit toho, že daný systém vytvoří spontánně v nadbytku vodného média požadovaný typ mezofáze, nejlépe lamelámí nebo hexagonální.
Složkou (A) je hydrofobní léčivá látka s imunomodulačním účinkem ze skupiny Nmetylovaných cyklických undekapeptidů nebo makrolidových antibiotik. S výhodou ji tvoří imunosupresivně účinné látky ze skupiny cyklosporinů, zvláště ciclosporin (známý též jako Cyklosporin A), [Nva]2-ciclosporin (cyklosporin G), [ Melle ]4-ciclosporin a [ 3-0-acyl MeBmt ]'-ciclosporin. Složku A dále s výhodou tvoří látky ze skupiny makrolidových antibiotik, z kterých se s výhodou použijí látky, produkované grampozitivními bakteriemi rodu Streptomyces. Tak např. Streptomyces hygroscopicus produkuje imunomodulačně účinnou látku rapamycin nebo jeho deriváty, nebo Streptomyces tsukubaensis produkuje imunosupresivní látku makrolidového charakteru, známou pod označením FK 506, nebo též takrolimus nebo jeho deriváty. Léčivé přípravky dle tohoto vynálezu mohou obsahovat 1 až 35,0 hmotnostních % účinné látky.
Jako složku (B.l.) můžeme použít látky ze skupiny C8.22 nasycených nebo nenasycených mastných kyselin. S výhodou pak ty, které mají bod táni nižší než 25 °C.
| Název mastné kyseliny | Počet C - atomů: počet dvojných vazeb | Mr | --J-.- —... - II Číslo kyselosti' | Bod tání °C | Jodové číslo2) |
| kaprylová | 8:0 | 144,21 | 389,1 | 16,7 | - |
| palmitolejová | 16:1 | 254,40 | 220.5 | cis: 0,5 | 99,8 |
| olejová | 18.1 | 282,45 | 198,6 | cis a: 13,4 cis β: 16,3 | 89,9 |
| gadolejová | 20:1 | 310.50 | 180,7 | 22,5 | 81,8 |
| gadoelaidová | 20:1 | 310,50 | 180.7 | 23,6 | 81.8 |
| linolová | 18:2 | 280,44 | 200,1 | -5,0 | 181,0 |
| linolenová | 18:3 | 278,42 | 201,7 | -11,0 | 273,5 |
| arachidonová | 20:4 | 304,46 | 184,3 | -49,5 | 333,5 |
| dokosahexaenová | 22:6 | 328,48 | 170.7 | -78,0 | 464,0 |
1) mg KOH.g'1
2) % adovaného jodu
Jelikož lidský organismus není schopen syntetizovat nenasycené mastné kyseliny s vyšším počtem uhlíků než 9 a je plně závislý na jejich vnějším přívodu, můžeme je s výhodou použít pro léčivé přípravky dle tohoto vynálezu. Pro účely léčivých přípravků podle tohoto vynálezu jsou rovněž vhodné komerčně dostupné směsi mastných kyselin, jako např. Edenor® SB 05 nebo Emery® 644 firmy Henkel.
Jako složku (B.2.) je možno s výhodou použít estery polyglycerolu se středně dlouhými až vyššími mastnými kyselinami obecného vzorce
n kde n = 0až8aR = H nebo Cg.22 acyl nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny.
Estery polyglycerolů s mastnými kyselinami se obecně připravují buď parciální esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami, nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý individuální monoester polyglycerolu je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace potom indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Mezi látky vhodné pro přípravky podle tohoto vynálezu patří mimo jiné následující monoestery polyglycerolů.
Diglycerylmonooleát Hexaglycerylmonooleát Hexaglyceryldioleát Oktaglycery Imonostearát Oktaglycerylmonooleát Dekaglycerylmonolaurát Dekaglycerylmonomyristát Dekaglycerylmonostearát Dekaglycerylmonooleát
DGMO - C, DGMO - 90
NIKKOL HEXAGLYN1 - O Plurol oleique WL 1173
SANTONE 8-1-S
SANTONE 8-1-0
NIKKOL DECAGLYN 1 - L
NIKKOL DECAGLYN 1 - M
NIKKOL DECAGLYN 1 - S
NIKKOL DECAGLYN 1 - O
Tyto estery polyglycerolů jsou uváděny na trh např. firmou Nikko Chemicals Co, pod ochrannou známkou NIKKOL® , firmou Durkee Foods pod ochrannou známkou SANTONE®, nebo firmou Gattefossé pod obchodním názvem Plurol oleique.
-6CZ 283516 B6
Celá skupina esterů polyglycerolů, použitelná pro přípravky podle vynálezů, je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:
číslo kyselosti max. 6, obsah těžkých kovů max. 10 ppm, obsah vody max. 2 %, obsah Na solí mastných kyselin max. 2 % (jako Na stearát), celkový popel max. 1 %.
Jako složku B.3. je možno použít monoacylglyceroly, které by v přípravcích podle vynálezu měly mít s výhodou obsah monoesterů nejméně 90 %. Vhodné jsou např. tržní druhy s následujícím rozpětím fyzikálně-chemických charakteristik, vyráběné firmou Grinsted:
| skladba mastných kyselin | GMO | GMO 90 |
| kyselina olejová | min. 78 % | min. 92 % |
| kys. linolová a linolenová | max. 15 % | - |
| kyselina linolová | - | max. 6 % |
| nasycené kys. CI6, Cis, C2o | max. 10 % | - |
| nasycené kys. Ci6, Ci8 | - | max. 2 % |
| obsah volných mastných kys. | max. 1,5 % | max. 0,5 % |
Použitelné jsou rovněž obdobné produkty fy. Eastman, vyráběné pod obchodním názvem Myverol 18-99 (glycerylmonooleát) nebo Myverol 18-92 (glycerylmonolinoleát) s minimálním obsahem 90 % monoesterů.
Dále jsou použitelné glycerylmonoestery s kratšími alkyly C8 a Cio, jako jsou např. glycerylmonooktanoát nebo glycerylmonodekanoát, vyráběné švédskou firmou Larodan Fine Chemicals, nebo japonskou firmou The Nishin Oil Mills Ltd..
Složkou C.l. podle tohoto vynálezu rozumíme povrchově aktivní látky (tenzidy) s hodnotou hydrofilní-lipofilní rovnováhy (HLR) vyšší než 9, případně směsi tenzidů, jejichž výsledná hodnota HLR splňuje výše uvedený limit. Jelikož HLR hodnota má aditivní charakter, je možné na základě známých HLR hodnot výchozích tenzidů a známého procentuálního zastoupení jednotlivých povrchové aktivních složek vypočítat hodnotu HLR směsného tenzidů podle vzorce:
HLRC
HLRA.XA+HLRS.XB (ΧΑ+ΧΒΪ kde
HLRc = hodnota HLR směsného tenzidů, HLRa = hodnota HLR tenzidů A,
HLRb = hodnota HLR tenzidů B,
XA = podíl tenzidů A ve směsném tenzidů, XB = podíl tenzidů B ve směsném tenzidů.
Této skutečnosti odpovídají např. povrchově aktivní látky, charakterizované jako estery C8.22 mastných kyselin nehydrogenovaných nebo hydrogenovaných s makrogolglyceroly. Dle tohoto vynálezu s výhodou použijeme makroglyceroly s ricinovým olejem obecného vzorce:
o o-(ch2ch O)xH
CH - O - (CH CH O)|— C - (CH ) CH = CHCH - CH(CH ) - CH ^2 2 7 2 253
O O-(CH2CHO)yH
CH - O- (CH2CH2O)m - C - (CH2)7CH = CHCH - CH(CH2 )gCH
O O-ÍCHCHOtH
CH - O—(CH CH O)n - C — (CH ) CH=CHCH - CH(CH J,CHo z z 27 2 2 0 3 nebo makrogolglyceroly s hydrogenovaným ricinovým olejem obecného vzorce:
O O-(CH2CH2OV<
CH-O-(CH2CH2O)|-C-(CH2)-CH(CH2)^H3
O O-(CH2CHO)yH
CH - O - (CH2CH2O)m - C - (CH2 l^CHÍCH,,) - CH3
O-(CHCH2O)zH ch—o - (CH2CH2 O)n - C - (CH2 )-CH(CH2) - CH
Obecně se připravují reakcí různých množství ethylenoxidu s ricinovým olejem nebo hydrogenovaným ricinovým olejem za známých podmínek. Zvláště výhodné jsou níže uvedené látky, dále charakterizované počtem zreagovaných mol ethylenoxidu (1 + m + n + x + y + z) a hodnota HLR.
(1 + m + n + x + y + z) HLR
| makrogol( 1540) glyceroltriricinoleát | 35 | 12 - 14 |
| makrogol( 1760) glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 40 | 12,5-16 |
| makrogol(2200) glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 50 | 13,5 |
| makrogol(2640) glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 60 | 14,5 |
| makrogol(3520) glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 80 | 15 |
| makrogol(4400) glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 100 | 16,5 |
Charakteristické fyzikálně chemické parametry pro zmiňované látky jsou:
číslo kyselosti < 2, hydroxylové číslo = 40 - 60, jodové číslo < 1 , číslo zmýdelnění - 40 - 70; obsah vody < 3 %;
(*- pro makrogol(1540) glyceroltriricinoleát = 28 - 32).
- 8 CZ 283516 B6
Tyto látky jsou komerčně dostupné pod různými obchodními známkami, např. Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg® a běžně jsou užívány pro své solubilizační vlastnosti v topických, orálních a intravenózních přípravcích.
Dále vhodné jsou speciální směsné mono- a di- makrogolestery mono-, di- a triacylglycerolu, komerčně dostupné pod obchodní známkou Gelucire®. S výhodou lze použít látky, dostupné pod obchodním označením Gelucire® 50/13 a 44/14.
Procentuální zastoupení acylů mastných kyselin je následovně:
| Gelucire® | 50/13 | 44/14 | |
| Cjkaprát | <3 | 10 | |
| Ciokaprinát | <3 | 9 | |
| Cl|2laurát | <5 | 50 | |
| Ci4myristát | <5 | 24 | |
| Ciópalmitát | 50 | 14 | |
| CisStearát | 58 | 15 |
Fyzikálně - chemické vlastnosti jsou následovné:
číslo kyselosti < 2,00; číslo zmýdelnění = 65 - 95; jodové číslo < 2, hydroxylové číslo = 36 - 56; peroxidové číslo < 6, alkalické nečistoty < 80 ppm, obsah volného glycerolu < 3,00 %.
Jako dále vhodný se jeví makrogol (352)glycerolkaprilokaprinát, charakterizovaný dále fyzikálně - chemickými parametry:
HLR = 14, počet mol ethylenoxidu - 8, číslo kyselosti < 1,00; číslo zmýdelnění = 85 - 105; jodové číslo < 2; peroxidové číslo < 12,5; obsah volného glycerolu < 5,0;.
Komerčně je dostupný pod obchodní známkou Labrasol®.
Další látky dle tohoto vynálezu, vhodné jako složka (C.I.), jsou makrogolestery mastných kyselin, např. makrogol(660)-12-hydroxystearát, komerčně dostupný pod obchodní značkou Solutol®, charakterizovaný následnými fyzikálně - chemickými parametry: číslo kyselosti < 1; obsah vody < 0,5 %; číslo zmýdelnění = 53 - 63; hydroxylové číslo = 90 - 110.
Dále vhodné jsou estery pyrrolidonkarboxylové kyseliny s glycerolmakrogoly mastných kyselin, dostupné pod obchodní známkou Pyroter®. S výhodou lze použít látky, dostupné pod názvy Pyroter®GPI 25 a Pyroter® CPI-40, charakterizované dále těmito parametry.
| GPI - 25 | CPI - 40 | |
| počet mol ethylenoxidu | 25 | 40 |
| číslo kyselosti | < 13 | <13 |
| číslo zmýdelnění | 67-83 | 89-105 |
| obsah vody | < 0,3 % | < 0,3 % |
| hustota | 1,080- 1,110 | 1,025 - 1,055 |
Dále vhodné jako složka (C.l.) dle tohoto vynálezu jsou poloxamerové polyoly, což jsou blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu obecného vzorce.
HO(C2H4O)a (C3H6O)b(C2H4O)aH
-9CZ 283516 B6 kde hodnoty indexů a, b jsou:
a b
| poloxamer 124 | 12 | 20 |
| poloxamer 188 | 80 | 27 |
| poloxamer 237 | 64 | 37 |
| poloxamer 338 | 141 | 44 |
| poloxamer 407 | 101 | 56 |
Pro jednotlivé látky platí následné fyzikálně - chemické parametry:
| poloxamer | Mr | ethylenoxid (%) | PH (2,5% roztok) | těžké kovy (%) | volný ethylenoxid, propylenoxid a 1,4-dioxan |
| 124 | 2090 - 2360 | 46,7 ± 1,9 | 5,0 - 7,5 | < 0,002 | 5 ppm |
| 188 | 7680-9510 | 81,8± 1,9 | 5,0 - 7,5 | < 0,002 | 5 ppm |
| 237 | 6840 - 8830 | 72,4 ± 1,9 | 5,0 - 7,5 | < 0,002 | £ 5 ppm |
| 338 | 12700- 17400 | - | 5,0 - 7,5 | £ 0,002 | £ 5 ppm |
| 407 | 9840 - 14600 | 73,2 ± 1,7 | 5,0 - 7,5 | <í 0,002 | < 5 ppm |
Jako složku (C.2.) lipofilní rozpouštědlo můžeme podle tohoto vynálezu použít látky ze skupiny Cg_22 nenasycených mastných alkoholů. S výhodou pak použijeme oleylalkohol (9-oktadecen-l ol) Mr = 268,49; index lomu = 1,458 - 1,460; číslo kyselosti < 1; hydroxylové číslo = 205 - 215; jodové číslo = 85 - 95.
Jako složku C.3.1. podle tohoto vynálezu je možno použít látku ze skupiny polyetherů obecného vzorce vzorce H-fO-CHi-CHi-jn-OH, kde n = 2 - 140, s výhodou pak n = 2 - 20. Jedná se o kapalné až polotuhé polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 200 - 600.
Fyzikálně-chemické charakteristiky polyethylenglykolů, vhodných k použití v přípravcích podle vynálezu:
| hydroxylové číslo | hustota g.cm3 | viskozita mPa.s | bod tuhnutí °C | |
| PEG 200 | 534-591 | 1,124 | 60-70 | -50 |
| PEG 300 | 356-394 | 1,125 | 85 - 100 | -15 až -10 |
| PEG 400 | 267 - 295 | 1,126 | 110-125 | 4 až 8 |
| PEG 600 | 178- 197 | 1,126 | 16- 19 * | 17 až 22 |
* 50 % vodný roztok
Jako složku C.3.2. vehikulaje možno s výhodou použít látky ze skupiny cyklických polyetherů. získaných alkoxylací anhydroderivátů alkoholických hexos, jako jsou sorbitol, mannitol a iditol. Anhydrizace sorbitolu, případně ostatních alkoholických hexos, probíhá za katalytického působení koncentrované kvseliny sírové za vzniku :
- 10CZ 283516 B6
isosorbit isoidid (exo-endo) (endo-endo) isomannid (exo-exo)
Následnou reakcí např. s methylchloridem se získají 2,5 di O-methylderiváty, vhodné k použití jako rozpouštědla pro léčivé přípravky s cyklosporiny. Zejména vhodný je 2,5—dimethylisosorbid, vyráběný pod ochrannou známkou ARLASOLVE® DMI firmou ICI, který má následovně fyzikálně - chemické vlastnosti:
bod varu cca 234 °C; hustota25°c = 1,164 g.cm'3; index lomu25°c = 1,462; viskozita25°c = cca 5 mPa.s; dielektrická konstanta25°c = cca 7; Hildebrandův solubilitní parametr = 10,1 cal.cm’3/2. Jako složku C.3.3. vehikula s výhodou můžeme použít 1,2-propandiol nebo 1,2,3-propantriol. Dále je možno použít látky, charakterizované jako estery C8.22 mastných kyselin nebo hydrogenovaných kyselin s makrogolsorbitany, s výhodou pak látky, dostupné pod obchodním označením Tween® (ICI), Montanox® (Seppic), zvláště vhodné jsou polyoxyethylen (20) - sorbitan monooleát (Tween 80), polyoxyethylen (20) -sorbitan monostearát (Tween 60), polyoxyethylen (20) - sorbitan monopalmitát (Tween 40), polyoxyethylen (20) - sorbitan monooleát (Tween 20).
Látky ze skupiny C.3. se spolupodílí na úpravě fyzikálních vlastností formulací, zejména při přímém kontaktu s vodným prostředím gastrointestinálního traktu, případně při ředění koncentrátu před vlastním podáním
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn graf závislosti hladiny ciclosporinu v krvi od času u přípravku podle vynálezu a porovnávacího vzorku. Na obr. 2 je znázorněn graf závislosti viskozity na kotenzidu. Na obr. 3 je znázorněn graf, porovnávající farmakokinetické profily přípravku podle vynálezu a porovnávacího přípravku.
V další části následují příklady provedení různých variant složení léčivého přípravku.
Příklady provedení:
I.- 1.
| A. ciclosporin B. olejová kyselina C. 1. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát C.3. polysorbát | 50,0 mg 157,5 mg 225,0 mg 67,5 mg |
II.- 1.
- 11 CZ 283516 B6
A. ciclosporin 10,0g
B. l. kyselina olejová 10,0g
B. 2. diglyceryl monooleát 20,0g
C. l. makrogol(1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát 40,0g
C.3. Arlasolve® DMI 10,0g
| II. - 2. | |
| A. ciclosporin | 10,0 g |
| B.l. kyselina olejová | 10,0 g |
| B.2. diglyceryl monooleát | 20,0 g |
| C.l. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 40,0 g |
| C.3. propylenglykol | 10,0 g |
| II. - 3. | |
| A. ciclosporin | 10,0 g |
| B.l. kyselina olejová | 10,0 g |
| B.2. diglyceryl monooleát | 20,0 g |
| C.l. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 40,0 g |
| C.3. polyethylen glykol 400 | 10,0 g |
| II. - 4. | |
| A. ciclosporin | 10,0 g |
| B. 1. kyselina olejová | 10,0 g |
| B.2. diglyceryl monooleát | 20,0 g |
| C.l. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 40,0 g |
| C.3. Tween20 | 10,0 g |
| III.- 1. | |
| A. ciclosporin | 50,0 mg |
| B.l. olejová kyselina | 50,0 mg |
| B.2. dekaglyceryl monolaurát | 42,5 mg |
| C.l. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 200,0 mg |
| C.2. oleyl alkohol | 105,0 mg |
| D. D-a-tokoferol | 2,5 mg |
| D. voda | 50,0 mg |
| IV. | |
| A. ciclosporin | 0,60 kg |
| B.3. glyceryl monooleát | 0,81 kg |
| C-l. makrogol(4400)glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 2,70 kg |
| C.2. oleyl alkohol | 1,86 kg |
| D. D-a-tokoferol | 0,03 kg |
- 12 CZ 283516 B6
V.
A. ciclosporin 0,60 kg
B. 2. diglyceryl monooleát 0,57 kg
B.2. dekaglyceryl monolaurát 0,96 kg
C. 1. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát 1,53 kg
C.3. propylen glykol 1,20 kg ίο VI.
A. ciclosporin
B. l. Edenor® SB 05
C. l. Labrasol®
C. 3. Arlaso 1 ve ® DMI
VII.
A. ciclosporin
B. l. linolénová kyselina
C. l. Synperonic® L 64
100,0 mg
135,0 mg
585,0 mg
180,0 mg
200,0 mg
250,0 mg
550,0 mg
| 25 | VIII. | |
| A. ciclosporin | 100,0 mg | |
| B.l. linolovákyselina | 200,0 mg | |
| C.l. Pyroter® CPI-40 | 700,0 mg | |
| 30 | ||
| IX. | ||
| A. rapamycin | 20,0 mg | |
| 35 | B.2. dekaglyceryl monooleát | 80,0 mg |
| B.3. glycerol monooleát | 50,0 mg | |
| C.l. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 200,0 mg | |
| C.2. oleyl alkohol | 100,0 mg | |
| C.3. propylenglykol | 50,0 mg | |
| 40 | ||
| X. | ||
| A. takrolimus | 10,0 mg | |
| 45 | B.l. olejová kyselina | 100,0 mg |
| C. 1, makrogol(2200)glycerol(tris)hydrogenricinoleát | 150,0 mg | |
| C.2. oleylalkohol | 150,0 mg | |
| C.3. propylenglykol | 50,0 mg | |
| D. D-tokoferol |
-13 CZ 283516 B6
Obecný postup přípravy:
Látku A smícháme s látkou Β. 1. nebo C.2. nebo C.3. a necháme za stálého míchání a teplotě max 40 °C rozpouštět právě potřebnou dobu. Pak přidáme zbylé složky B. a C., případně D a za zvýšené teploty zhomogenizujeme. Podle potřeby vzniklý přípravek zfiltrujeme přes membránový filtr GVHP. Takto připravený meziprodukt je připraven k další manipulaci, mj. adjustaci do skleněných lékovek ve formě roztoku, nebo plnění do želatinových tobolek.
Příklad XI
Na základě porovnání biologické dostupnosti byla ověřena role absorpčního promotoru. Formulace I. - 1, obsahující absorpční promotor, byla porovnávána s formulací bez absorpčního promotoru, zde pod označením Blank. Jelikož složka B.l. a C.2. mají z technologického hlediska stejný efekt (dobře rozpouští účinnou látku), byla ve složení Blanku složka B.l. nahrazena složkou C.2.
Složení porovnávacího vzorku, označeného Blank, je následovně:
A. ciclosporin 50,0mg
C.2. oleylalkohol 157,5mg
C. 1. makrogol( 1760)glycerol(tris)hydrogenricinoleát 225,0mg
C.3. polysorbát 67,5mg
Farmakokinetické srovnání bylo provedeno po jednorázovém podání dávky 100 mg ciclosporinu ve dvoufázovém pokusu na 10 psech plemene Beagle. Byli použiti samci ve věku 12-36 měsíců o hmotnosti 9 - 15 kg, krmenístandardní peletovou dietou v množství 300 g denně, voda ad libitum.
Aplikace přípravku byla provedena po 18 hodinovém hladovění. Krevní odběry byly prováděny z předloketní žíly v intervalech 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 24 hod. Vzorky krve byly stabilizovány komplexonem a uchovávány v chladu až do provedení nespecifické rádioimunoanalýzy. Porovnání biologické dostupnosti obou formulací uvádí grafna obr. 1, z něhož je patrná podstatně vyšší biologická dostupnost formulace s absorpčním promotorem.
Příklad XII
Byl hodnocen vliv složky C.3. na viskozitu vznikající mezofáze. Ke standardně připraveným formulacím podle příkladů II. - 1. až II. - 4. bylo přidáváno konstantní množství vody a u takto připravených vzorků byly hodnoceny Theologické vlastnosti.
Postup přípravy:
Látku A. smícháme s látkami B.L, B.2. aC.3. a za intenzivního míchání rozpustíme při teplotě do 40 °C, pak přidáme složku C.l, a pokračujeme vmíchání až do vyčeření. Vzniklý roztok zfiltujeme za přetlaku cca 0,2 - 0,5 MPa N2 přes membránový filtr typu GVHP 0,22 pm (Millipore). Jako kotenzid zde byly použity Arlasolve DMI, propylenglykol, polyetylenglykol 400 a polysorbát 20.
K takto připravený prekoncentrátům byla přimíchána voda pro injekce v poměru 3:1 (prekoncentrát: voda) a vzniklá gelu podobná mezofáze byla důkladně zhomogenizována.
- 14CZ 283516 B6
Na rotačním viskozimetru Brookfield DV-III byly hodnoceny rheologické vlastnosti takto připravených systémů za konstantních podmínek, t = 20 °C, vřeteno SC 4 - 21, ultratermostat Brookfield TC 500, vyhodnocení na PC pomocí programu Rheocalc verze 1.3. Graf na obr. 2 ilustruje možnost změny Theologických parametrů in šitu vznikající fáze vhodnou volbou složky C.3.. Současně ukazuje, že určité množství vody, přidané v čase potřeby k prekoncentrátu, dramaticky mění jeho rheologické vlastnosti a umožňuje jeho vhodnou topickou aplikovatelnost.
Příklad XIII
Byla porovnána biologická dostupnost formulace III. - 1. s komerčně běžně dostupným přípravkem Consupren® oral solutio. Formulace III. - 1, byla připravena následným způsobem, cidosporin rozpustíme ve směsi olejové kyseliny a oleyl alkoholu za teploty do 40 °C, současně za zvýšené teploty (cca 50 °C) smícháme dekaglyceryl monolaurát, makrogol(1760) glycerol(tris)hydrogenricinoleát a D-a-tokoferol. Obě části, důkladně zhomogenizované a temperované na stejnou teplotu, smícháme, zfiltrujeme za přetlaku přes membránový filtr 0,22 μτη a přidáme čištěnou vodu. Takto připravený přípravek ve formě lyotropních krystalů naplníme do tvrdých želatinových tobolek velikosti „0 á 500 mg.
Farmakokinetické hodnocení bylo provedeno po jednorázovém podání dávky 100 mg ciclosporinu ve dvoufázovém pokusu na 10 psech plemene Beagle. Byli použiti samci ve věku 12 - 36 měsíců o hmotnosti 9 - 15 kg, krmení standardní peletovou dietou v množství 300 g denně, voda ad libitum.
Aplikace přípravku byla provedena po 18 hodinovém hladovění. Krevní odběry byly prováděny zpředloketní žíly v intervalech 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 24 hod. Vzorky krve byly stabilizovány komplexonem a uchovávány v chladu až do provedení nespecifické rádioimunoanalýzy.
Porovnání farmakokinetických profilů formulace III. a standardního přípravku Consupren® oral solutio uvádí graf na obr. 3.
Claims (9)
1. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů, vyznačující se tím, že v kontaktu s vodnou fází tvoří Ěyo · tropní tekuté krystaly a sestávají z:
A. hydrofobní účinné látky s imunomodulačním účinkem ze skupiny N - methylovaných cyklických undekapeptidů nebo makrolidových antibiotik v množství 1,0 až 35,0 hmotn. % v nosičovém médiu, obsahujícím
B. alespoň jeden absorpční promotor, který usnadňuje kontakt léčiva s biologickou memb;?:t nebo přechod léčiva přes ní, v množství 1 až 40 hmotn. %,
C. nelipidické vehikulum. obsahující alespoň jednu z níže uvedených látek:
C. 1. tenzid nebo směsný tenzid s hodnotou HLR > 9, v množství 1 až 80 hmotn.%,
C.2. lipofilní solvent ze skupiny vyšších mastných alkoholů v množství 1 až 30 hmotώ. v .
- 15 CZ 283516 B6
C.3. alespoň jeden kotenzid v množství 1 až 50 hmotn. %, přičemž poměr mezi jednotlivými složkami přípravku je A : B : C = 1 : 0,5 až 4 : 5 až 8.
2. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku A tvoří imunosupresivně účinné látky ze skupiny cyklosporinů, s výhodou ciclosporin, [Nva]*-ciclosporin, [ Melle ]4-ciclosporin a [ 3-0-acyl MeBmt j1 - ciclosporin.
3. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku A tvoří imunomodulačně působící látky ze skupiny makrolidových antibiotik, produkovaných bakteriemi rodu Streptomyces, s výhodou rapamycin, takrolimus nebo jejich deriváty.
4. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku B tvoří
B.l. nasycené nebo nenasycené Cs-22 mastné kyseliny, s výhodou s teplotou tání nižší než 25 °C, nebo jejich směsi;
B.2. polární pseudolipidy ze skupiny esterů polyglycerolu s mastnými kyselinami obecného vzorce:
kde n = <0; 14>aR = H nebo acyl C8.?2 nasycených a/nebo nenasycených mastných kyselin a/nebo hydroxylovaných mastných kyselin, nebo jejich směsi,
B.3. monoestery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, nebo jejich kombinace, přičemž poměr B : A je 0,5 : 1 až 6 : 1.
5. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složku C.2. tvoří nenasycené mastné alkoholy s počtem uhlíku C12 až C22·
6. Léčivé přípravky podle nároků 1 a 5, vyznačující se t í m , že obsahují kombinaci složekC.2. a C.l. v poměru C.2.: C.l. = 0,1 : 1 až 4,5 : 1.
7. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou C.3. je s výhodou:
C.3.1. polyether obecného vzorce H-[O-CH2-CH2-]n-OH, kde n = 2 - 20,
C.3.2. cyklický polyether obecného vzorce
- 16CZ 283516 B6
R-0 kde R = Ci_3 alkyl;
C.3.3. látka ze skupiny polyolů, zvláště se třemi C - atomy a/nebo jejich mono- až póly- esterů se sorbitany mastných kyselin, makrogolsorbitany mastných kyselin, polyoxyethylovanými mastnými kyselinami nebo mono- až póly- esterů mastných kyselin, přičemž celkové množství složky C.3. je s výhodou v rozmezí 5 až 30 hmotn. %.
8. Léčivé přípravky podle nároků 1 až 7, vyznačující se t í m , že s výhodou obsahují navíc alespoň jednu látku D. upravující vzhled, chuť, stabilitu vůči mikrobiální kontaminaci a autooxidačním procesům, nebo jež v čase přípravy převádějí přípravek do formy lyotropních krystalů.
9. Léčivé přípravky podle nároku 8, vyznačující se tím, že poměr složek D: (A+B+C) je 0,01 až 10 : 1, s výhodou 0,1 až 6 : 1.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ962677A CZ267796A3 (cs) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
| US08/927,992 US6403122B1 (en) | 1996-09-12 | 1997-09-12 | Immunomodulatory pharmaceutical composition adopted to form lyotrophic liquid crystals in contact with an aqueous phase |
| EP97919136A EP0938297A1 (en) | 1996-09-12 | 1997-09-12 | Immunomodulatory formulation |
| JP10513378A JP2001501921A (ja) | 1996-09-12 | 1997-09-12 | 免疫調節作用を有する調合物 |
| AU43074/97A AU4307497A (en) | 1996-09-12 | 1997-09-12 | Immunomodulatory formulation |
| KR1019997002051A KR20000036053A (ko) | 1996-09-12 | 1997-09-12 | 면역 조절 제제 |
| PCT/GB1997/002458 WO1998010747A1 (en) | 1996-09-12 | 1997-09-12 | Immunomodulatory formulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ962677A CZ267796A3 (cs) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ283516B6 true CZ283516B6 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ267796A3 CZ267796A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=5465379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962677A CZ267796A3 (cs) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403122B1 (cs) |
| EP (1) | EP0938297A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001501921A (cs) |
| KR (1) | KR20000036053A (cs) |
| AU (1) | AU4307497A (cs) |
| CZ (1) | CZ267796A3 (cs) |
| WO (1) | WO1998010747A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW581681B (en) * | 1998-02-20 | 2004-04-01 | Nektar Therapeutics | Liquid crystal forms of cyclosporin |
| GB2380673B (en) * | 1998-03-06 | 2003-05-28 | Novartis Ag | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| US6673808B1 (en) | 1998-04-27 | 2004-01-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
| WO2001005191A1 (en) | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Corning Incorporated | Method for microwave drying of ceramics |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| EP2116228A1 (en) * | 2001-10-19 | 2009-11-11 | Isotechnika Inc. | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates |
| US7477876B2 (en) | 2001-11-02 | 2009-01-13 | Alcatel-Lucent Usa Inc. | Variable rate channel quality feedback in a wireless communication system |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| EP1641437A4 (en) * | 2003-07-09 | 2009-06-03 | Chong Kun Dang Pharm Corp | SOLID DISPERSION OF TACROLIMUS |
| GB0322033D0 (en) * | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Camurus Ab | Composition |
| GB0417388D0 (en) * | 2004-08-04 | 2004-09-08 | Camurus Ab | Composition |
| EP1778187B1 (en) * | 2004-08-04 | 2012-05-23 | Camurus Ab | Compositions forming non-lamellar dispersions |
| DE102005040211B4 (de) * | 2005-08-16 | 2010-02-11 | Maquet Cardiopulmonary Ag | Verwendung von nichtionischen Estern in einer Beschichtung für mit Blut in Kontakt kommende Oberflächen und medizinische Vorrichtung |
| MXPA05010457A (es) * | 2005-09-28 | 2007-03-27 | Fernando Ahumada Ayala | Preparacion para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, que contiene tacrolimus. |
| WO2010150262A2 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Reverse hexagonal mesophases (hii) and uses thereof |
| GB0917817D0 (en) | 2009-10-12 | 2009-11-25 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds and methods for their production |
| GB0917816D0 (en) | 2009-10-12 | 2009-11-25 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds and methods for their production |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH679119A5 (cs) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| ES2270426T3 (es) | 1994-03-18 | 2007-04-01 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Sistema de suministros de farmacos emulsionados. |
| MX9702699A (es) | 1994-10-26 | 1997-06-28 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas. |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
-
1996
- 1996-09-12 CZ CZ962677A patent/CZ267796A3/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-12 AU AU43074/97A patent/AU4307497A/en not_active Abandoned
- 1997-09-12 KR KR1019997002051A patent/KR20000036053A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-12 EP EP97919136A patent/EP0938297A1/en not_active Ceased
- 1997-09-12 WO PCT/GB1997/002458 patent/WO1998010747A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-12 JP JP10513378A patent/JP2001501921A/ja not_active Ceased
- 1997-09-12 US US08/927,992 patent/US6403122B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000036053A (ko) | 2000-06-26 |
| US6403122B1 (en) | 2002-06-11 |
| CZ267796A3 (cs) | 1998-04-15 |
| WO1998010747A1 (en) | 1998-03-19 |
| AU4307497A (en) | 1998-04-02 |
| EP0938297A1 (en) | 1999-09-01 |
| JP2001501921A (ja) | 2001-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| KR100518135B1 (ko) | 매크롤라이드를 안정화하는 방법 | |
| KR100443306B1 (ko) | 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 포함하는 에멀젼예비농축물 | |
| US7988995B1 (en) | Pharmaceutical compositions for lipophilic drugs | |
| CZ283516B6 (cs) | Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů | |
| EP0650721B1 (en) | Cyclosporin soft capsule | |
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| SK2482002A3 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| EP0813876A1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| KR20040000379A (ko) | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 | |
| KR100525234B1 (ko) | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 | |
| KR19980073479A (ko) | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 | |
| GB2380674A (en) | Emulsion preconcentrates containing a cyclosporin or a macrolide | |
| AU753018B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| KR20060086489A (ko) | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 | |
| PL184711B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100912 |