MXPA05010457A - Preparacion para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, que contiene tacrolimus. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta relacionada con la industria farmaceutica en general y con la industria farmaceutica relacionada con productos de aplicacion dermica particular. Especificamente se refiere a una preparacion topica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel en forma de unguento. Con respecto de los productos del estado de la tecnica, nuestro producto tiene la ventaja de tener accion terapeutica especifica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel con un amplio perfil de seguridad para el paciente, con una absorcion y penetracion percutanea adecuadas para su proposito, siendo una ventaja adicional su uso en monoterapia y una gran estabilidad. El producto esta caracterizado por comprender en su composicion Propilenglicol, Petrolato Blanco Ultra, antioxidante, Aceite Mineral, Emulsificantes, Ceras.

Description

PREPARACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DE LA PIEL, QUE CONTIENE TACROLIMUS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica relacionada con productos de aplicación dérmica. Específicamente se refiere a una preparación tópica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel en forma de ungüento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el estado de la técnica, en cuanto al tratamiento de enfermedades inflamatorias de ia piel se tienen los siguientes cuadros: a).- Dermatitis atópica. b).- Psoriasis. c).- Pioderma gangrenoso. d).- Rosácea Inducida por esteroides. e).- Queloides. f).- Liquen plano de mucosas g).- Alopecia areata El Tacrolimus, que tiene la estructura química de la fórmula I, es un macrólido inmodulador aislado originalmente del hongo Streptomyces tsukubaensis. Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP12, que al igual que la ciclofilina es una rotamasa que pertenece a la familia de las FKB. Es un polvo blanco o casi blanco inicialmente utilizado en forma oral e intravenosa para la prevención y el tratamiento en los rechazos de órganos transplantados.

CH El Tacrolimus Tópico puede ser utilizado para el tratamiento de la dermatitis en adultos y niños a partir de los dos años de edad.

Estructuralmente, el Tacrolimus posee dos dominios, uno de unión a su receptor y otro efector que interactúa con la calcineurina.

El mecanismo de acción del Tacrolimus es el siguiente: Interviene bloqueando la activación de linfocitos T, suprimiendo la transcrip- ci?n de genes para citosinas, entre estas I L 2 , IL3, IL4, factor estimulante de colonias granulocito-macrófago y factor de necrosis tumoral alfa.

Los pasos son:1.- Penetra a la célula y se une a la proteína intra-celular FKBP este complejo Tacrolimus -FK-BP Inhibe la calcineurina con esto se originan 2 efectos: A) Bloqueo de la defosforilación de NF-AT y su translocación al núcleo.

B) Bloqueo del factor de transcripción jun.

La calcineurina es un excelente blanco para la inmunosupresión debido a que es esencial para la activación de múltiples citocinas 2.- Bloquea la translocación al núcleo de NF-Kb. 3.- Inhibe factores de transcripción (NUR77 y MEF2) que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado. 4.- Disminuye la actividad del AMPc dependiente de la proteína K¡-nasa A y del AMPc sensible a proteínas de unión (Creb). Estos efectos pueden ser los responsables de sus acciones diabetógena y nefrotóxica. 5.- Se une a la proteína de estrés HSP56 t aumenta la afinidad de los receptores de los corticoides.

En adición la supresión de la activación de linfocitos T, se ha encontrado que el Tacrolimus inhibe la degranulación en mastocitos y basófilos, lo cual explicaría su efecto antipuriginoso.

Otra acción encontrada es la regulación negativa en la IL-8 y su receptor específico en los queratinocitos, además de regular también negativamente la P53, bloqueando el ciclo celular, por lo tanto puede ser empleado en el tratamiento de psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel.

En lo que respecta a los excipientes: El Propilenglicol se forma a partir de la reacción del propileno con HCOCI para dar la formación de su clorhidrina posteriormente pasa a su epóxido con Na2C03 y pasa a glicol con agua en presencia de protones. Es utilizado como disolvente, conservador y humectante.

El Monoestearato de Glicerilo se obtiene a partir de la reacción de la glicerina con el cloruro de estearoílo. Es utilizado como agente espesante y emulsificante en ungüentos.

Petrolato Blanco se obtiene a partir del residuo semisólido que queda después de llevar a destilación al petróleo. Para su purificación se lleva acabo con una combinación de hidrogenación y alta presión o tratado con ácido sulfúrico, seguido de una filtración a través de adsorbentes. El petrolato da la consistencia y el punto de fusión deseado al combinarse con otras ceras. El petrolato es suave, químicamente inerte.

La parafina sólida se obtiene a partir de la purificación de hidro-carburos sólidos obtenidos del petróleo y es utilizado en el ungüento para inferirle consistencia.

La Cera blanca se obtiene de la purificación y blanqueamiento de la cera amarilla de abejas y es utilizado para endurecer ungüentos.

El Polísorbato 80 es una mezcla de los esteres de estearato y palmitato su obtención es a partir del polioxietileno, éster de ácidos grasos de sorbítol y sus anhídridos, copolimerizados con una cantidad de 80 moles de óxido de etileno. Por sus características hidrófilas y liófilas este tensoactivo es utilizado como agente emulsificante en ungüentos.

El Aceite Mineral se obtiene a partir de la destilación del petróleo.

Los hidrocarburos ligeros son removidos primero por destilación posteriormente el residuo es destilado entre 330 - 390° C. Los sólidos son removidos por filtración. El filtrado es decolorado y purificado por hidrogenación a alta presión o tratado con ácido sulfúrico y a su ves pasado a través de un adsorbente. La porción de líquido obtenida es destilada entre 360° C. El aceite mineral tiene propiedades emolientes por lo que esto se explota en los ungüentos.

El Butil Hidroxitolueno es obtenido mediante la reacción del p-cresol con el isobutileno y es utilizado como antioxídante cuando se formula con grasas y aceites.

De acuerdo al mecanismo acción del Tacrolimus anteriormente descrito este actúa inhibiendo la calcineurina, la cual no interviene en la síntesis de colágena, por lo tanto no ocurre la atrofia cutánea a diferencia de los corticosteroides. El Tacrolimus ¡n Vitro disminuye la expresión de los receptores FC épsilón, estos receptores se encuentran aumentados en las células presentadoras de antígeno en los pacientes con dermatitis atópica, por lo cual su regulación negativa con Tacrolimus es significativa clínicamente.

DERMATITIS ATOPICA Para evaluar la eficacia terapéutica y de seguridad del Tacrolimus en Ungüento al 0.03 y 0.1% en el tratamiento de dermatitis atópi- ca Reitamo y Wollenberg A. Realizaron 3 estudios aleatorios a doble ciego, controlados por vehículo, en múltiples centros y de fase 3. Uno de los estudios pediátrico) se realizó en 351 pacientes de 15 -79 años de edad. El 55 % de de los pacientes fueron mujeres y el 27 % de raza negra. Al inicio del estudio, el 58 % de los pacientes padecía una dermatitis atópica grave y el promedio de la superficie corporal afectada era del 46%. Más del 80 % de los pacientes sufría dermatitis atópica en la zona de rostro y cuello. En estos estudios los pacientes utilizaron Tacrolimus 0.1 %, o el vehículo del ungüento dos veces al día sobre el 10 % al 100 % de su superficie corporal durante un periodo de hasta 12 semanas.

En el estudio pediátrico, un porcentaje significativamente mayor (p <0.001 ) de los pacientes obtuvo como mínimo una mejoría del 90 % de acuerdo a la a evaluación global de la respuesta clínica realizada por el médico ( el objetivo de eficacia primaria) en el grupo tratado con Tacrolimus Ungüento 0.03% comparado con el grupo tratado con el vehículo, pero no hubo evidencia suficiente sobre la mayor eficiencia del Tacrolimus ungüento 0.1 % en relación con Tacrolimus ungüento 0.03%.

En los dos estudios con adultos, un porcentaje significativamente mayor (p <0.001 ) de los pacientes logró por lo menos una mejoría del 90% de acuerdo a la evaluación global de la respuesta clínica realizada por el médico ( el objetivo de eficacia primaria predefiní- do) en el grupo tratado con Tacrolímus ungüento 0.03 % comparado con el grupo tratado con el vehículo, pero no surgieron evidencias suficientes de que el Tacrolimus ungüento 0.1 % brindara mayor eficiencia que el Tacrolimus 0.03 %.

La diferencia en la eficiencia entre Tacrolimus ungüento 0.1 % y Tacrolimus ungüento 0.03 % se evidencio en pacientes adultos con dermatitis atópica severa al inicio del estudio, en adultos con una extensa superficie corporal afectada y en adultos de raza negra. El siguiente cuadro muestra los niveles de respuesta en cada grupo de tratamiento según los grupos erarios. Dado que los dos estudios con adultos se realizaron siguiendo un mismo diseño, los resultados de ambos fueron agrupados en la tabla siguiente: Mejoría Global desde el inicio hasta el final del Tratamiento en los tres estudios de fase tres.

Se verificó una diferencia estadística significativa entre dos pa- cientes adultos tratados con Tacrolimus ungüento 0.1 %, con un 90 % de mejoría durante la semana 1 y aquellos pacientes tratados con Tacrolimus 0.03 % en la semana 3.

Se verificó una diferencia estadística significativa en el porcentaje de pacientes pediátricos con un 90 % de mejoría en la semana 2 en aquellos tratados con Tacrolimus ungüento 0.03 %.

En pacientes adultos que habían alcanzado una mejoría con Tacrolimus >90% al final del tratamiento, el 35% de los tratados con Ta-crolimus ungüento 0.03% y el 41 % de los tratados con Tacrolimus ungüento 0.1%, se registraron una regresión en el nivel de mejoría en las dos semanas posteriores al final del tratamiento. En los pacientes pediátricos que habían alcanzado una mejoría =90%, el 54 % de los tratados con Tacrolimus ungüento 0.03% registraron una regresión en el nivel de mejoría en las 2 semanas posteriores al final del tratamiento.

PSORIASIS En un estudio m u Itícén trico europeo, se administró Tacrolimus a dosis de 0.10 a 0.15 mg x Kg de peso diario por 9 semanas en 50 pacientes con psoriasis en placas resistentes a otros tratamientos, se obtuvo una disminución en las placas valorada mediante PASI (Psoriasis Área and severety Index) existieron algunos efectos colaterales como diarrea, insomio y paraestesias. Los niveles máxi-mos durante todo el estudio fueron 10 ng/ml, los niveles inmunosu- presores en transplantes se observan entre 15-20 ng/ml y los tóxicos arriba de 45 ng/ml.

OBJETIVO DE LA INVENCIÓN El objetivo general es obtener un medicamento con acción terapéutica específica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel con un amplio perfil de seguridad para el paciente.

Otro de los objetivos que hacer posible una composición tópica con una absorción y penetración percútanea adecuadas para su propósito, siendo una ventaja adicional su uso en monoterapia. ( Otros objetivos y ventajas de la presente invención podrán ser aparentes a partir del estudio de ia siguiente descripción y los dibujos que se acompañan con fines exclusivamente ilustrativos y no limitativos.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO El Tacrolimus es absorbido a la circulación sistémica después de su aplicación tópica, sin embargo las concentraciones encontradas son mínimas. La absorción depende del sitio de aplicación (mayor absorción en la cara, cuello, cara anterior de antebrazos, menor en espalda palmas y plantas), otro factor importante son los lípidos del estrato córneo ya que el vehículo es lipofílico. Una vez en la dermis atraviesa la membrana plasmática de las células T para unirse a su receptor específico.

Estudios in Vitro demostraron una absorción percutánea relativamente baja, con un promedio de penetración para preparados del 0.03% de 3.1 ng/cm2, al 0.1% de 4.9 ng/cm2 y al 0.3% de 6.8 ng/cm2. Sin embargo en la piel dañada la absorción puede llegar a ser hasta de 40 ng/cm2. La oclusión no afecta la absorción percutánea de Tacrolimus.

Las concentraciones sanguíneas de Tacrolimus después de su utili-zación tópica son mínimas, en la mayoría de los pacientes (80%) de un estudio clínico la concentración fue inferior al límite de cuantifícación ( < 0.5 ng/ml).

En medicamento propuesto con forma farmacéutica ungüento los excipientes utilizados tienen los siguientes perfiles de seguridad: Propilenglicol se utiliza como solvente para solubilizar al Tacrolí-mus. El Propilenglicol no es tóxico y prácticamente no irritante por lo que se demuestra de esta manera su seguridad.

El Aceite Mineral en aplicaciones tópicas no es tóxico ni irritante a menos que se utilice en concentraciones excesivas, a la concentración utilizada en la fórmula es baja, ayudando a la emoliencia del producto, por lo que se demuestra ser seguro y no tóxico.

El Petrolato Blanco Ultra es considerado no irritante y no tóxico y ha demostrado ser no irritante en humanos aplicado en formulaciones tópicas aunque podría causar alguna rara reacción irritante si no se utiliza un Petrolato adecuado debido a la refinación del producto. Por lo cual se esta utilizando en la fórmula del producto un Petrolato Blanco Ultra que lleva un proceso de refinación adicional para eliminar residuos de hidrocarburos aromáticos policíclicos que podrían causar estos efectos negativos. Por lo tanto con esto se demuestra la seguridad del material.

El Monoestearato de Glicerilo es considerado como un material no tóxico y no irritante, ademas confiere emoliencia en la formulación, con esto se demuestra ser seguro y no tóxico.

Cera Blanca de abejas es un material no irritante y no tóxico dando seguridad al producto.

La Parafina sólida blanca es reconocida ampliamente como no irritante y no tóxica dando seguridad al producto.

El Polisorbato 80 es moderadamente tóxico por vía intravenosa, por vía cutánea no se ha reportado causas tóxicas o irritantes dando seguridad al producto.

El Butilhidroxi Tolueno ha sido reportado aisladamente como causante de efectos adversos en la piel, pero es reconocido como no irritante y no tóxico y en los niveles que se emplea como antioxidante en la formula no provoca niveles de riesgo, demostrando ser seguro y no irritante.

Para una mejor comprensión del invento, se pasará a hacer la descripción detallada de alguna de las modalidades del mismo, mostrada en los ejemplos que con fines ilustrativos mas no limitativos se anexan a la presente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO El producto de invención es un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel .Durante el método de fabricación y su acondicionado; se cuidan los controles de proceso para obtener un producto con calidad; la formula cumple con la normatí-vidad de estabilidad en donde todos los ingredientes tienen una función específica en una concentración adecuada y funcional.

El medicamento se aplica dos veces al día únicamente en las áreas de la piel afectada, incluyendo parpados, está última área no es viable en los tratamientos de lera elección como los corticoides. Se ha evaluado al Tacrolimus por vía tópica en forma farmacéutica ungüento su seguridad y torelabilidad en niños y adultos a corto plazo, ensayos clínicos extensos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego. Los acontecimientos mas frecuentes fueron el picor, y escozor cutáneo que aparecen aproximadamente en la mitad de los pacientes y cuya incidencia disminuye a medida que se produce la curación de la piel. Suele aparecer solo en las zonas de la piel tratada.

Otra ventaja del producto es que se puede utilizar eficazmente como monoterapia para los cuadros clínicos ya mencionados y no presenta atrofia cutánea. El único efecto adverso significativo relacionado con el uso del Tacrolimus tópico consiste en una sensación de quemazón en las zonas de aplicación que suele ser transitoria y de intensidad moderada.

La formula de Tacrolimus ungüento consta del activo y 8 excipientes. Las funciones de estos son: el solvente para solubilizar el activo, dos excipientes más para ajustar la viscosidad del producto, otro excipiente que actúa como emoliente, dos excipientes que actúan como emulsificantes aunque uno de estos además da también emoliencia y cuerpo a la formulación, otro es el vehículo de ajuste y por ultimo un antioxidante que no interacciona con ninguno de los componentes de la formulación. La suma de todos los componentes dan como resultado un producto estable.

El Propilenglicol es el disolvente que se utiliza; al disminuir la concentración por debajo de un 5% se ve disminuida la capacidad de disolución del activo, pero si se aumenta la cantidad de solvente se ve afectado el aspecto físico del producto lo que provoca un ungüento sin cuerpo y sería necesario aumentar concentraciones de agentes endurecedores que provocaría el encarecimiento del producto que a la larga provocaría problemas de fabricación y acondicionado así como problemas de aplicación en las áreas lesionadas.

Los agentes modificadores de viscosidad son la Cera blanca de abejas, la parafina sólida que van en concentraciones bajas por que logran dar el endurecimiento y la viscosidad adecuada a estas concentraciones al utilizar cantidades superiores 0.5% de cada una de ellas no se ve impactante hasta un nivel de 1% , pero se obser-va perdida de brillo al producto, pero a concentraciones arriba de este porcentaje si se ve afectado el producto físicamente al aumentar la viscosidad del producto ya con anterioridad se comento a que conlleva este resultado. A niveles menores de 0.5% de las ceras el producto queda baja viscosidad que podría afectar la fun-cionalidad del producto haciendo su manejo complicado al estar acondicionado en tubo de aluminio y /o Polilaminado como envase primario.

Los emulsionantes utilizados son el Polisorbato 80 y el Monoestea-rato de Glicerilo. Si estos no fueran adicionados en la formula se provocaría que el Tacrolimus por ir disuelto en el Propilenglicol se comienza a sedimentar ligeramente durante el proceso de manufa-tura del producto; por ser el Propílenglicol un compuesto hidrofílico que daría lugar a un producto no homogéneo. Si se utiliza úni-camente el Polisorbato 80 sin la presencia del Monoestearato de Glicerilo este no tiene la suficiente capacidad de emulsionar completamente al propilenglicol en la base oleosa y viceversa si no se incluye el polisorbato 80 se manifiestan problemas de homogeneidad en el producto, similares a los mencionadas.

El Monoestearato de Glicerilo no solo actúa como emulsificante en la formulación, también le confiere cuerpo y viscosidad al producto a concentraciones arriba del 5% provoca el endurecimiento y opa-camiento del producto, aunque en el aspecto de emulsionar actúa eficazmente en presencia de Polisorbato 80. Al disminuir las concentraciones de Monoestearato de Glicerilo se ve afectado la capacidad emulsionante del Polisorbato 80; así como el aspecto físico del producto que provocaría un producto no homogéneo.

Al disminuir la concentración del Polisorbato 80 a menos del 1.0% físicamente no se observan cambios drásticos; pero el poder emulsionante se ve afectado al obtenerse un producto no homogéneo esto en presencia del Monoestearato de Glicerilo. Al incrementar la cantidad de Polisorbato 80 en la formula por niveles arriba del 1% disminuye la consistencia del producto haciéndose ligeramente mas fluido esto hasta una concentración del 2.5%) por arriba de este porcentaje se ve afectado el aspecto físico y el poder emulsionante dando lugar a un producto no homogéneo en presencia del Monoestearato de Gl ¡ce rilo.

El Butilhidroxi Tolueno a concentraciones de 0.02% es el recomendado para su actividad antioxidante.

Como excipiente de vehículo se eligió el Petrolato Blanco Ultra, si se respetan las concentraciones del resto de los excipientes de la formula, no se verá alterado el resultado de la aplicación del producto.

Para la determinación de estos niveles de los parámetros, se lleva-ron a cabo una serie de pruebas anotadas en los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 , solubilidades a temperatura ambiente Tabla No.1. Pruebas de solubilidad para el activo del producto utilizando mezclado a 60 rpm y a temperatura ambiente. (+ = Insoluble; ++ = poco soluble; +++ = soluble; ++++ = muy soluble) Ejemplo 2 Solubilidades a 70° C.

Tabla No.2. Pruebas de solubilidad para los activos del producto utilizando mezclado a 60 rpm y una tem eratura de 70°C. (+= Insoluble; ++= poco soluble; +++= soluble; ++++= muy soluble).

De las pruebas de solubilidad reportadas en la tabla No. 1 y 2, se establece que los solventes más adecuados para disolver el Tacrolimus es el Propilenglicol y el Propilencarbonato. La condición para lograr solubilizarlo es calentando el solvente a 70° C. Tanto el Propilencarbonato como el Propilenglicol presentaron un comportamiento similar en estos ensayos; Se decidió por las pruebas rea-lizadas posteriormente en la evaluación de la formula final conteniendo en una de ellas Propilen carbonato y en otra Propilenglicol, determinando ser la formula con Propilenglicol estable; no así la formula con Propilencarbonato.

En lo que respecta a la definición de la base para ungüento se inicio con la propuestas de dos bases de ungüento una base hidrofílica y una base lipofílica. Para la base hidrofílica se dan resultados generales debido a que mostró no ser estable. Se utilizo una base para ungüento con mezcla de PEGs 400 (vehículo) y 3350 (modificador de viscosidad, endurecedor). El método de manufactura fue el siguiente: En un recipiente de tamaño adecuado se colocó el PEG 3350, el 60% del total a utilizar de PEG 400, se calentó esta mezcla hasta una temperatura de 75°C. Por separado en otro recipiente de tamaño adecuado se colocó el 40% restante de PEG 400, se calentó hasta una temperatura de 70°C y se disperso en él tacrolimus; cuando ambas mezclas se encontraban a 70°C se mezclaron y se obtuvo el producto final después de bajar la temperatura con mezclado constante hasta alcanzar la del ambiente.

Se fabricaron 3 lotes los cuales se analizaron posteriormente se acondicionaron en tubos de aluminio y se sometieron a condiciones de temperatura de 40°C ±2°C y a 30°C ± 2°C. Los resultados obtenidos se observan en la tabla No. 3.

Tabla No.3. Resultados obtenidos en la valoración de Tacrolimus al 0.03%o para la fórmula hidrofilica.

En base a estos resultados se concluyo que la formula no es estable.

Para la determinación de la base para ungüento lipofílíca se reali-zaron pruebas tanto con Propilenglicol como con Propilen carbonato, se observo que sin la presencia de agentes emulsificantes el propilenglicol o el Propilencarbonato según correspondiera; presentaban separación con la base, provocando con esto problemas de homogenizado pero no de incompatibilidad. El problema de homogenizado y separación no se observa durante el proceso de fabricación, tampoco es percibido en la valoración del activo inmediatamente después de su fabricación. El problema se hace evidente después de someter el producto una semana bajo las condiciones de temperatura ambiente o a temperatura de 40°C ± 2°C; .Los resultados se observan físicamente al presentarse separación del Propilenglicol o el Propilen carbonato según sea el solvente utilizado en la formula quedando este depositado en el fondo del envase.

La formula base del ungüento lipofílico que se propuso como pri- mer propuesta contiene los siguientes componentes: Petrolato Blanco Ultra (vehículo), Cera Blanca de abejas, Parafina sólida (modificador de textura endurecedores), Propilenglicol (solvente), Aceite Mineral (emoliente), Butil Hidroxi Tolueno (antioxidante) El método de manufactura fue el siguiente: En un recipiente de tamaño adecuado se colocó el Petrolato Blanco, el Aceite Mineral y la Cera blanca, la Parafina Sólida, se calentó esta mezcla hasta una temperatura de 75° C y se disolvió entonces el Butil Hidroxi Tolueno; por separado en otro recipiente de tamaño adecuado se colocó el Propilenglicol o el Propilencarbonato , se calentó hasta una temperatura de 70° C y se disolvió en él tacrolimus; cuando ambas mezclas se encontraban a 70° C se mezclaron y se obtuvo el producto final después de bajar la temperatura con mezclado constante hasta alcanzar la del ambiente.

Una vez obtenido el producto se analizaron 3 muestras, tomadas de diferentes puntos del recipiente conteniendo el producto, con técnica desarrollada y validada en los Laboratorios Dermatológicos Darier S. A. de C.V. Los resultados se reportan en la tabla No. 4.

Tabla No.4. Resultados obtenidos en la valoración de Tacrolimus al 0.03% para la fór- mula ro uesta Los resultados anteriores indican que en ambos casos el producto no está homogéneo, aunque ¡nicialmente no se perciba el problema, sino que la separación del propilenglicol o el propilen carbonato no es instantenéa con la base. Para corroborar que efectivamente fuera problema de mezclado simultáneamente se corrieron pruebas de compatibilidad del activo con los excipientes y los resultados obtenidos se observan en la tabla No. 5.

Tabla No.5. Pruebas de incompatibilidad y resultados de valoración al analizar el producto inmediatamente después de ser fabricado y una semana después a condición de 40°C (Tacrolimus al Tacrolimus ? 2 0.03% a 40° C durante 1 semana * Resultados abajo y arriba del límite de valoración especificado que indicaban problemas de homogenizado pero no de degradación.

Con base a los resultados obtenidos se observo que inicialmente en los ensayos no se presentan problemas de mezclado porque los resultados iniciales son homogéneos, se presenta el problema de separación del Propilenglicol o el Propilen carbonato según corresponda en los ensayos; después de una semana a las condiciones indicadas. Se obtuvieron resultados fuera de especificación, pero no debidos a una incompatibilidad entre excipiente-fármaco ni a la degradación del activo, sino debido a que no hay la presencia de emulsificantes. Propilencarbonato o el Propilenglicol paulatinamente tendían a separase de la base, formando gotitas liquidas en la superficie del producto, se analizó el liquido de separación los resultados del producto no fueron homogéneos, obteniendo concentraciones por debajo de especificación en el sólido, mientras que en la solución de separación se encontraron concentraciones por arriba de especificación, por lo que nos indicaba que el producto no se degrada ni presentaba incompatibilidad.

Para llegar a la elección del los emulsificantes adecuados se realizaron ensayos que fueron evaluados físicamente, se utilizo la misma base anteriormente descrita y el método de fabricación fue el siguiente: En un recipiente de tamaño adecuado se colocó el Petrolato Blanco Ultra, el Aceite Mineral y la Cera blanca, la Parafina Sólida, los emulsifícantes; se calentó esta mezcla hasta una temperatura de 75°C y se disolvió entonces el Butil Hidroxi Tolueno; por separado en otro recipiente de tamaño adecuado se colocó el Propilenglicol o el Propilencarbonato , se calentó hasta una temperatura de 70°C y se disolvió el Tacrolímus; cuando ambas mezclas se encontraban a 70°C se mezclaron y se obtuvo el producto final después de bajar la temperatura con mezclado constante hasta alcanzar la del ambiente.

Las muestras que mostraron líquidos de separación durante el proceso de manufactura se descartaron. Las muestras que no presentaron separación durante el proceso de manufactura se acondí-cionaron en dos tipos de envase primario (aluminio y polilamina-do), estas muestras fueron sometidas a tratamiento de 40°C ± 2°C durante 15 dias, Las muestras fueron evaluadas físicamente, eligiendo como fórmula funcional la que tenia los emulsificantes Polisorbato 80 y Monoestearato de Glicerilo. A continuación se mues-tran algunos de los ejemplos de las pruebas realizadas bajo este concepto solo se incluyen los mas representativo y son reportados en la tabla N° 6.

Tabla No.6. Pruebas para la elección adecuada de emulsificantes. Se evaluó el aspecto físico del producto inmediatamente después de ser fabricado y dos semanas después de ser sometido a condición de 40± 2°C (Tacrolimus al 0.03%) Se eligió a la formula N°12 como la adecuada por no presentar separación ni cambio alguno en su aspecto físico. Se procedió a fabricar un lote con los componentes indicados y siguiendo el mé- todo de manufactura con los siguientes componentes: Petrolato Blanco (vehículo), Cera Blanca de abejas, Parafina sólida (modificador de textura endurecedores), Propilenglicol (solvente), Monoestearato de Glicerilo y Polisorbato 80 (emulsificantes), Aceite Mineral (emoliente), Butil Hidroxi Tolueno (antioxidante) El método de manufactura fue el siguiente: En un recipiente de tamaño adecuado se colocó el Petroiato Blanco, el Aceite Mineral y la Cera blanca, la Parafina Sólida, el Monoestearato de Glicerilo, se calentó esta mezcla hasta una temperatura de 75°C y se disolvió entonces el Butil Hidroxi Tolueno; por separado en otro recipiente de tamaño adecuado se colocó el Propilenglicol, se calentó hasta una temperatura de 70°C y se disolvió el Tacrolimus; cuando ambas mezclas se encontraban a 70°C se mezclaron y se obtuvo el producto final después de bajar la temperatura con mezclado constante hasta alcanzar la del ambiente.

Una vez obtenido el producto se analizaron 3 muestras, tomadas de diferentes puntos del recipiente conteniendo el producto, con técnica desarrollada y validada en los Laboratorios Dermatológicos Darier S. A. de C.V. Los resultados se reportan en la tabla No. 7.

Los resultados anteriores indican que en ambos casos el producto está homogéneo debido a la uniformidad en los resultados.

El producto presenta adicionalmente propiedades físicas con características adecuadas para la forma farmacéutica de ungüento (Apariencia, es un semisólido de color blanco, homogéneo, untuoso, libre de partículas extrañas y de olor característico) Por último, con los resultados obtenidos en la Tabla No. 6, se procedió a someter la formulación obtenida a prueba de estabilidad acelerada conforme lo establece la Norma Oficial Mexicana NOM- 073-SSA1-1993, Estabilidad De Medicamentos. Los resultados obtenidos, después de los tres meses de prueba, fue satisfactoria. Después de estas pruebas se resumen las siguientes posibilidades de composiciones del producto de invención.

Tabla No.8. In redientes sus concentraciones a ser protegidos or la presente patente.

El invento describe lo suficiente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud, no obstante, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de la invención.

Claims (2)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito suficientemente la invención, se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo expresado y contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías.

1. Preparaciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que contienen Tacrolimus, caracterizadas por comprender como cosolvente el propilenglicol o cualquier derivado o combínación que lo incluya; como emulsificantes el polisorbato 80 o cualquier derivado del mismo o combinación que lo incluya y el monoestearato de glicerilo o cualquier derivado del mismo o combinación que lo incluya y como antioxidante el Butil Hidroxi Tolueno o cualquier derivado del mismo o combinación que lo incluya.

2. Preparaciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que contienen Tacrolimus, tal y como se reclama en la reivindicación anterior caracterizadas por tener la siguiente composición cuantitativa: Ingrediente Contenido en la composición Tacrolimus 0.03% - 0.3% Propilen Glicol 5- 10% Monoestearato de Glicerilo 5.0% - 15.0% Polisorbato 80 0.5% - 2.5% Butil Hidroxitolueno 0.02% R E S U M E N La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica relacionada con productos de aplicación dérmica particular. Específicamente se refiere a una preparación tópica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel en forma de ungüento. Con respecto de los productos del estado de la técnica, nuestro producto tiene la ventaja de tener acción terapéutica específica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel con un amplio perfil de seguridad para el paciente, con una absorción y penetración percú-tanea adecuadas para su propósito, siendo una ventaja adicional su uso en monoterapia y una gran estabilidad. El producto esta caracterizado por comprender en su composición Propilenglicol, Petrolato Blanco Ultra, antioxidante, Aceite Mineral, Emulsificantes, Ceras.