CN112704674A - 一种药物口服乳剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一种药物口服乳剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种药物口服乳剂，其特征在于，所述药物口服乳剂包含由桉油精、柠檬烯和α‑蒎烯组成的药物组合物，以及油脂、乳化剂、助乳化剂和水，其中，所述乳化剂的HLB值为13～16。本发明还提供了所述口服乳剂的用途。本发明的口服乳剂能够降低胃肠道刺激性、改善患者顺应性，同时本发明的乳剂液滴粒径较小，能够促进药物吸收，具有良好的离心稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种药物口服乳剂及其制备方法和用途。更具体地，本发明涉及一种包含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物口服乳剂及其制备方法和用途。
背景技术
桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物是一种疗效明确的止咳、消炎和祛痰药。目前含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的口服制剂只有肠溶软胶囊，在儿童市场销售发现有吞咽困难的问题，同时如果胶囊在胃部破裂释放，会有刺激性气味从胃部反出，对于胃部也有一定的刺激性。同时该药物组合物的现有剂型有患者服用顺应性差的问题。
因此，需要开发一种能够降低胃肠道刺激性、改善患者顺应性的口服制剂。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种能够降低胃肠道刺激性、改善患者顺应性的药物口服乳剂。本发明的药物口服乳剂具有良好的离心稳定性，其液滴粒径可达到纳米级别，能够促进药物吸收。
本发明的另一个目的是提供一种本发明的药物口服乳剂的用途。
在本发明中，术语“乳剂(Emulsion)”是指互不相溶的两相液体，其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供所述药物口服乳剂，所述药物口服乳剂包含由桉油精、柠檬烯和α-蒎烯组成的药物组合物，以及乳化剂，其中，所述乳化剂的HLB值为13～16。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述药物口服乳剂为水包油型乳剂。优选地，所述乳化剂的HLB值为14～15。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，药物组合物包含40～65％的桉油精、20～45％的柠檬烯和5～25％的α-蒎烯。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述药物口服乳剂还包括1～8％的油脂，所述油脂为大豆油、中链甘油三酯或油酸乙酯。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述药物口服乳剂还包括1～3％助乳化剂，所述乳化剂为吐温80和司盘80复合乳化剂，所述助乳化剂为1,2-丙二醇。
进一步的，所述司盘80和吐温80的重量比为1:4～99。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述药物口服乳剂为水包油型乳剂。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述药物口服乳剂的液滴粒径为200～300nm；优选地，所述药物口服乳剂的液滴粒径为220～250nm。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述药物口服乳剂的PDI值为0.2～0.4，优选为0.2～0.3。在本发明中，术语“PDI”是多分散性指数(polydispersity index)的简称，其物理含义是粒径分布的均匀性，其值越小则粒径越均匀。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，基于所述药物口服乳剂的重量，所述药物组合物占5～20％；油脂占1～8％；乳化剂占3～6％；助乳化剂占1～3％；水占72～85％；优选地，所述药物组合物占8～12％；油脂占3.0～5.0％；乳化剂占4.8～5.5％；助乳化剂占1.2～1.8％；水占75～80％。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述乳化剂选自吐温80、吐温20、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆188中的一种或多种。优选地，所述乳化剂为吐温80、吐温20、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆188中的两种或两种以上。更优选地，所述乳化剂为吐温80、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆188中的两种或两种以上。最优选地，所述乳化剂为司盘80和吐温80的混合物，优选地，司盘80和吐温80的重量比为1:4～99。根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述助乳化剂可以选自乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇中的一种或多种，优选为丙二醇、甘油和聚乙二醇400中的一种或多种，更优选为丙二醇，最优选为1,2-丙二醇。根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，所述油脂可以选自大豆油、中链甘油三酯和油酸乙酯的一种或多种，最优选为大豆油。
根据本发明提供的药物口服乳剂，其中，基于所述药物组合物的重量，所述药物组合物由40～65％的桉油精、20～45％的柠檬烯和5～25％的α-蒎烯组成。
在本发明的某些实施方案中，所述药物口服乳剂还可以包含矫味剂、防腐剂和/或稳定剂；优选地，按药物口服乳剂的重量计，所述矫味剂占0.5～3.0％、所述防腐剂占0.1～1.2％和/或所述稳定剂占0.05～0.15％。
在本发明的某些实施方案中，所述矫味剂为甜味剂和/或芳香剂；所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯乙酯和山梨酸中的一种或多种；和/或所述稳定剂选自羟甲基纤维素和/或黄原胶。
在本发明的某些实施方案中，所述甜味剂选自甜菊糖苷、蔗糖、糖精钠和阿斯巴甜中的一种或多种；和/或所述芳香剂选自甜橙精油、柠檬香精、甜橙香精和薄荷油中的一种或多种。
另一方面，本发明提供了本发明所述的药物口服乳剂在制备止咳、消炎和/或祛痰的药物中的用途。
本发明的药物口服乳剂具有以下特点：
1、本发明的药物口服乳剂为水包油型乳剂，其通过HLB值为13～16的乳化剂进行乳化，使药物口服乳剂的粒径达到200～300nm。纳米级别的乳剂有助于加快人体对药物的吸收，同时，水包油的剂型以及药物乳剂的均匀分布样态，掩盖了药物组合物(挥发油类物质)的刺激性，并降低胃肠道不良反应，同时可以提高患者服药的顺应性；
2、本发明的乳剂具有良好的离心稳定性，符合药典要求；
3、本发明将油性药物制成口服乳剂能保证剂量准确，且使用方便；
4、本发明的口服乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释和说明性的，绝不意味着以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例中所用试剂和原料均可通过商购获得；口服乳剂的粒径为和PDI的测定方法为：激光粒度仪检测；HLB值的计算方法为：非离子表面活性剂的HLB值具有加和性，因而可利用以下公式来计算两种和两种以上表面活性剂混合后的HLB值：
实施例1
处方：
制备方法：
(1)使用大豆油作为油脂，将其与桉油精、柠檬烯、α-蒎烯进行混合，制备含药油脂；
(2)按照乳化剂的HLB值具有加和性，采用吐温80、司盘80和吐温20按照以下重量百分比制备HLB值8.0～16.7的乳化剂，其中：
HLB值为8.0的乳化剂中包含65.4％的司盘80+34.6％的吐温80；
HLB值为9.0的乳化剂中包含56.1％的司盘80+43.9％的吐温80；
HLB值为10.0的乳化剂中包含46.7％的司盘80+53.3％的吐温80；
HLB值为11.0的乳化剂中包含37.4％的司盘80+62.6％的吐温80；
HLB值为12.0的乳化剂中包含28.0％的司盘80+72％的吐温80；
HLB值为13.0的乳化剂中包含18.7％的司盘80+81.3％的吐温80；
HLB值为14.0的乳化剂中包含9.3％的司盘80+90.7％的吐温80；
HLB值为14.9的乳化剂中包含0.9％的司盘80+99.1％的吐温80；
HLB值为15.0的乳化剂为吐温80；
HLB值为16.0的乳化剂中包含41.2％的吐温80+58.8％的吐温20；
HLB值为16.7的乳化剂为吐温20；
分别将上述乳化剂与助乳化剂1,2-丙二醇加入步骤(1)制得的含药油脂中，使其完全混合，形成油相，再将油相倒入水中，混合均匀，未经离心操作，观察短时放置以及放置24小时后的乳化效果，结果见表1。
表1、不同HLB值的乳化剂的乳化效果
通过表1中的数据可以看出，乳化剂的HLB值在13～16的范围时，均具有良好的乳化效果，且不会产生明显分层问题。进一步的，乳化剂的HLB值在14～15，乳化效果最优，且不会产生分层。
实施例2
处方：
用不同的油脂、乳化剂、助乳化剂制备药物口服乳剂，具体操作过程如下：
(1)称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入油脂混合均匀得到含药油脂；
(2)将乳化剂和助乳化剂加入上述含药油脂中，使其完全混合，形成油相；
(3)将油相倒入纯化水中，混合均匀，制得药物口服乳剂。其中，使用大豆油为油脂，使用不同的乳化剂、助乳化剂制备药物口服乳剂并观察乳化效果，结果见表2。
表2、用不同乳化剂、助乳化剂制备药物口服乳剂的乳化效果
由表2中的结果可见，乳化剂和助乳化剂的种类对于制备的药物口服乳剂的乳化效果和离心稳定性具有较大影响。发明人出乎意料地发现，在使用HLB值为14～15的吐温80和司盘80复合乳化剂，并使用1，2-丙二醇作为助乳化剂时得到的口服乳剂的乳化效果最好，并且具有最好的离心稳定性。
按照以上处方配比，以吐温80和司盘80复合乳化剂(HLB值为14)作为乳化剂，1,2-丙二醇作为助乳化剂，使用不同种类的油脂制备药物口服乳剂的乳化效果如下：
表3：用不同油脂制备药物口服乳剂的乳化效果
可见，在采用吐温80和司盘80复合乳化剂作为乳化剂，1,2丙二醇作为助乳化剂时，使用不同的油脂，均能实现较好的乳化效果和离心稳定性。
实施例3
处方：
制备工艺：
(1)按照处方配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入大豆油混匀，在30℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌1小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在30℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时，使其完全混合，形成油相，备用；
(3)将混合好的油相在搅拌下滴入纯化水中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切10分钟，剪切完成后，进行均质，在20bar的压力下均质3分钟，即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为230.5nm，PDI为0.252。所述口服乳剂乳化效果较好，具有良好的离心稳定性，离心后无分层。所述口服乳剂具有良好的止咳、消炎和/或祛痰效果。
实施例4
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入油酸乙酯混匀，在25℃恒温水浴中以40rpm的转速搅拌2小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在25℃恒温水浴中以40rpm的转速搅拌1小时，使其完全混合，形成油相，备用；
(3)将蔗糖和苯甲酸钠加入纯化水中，在25℃恒温水浴中以40rpm的转速搅拌0.5小时，使其完全混合，形成水相；
(4)将油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切10分钟，剪切完成后，进行均质，在20bar的压力下均质3分钟，即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为229.0nm，PDI为0.206。所述口服乳剂乳化效果较好，具有良好的离心稳定性，离心后无分层。所述口服乳剂具有良好的止咳、消炎和/或祛痰效果。
实施例5
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入大豆油混匀，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌1小时，使其完全混合，形成油相，备用；
(3)将甜橙精油、山梨酸钾和羟甲基纤维素加入纯化水中，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌0.5小时，使其完全混合，形成水相；
(4)将油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切10分钟，剪切完成后，进行均质，在20bar的压力下均质3分钟，即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为247.8nm，PDI为0.263。所述口服乳剂乳化效果较好，具有良好的离心稳定性，离心后无分层。所述口服乳剂具有良好的止咳、消炎和/或祛痰效果。
实施例6
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入中链甘油三酯混匀，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,3-丙二醇加入上述含药油脂中，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌1小时，使其完全混合，形成油相，备用；
(3)将甜菊糖苷加入纯化水中，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌0.5小时，使其完全混合，形成水相；
(4)将油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切10分钟，剪切完成后，进行均质，在20bar的压力下均质3分钟，即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为210.5nm，PDI为0.248。所述口服乳剂乳化效果较好，具有良好的离心稳定性，离心后无分层。所述口服乳剂具有良好的止咳、消炎和/或祛痰效果。
实施例7
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入大豆油混匀，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌1小时，使其完全混合，形成油相，备用；
(3)将油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切10分钟，剪切完成后，进行均质，在20bar的压力下均质3分钟，即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为206.6nm，PDI为0.203。所述口服乳剂乳化效果较好，具有良好的离心稳定性，离心后无分层。所述口服乳剂具有良好的止咳、消炎和/或祛痰效果。
实施例8
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入大豆油混匀，在30℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌1小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在30℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时，使其完全混合，形成油相；
(3)将油相在搅拌下滴入纯化水中，然后频率为50Hz的超声仪器内超声1小时，得初乳，然后在均质机内以50bar的压力下循环5分钟即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为229nm，PDI为0.238。所述口服乳剂乳化效果较好，具有良好的离心稳定性，离心后无分层。所述口服乳剂具有良好的止咳、消炎和/或祛痰效果。
实施例9
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入大豆油混匀，在40℃恒温水浴中以60rpm的转速搅拌1小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在30℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时，使其完全混合，形成油相；
(3)将油相在搅拌下滴入纯化水中，然后频率为40Hz的超声仪器内超声2小时，得初乳，然后在均质机内以50bar的压力下循环5分钟即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为238.4nm，PDI为0.254。所述口服乳剂乳化效果较好，具有良好的离心稳定性，离心后无分层。所述口服乳剂具有良好的止咳、消炎和/或祛痰效果。
对比例1
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入大豆油混匀，在40℃恒温水浴中以60rpm的转速搅拌1小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在30℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时，使其完全混合，形成油相；
(3)将油相在搅拌下滴入纯化水中，然后频率为40Hz的超声仪器内超声2小时，得初乳，然后在均质机内以50bar的压力下循环5分钟即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为424.5nm，PDI为0.662。所述口服乳剂离心后分层明显。
对比例1与实施例6中除了使用的乳化剂种类不同之外，其余配方和工艺均相同。从实验结果可以看出，虽然对比例1采用的乳化剂吐温80的HLB值与实施例6中的吐温80和司盘80复合乳化剂的HLB值差别较小，但是使用单一乳化剂吐温80进行乳化后乳剂的粒径显著增大，并且乳剂的离心稳定性较差。因此，本发明优选采用吐温80和司盘80复合乳化剂作为乳化剂，出乎意料地显著提高了乳剂的离心稳定性，并显著减小了乳剂液滴的粒径。
对比例2
处方：
制备工艺：
(1)按照配比称取各原料，将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯加入大豆油混匀，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌2小时得到含药油脂；
(2)将吐温80和司盘80复合乳化剂和1,2-丙二醇加入上述含药油脂中，在15℃恒温水浴中以50rpm的转速搅拌1小时，使其完全混合，形成油相，备用；
(3)将油相在搅拌下滴入水相中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切10分钟，剪切完成后，进行均质，在20bar的压力下均质3分钟，即得口服乳剂。
经测定，所述口服乳剂的粒径为323.4nm，PDI为0.423。所述口服乳剂乳化效果一般，离心后有分层现象。
对比例2与实施例7中除了使用的药物组合物不同之外，其余配方和工艺均相同。从实验结果可以看出，虽然只是药物组合物成分不同，但是只使用桉油精与α-蒎烯制备的乳剂的粒径显著增大，并且乳剂的离心稳定性较差。因此，本发明选用的药物组合物，出乎意料地显著提高了乳剂的离心稳定性，并显著减小了乳剂液滴的粒径。
通过以上实例可以看出，本发明的药物口服乳剂具有以下特点：
1、本发明的药物口服乳剂为水包油型乳剂，其通过HLB值为13～16的乳化剂进行乳化，使药物口服乳剂的粒径达到200～300nm。纳米级别的乳剂有助于加快人体对药物的吸收，同时，水包油的剂型以及药物乳剂的均匀分布样态，掩盖了药物组合物(挥发油类物质)的刺激性，并降低胃肠道不良反应，同时可以提高患者服药的顺应性；
2、本发明的口服乳剂具有良好的离心稳定性，符合药典要求；
3、本发明将油性药物制成口服乳剂能保证剂量准确，且使用方便；
4、本发明的口服乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性。
Claims (10)
1.一种药物口服乳剂，其特征在于，所述药物口服乳剂包含由桉油精、柠檬烯和α-蒎烯组成的药物组合物，以及乳化剂，其中，所述乳化剂的HLB值为13～16。
2.根据权利要求1所述的药物口服乳剂，其特征在于，所述乳化剂的HLB值为14～15。
3.根据权利要求1或2所述的药物口服乳剂，其特征在于，所述药物口服乳剂还包括助乳化剂，所述乳化剂为吐温80和司盘80复合乳化剂，所述助乳化剂为1,2-丙二醇。
4.根据权利要求3所述的药物口服乳剂，其特征在于，所述司盘80和吐温80的重量比为1:4～99。
5.根据权利要求1所述的药物口服乳剂，其特征在于，所述药物口服乳剂还包括油脂，所述油脂为大豆油、中链甘油三酯或油酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的药物口服乳剂，其特征在于，基于所述药物口服乳剂的重量，所述药物组合物包含40.0～65.0％的桉油精、20.0～45.0％的柠檬烯和5.0～25.0％的α-蒎烯。
7.根据权利要求1所述的药物口服乳剂，其特征在于，所述药物口服乳剂为水包油型乳剂。
8.根据权利要求1所述的药物口服乳剂，其特征在于，所述药物口服乳剂的液滴粒径为200～300nm；优选地，所述药物口服乳剂的液滴粒径为220～250nm。
9.根据权利要求1所述的药物口服乳剂，其特征在于，所述药物口服乳剂的PDI值为0.2～0.4，优选为0.2～0.3。
所述乳化剂选自吐温80、吐温20、司盘80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆188中的一种或多种。
10.权利要求1至9中任一项所述的药物口服乳剂在制备止咳、消炎和/或祛痰的药物中的用途。
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