CN109528649A - 一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用 - Google Patents
一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，公开了一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用，所述自乳化口服制剂包括特定比例的桉油精、柠檬烯和α‑蒎烯的药物组合物及油脂、乳化剂、助乳化剂，各成分之间相互配合，使制得的萜烯类药物组合物自乳化药液性质稳定、均一，提高了萜烯类药物组合物自乳化口服制剂的质量稳定性，确保了药物的治疗效果，适合临床大面积推广使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，涉及一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用。
背景技术
含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物可以用于呼吸道疾病患者的止咳、消炎、祛痰和促进造影剂的排出，以及作为雾化吸入剂用于改善由鼻炎、鼻窦炎引起的粘液纤毛清除系统功能损害，如现有技术中公开了一种含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物脂肪乳注射液及其制备方法，该注射液的重量％组成包括桉油精0.0128～0.032％、柠檬烯0.0084～0.0210％、α-蒎烯0.0028～0.0070％、注射用大豆油10～30％、注射用蛋黄卵磷脂1.0～1.5％或注射用大豆磷脂0.8～1.5％、注射用甘油2.0～2.5％、注射用水加至100mL，该注射剂具有稀释痰液、促进气管及支气管纤毛加速运动和抗炎等多种作用，并且不伤胃，不含糖，适合有胃病史和糖尿病史者使用，但作为注射剂，由于市场价格较贵，一般只适于临床急救用药，不适于恢复期的巩固治疗用药，病人在家中使用也很不方便。因此，有必要开发一种含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物的口服制剂。
自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery system，简称SEDDS)是一种均一、澄清、各相同性的溶液，由油溶液和表面活性剂组成，有时也包括助溶剂。该体系口服后在胃液的水相中，由于胃蠕动和乳化剂的存在，自发形成水包油型乳剂。与乳剂相比，SEDDS属于热力学稳定体系，工艺简单，性质稳定，便于贮存。此外，自乳化制剂给药方便，可以做成胶囊、片剂、微丸等多种给药形式，剂量准确且服用方便，适合大规模生产，具有极大的发展前景和应用价值。
然而，桉油精、柠檬烯和α-蒎烯为性质具有一定差异的三种不同物质，用现有技术中的表面活性剂和/或助溶剂制备得到的含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯等萜烯类药物组合物的自乳化药液不稳定，易产生分层现象，且分散在水中时表面存在大量未乳化的药物油滴，难以形成均一药液，导致该药物组合物的自乳化制剂质量不稳定，极大限制了其大面积推广应用。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有的方法制备含桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物的口服制剂存在制剂质量不稳定的缺陷，从而提供一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂。同时，本发明还提供了所述萜烯类药物组合物自乳化口服制剂的制备方法及其应用。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂，包括质量比为(1～5)：10的药物组合物和药物载体；
以所述药物组合物的总质量计，所述药物组合物包括桉油精40～65wt％、柠檬烯25～45wt％和α-蒎烯5～20wt％；
以所述药物载体的总质量计，所述药物载体包括油脂10～50wt％、乳化剂40～80wt％和助乳化剂5～30wt％。
进一步地，所述油脂为大豆油、中链甘油三酯、油酸乙酯、玉米油、橄榄油中的至少一种。
进一步地，所述乳化剂为吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
更进一步地，所述磷脂为大豆磷脂。
进一步地，所述助乳化剂为乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚中的至少一种。
更进一步地，以所述药物载体的总质量计，所述药物载体包括中链甘油三酯25～35wt％、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50～65wt％和二乙二醇单乙基醚10～15wt％。
本发明还提供了上述萜烯类药物组合物自乳化口服制剂的制备方法，包括以下步骤：
将所述药物组合物和所述药物载体混匀，形成均一自乳化药液；
将所述自乳化药液与药学上可接受的辅料混匀，即得所述萜烯类药物组合物自乳化口服制剂。
进一步地，所述自乳化药液的制备方法包括以下步骤：
(1)向所述药物组合物中加入所述油脂，混匀，得到油相；
(2)向所述油相中加入所述乳化剂和所述助乳化剂，混匀，即得。
更进一步地，所述步骤(1)及步骤(2)是在15～30℃、30～50rpm转速下搅拌1～2h的方式混匀。
本发明还提供了上述萜烯类药物组合物自乳化口服制剂或根据上述制备方法得到的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。
进一步地，所述呼吸系统疾病包括急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾病、肺部真菌感染、肺结核、矽肺中的至少一种。
本发明的技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂，其包括特定比例的桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物及油脂、乳化剂、助乳化剂，各成分之间相互配合，使制得的萜烯类药物组合物自乳化药液性质稳定、均一，提高了萜烯类药物组合物自乳化口服制剂的质量稳定性，确保了药物的治疗效果，适合临床大面积推广使用。
2.本发明提供的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂，进一步限定乳化剂、助乳化剂的种类及含量，提高了所述萜烯类药物组合物自乳化药液的均一性，有利于提高自乳化口服制剂的质量。
3.本发明提供的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂，所述口服制剂口服后在胃液的水相中，在胃蠕动及乳化剂和助乳化剂的作用下自发形成水包油型微乳，有效掩盖桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的味道，减少药物对胃肠道的刺激作用，避免恶心、呕吐和腹泻等不良反应的发生，适合有胃病史的患者使用。
4.本发明提供的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂，通过口服进入胃液中，与胃液中的水分接触形成载药微乳，所述药物组合物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃部，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，使药物更加容易通过胃肠壁的水化层，增加药物上皮细胞的通透性，促进了药物的吸收，有效解决了萜烯类药物在人体内难以吸收的难题。
5.本发明提供的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂，所述药物组合物包括桉油精、柠檬烯和α-蒎烯，三者均来源于天然产物，来源广泛，工艺简单，成本低，化学结构和组成明确，毒性小，安全性高。
6.本发明提供的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂的制备方法，所述方法工艺简单，可将自乳化药液制成软胶囊、硬胶囊、片剂、颗粒剂、滴丸或微丸等口服剂型，成本低廉，稳定性好，质量可控，适合大规模批量化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为油相-吐温80-PEG-400的伪三元相图(油相包括大豆油和萜烯类药物组合物)；
图2为实施例1的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂的自乳化药液分散后的乳滴粒径分布图。
具体实施方式
本发明主要从处方初步筛选、伪三元相图的绘制和正交试验三部分，对所述萜烯类药物组合物自乳化药液的处方组成及制备工艺进行研究，确定最优处方。
(1)处方初步筛选
固定自乳化药液的处方比例不变，用不同油脂、乳化剂和助乳化剂分别制备自乳化药液，通过自乳化效果筛选适宜的油脂、乳化剂和助乳化剂。其中，有效自乳化是指自乳化药液在10～90s内迅速分散于水中形成粒径为100～500nm的乳滴。
设计自乳化药液的处方为：
其中筛选的油脂包括大豆油、中链甘油三酯、油酸乙酯、玉米油、橄榄油；筛选的乳化剂包括吐温80、聚氧乙烯蓖麻油(EL-35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH-40)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、大豆磷脂；筛选的助乳化剂包括乙醇、丙二醇、甘油、二乙二醇单乙基醚(Transcutol)、PEG-400。
固定油脂为大豆油，筛选乳化剂和助乳化剂种类的结果见表1。
表1乳化剂、助乳化剂的初步筛选结果
固定乳化剂为吐温80，助乳化剂为丙二醇，筛选油脂种类的结果见表2。
表2油脂种类筛选结果
部分乳化剂、助乳化剂与药物组合物混合后会产生分层、稳定性下降的现象，且部分乳化剂、助乳化剂组合制备的自乳化药液不能有效自乳化。综合以上试验结果，选择常用的大豆油作为油脂，自乳化效果较好的吐温80、Labrasol作为乳化剂，PEG-400、Transcutol作为助乳化剂进行后续试验。
(2)伪三元相图的绘制
绘制各组合油相-乳化剂-助乳化剂的伪三元相图，确定各处方组成的有效自乳化区域。以油相、乳化剂和助乳化剂各为一相，各成分选择不同的比例充分混合，静置2h，目测观察是否形成均一、透明不分层的溶液。将可形成均一、透明溶液的处方取出0.5mL，在37℃、50rpm搅拌下滴加到50mL纯化水中，观察是否形成澄清透明的乳液，在相图中标示出可以形成有效自微乳的区域。具有代表性的油相-吐温80-PEG-400伪三元相图示例见附图1。以药物组合物和大豆油作为混合油相，可形成有效自乳化区域的处方比例为油相0.1～0.4，乳化剂吐温80 0.4～0.9，助乳化剂PEG-400 0.1～0.7。选取油相含量较高的处方比例进行后续试验。
(3)正交试验
设计适宜的因素水平表及正交试验表，通过自乳化速率和乳滴粒径，筛选自乳化药液的最优处方。以吐温80、PEG-400为例设计正交试验。以药物组合物与大豆油作为油相，吐温80为乳化剂，PEG-400为助乳化剂，设计正交试验的因素水平表见表3，正交实验结果见表4。
表3正交试验因素水平表
表4正交试验结果
通过直观分析法，得出所述自乳化药液的最优处方为：油相0.30g，吐温80 0.50g，PEG-400 0.15g。重复三次该处方，制备的自乳化药液在水中的分散速率为20～40s，乳滴粒径为150～180nm。
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
以下实施例中，所述桉油精、柠檬烯和α-蒎烯可采用如下方法制备：将从桃金娘科桉属植物蓝桉中制得的桉树油(粗品油)经过精馏即得桉油精，含量为80～85％；将从芸香科桔属植物桔的柠檬皮压榨后用蒸汽蒸馏制得的柠檬油(粗品油)经过精馏即得柠檬烯，含量为93％以上；将松科松属植物马尾松渗出的油树脂用蒸汽蒸馏精制后即得α-蒎烯，含量为90％以上。
实施例1萜烯类药物组合物自乳化软胶囊的制备
自乳化药液的处方为：
制备方法为：
(1)取处方量中的桉油精、柠檬烯、α-蒎烯和大豆油，15℃以50rpm的转速搅拌1小时，混匀，得到油相；
(2)取处方量的吐温80、丙二醇加入油相中，15℃以50rpm的转速搅拌1小时，混匀，形成均一自乳化药液；
(3)按重量比1：0.5：1.1称取明胶、甘油、水配制胶囊皮；
(4)将步骤(2)所得自乳化药液和步骤(3)所得胶囊皮，以常规方式上软胶囊机压制，置定型机中定型，制成萜烯类药物组合物自乳化软胶囊。
实施例2萜烯类药物组合物自乳化软胶囊的制备
自乳化药液的处方为：
制备方法为：
(1)取处方量中的桉油精、柠檬烯、α-蒎烯和中链甘油三酯，30℃以30rpm的转速搅拌2小时，混匀，得到油相；
(2)取处方量Labrasol、Transcutol加入油相中，30℃以30rpm的转速搅拌2小时，混匀，形成均一自乳化药液；
(3)按重量比1：0.45：1.1称取明胶、甘油、水配制胶囊皮；
(4)将步骤(2)所得自乳化药液和步骤(3)所得胶囊皮，以常规方式上软胶囊机压制，置定型机中定型，制成萜烯类药物组合物自乳化软胶囊。
实施例3萜烯类药物组合物自乳化软胶囊的制备
自乳化药液的处方为：
制备方法同实施例2。
实施例4萜烯类药物组合物自乳化软胶囊的制备
自乳化药液的处方为：
制备方法同实施例2。
实施例5萜烯类药物组合物自乳化硬胶囊的制备
自乳化药液的处方为：
制备方法为：
(1)取处方量中的桉油精、柠檬烯、α-蒎烯和油酸乙酯，20℃搅拌2小时混匀，得到油相；
(2)取处方量的聚氧乙烯蓖麻油、二乙二醇单乙基醚加入油相中，20℃搅拌2小时混匀，形成均一自乳化药液；
(3)将步骤(2)所得形成自乳化药液于搅拌下条件下滴入微粉硅胶中，加入硬脂酸镁，分装于硬胶囊中，制得萜烯类药物组合物自乳化硬胶囊。
实施例6萜烯类药物组合物自乳化片剂的制备
自乳化药液的处方为：
制备方法为：
(1)取处方量中的桉油精、柠檬烯、α-蒎烯和玉米油，20℃搅拌2小时混匀，得到油相；
(2)取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇加入油相中，20℃搅拌2小时混匀，形成均一自乳化药液；
(3)将步骤(2)所得自乳化药液于搅拌条件下滴入微粉硅胶中，加入微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、硬脂酸镁等辅料，采用常规直接压片法制得萜烯类药物组合物自乳化片剂。
对比例1采用现有自乳化制剂处方工艺制备萜烯类药物组合物自乳化软胶囊
根据已公开自乳化制剂处方，设计萜烯类药物组合物自乳化药液的处方为：
已公开的制备方法为：
(1)取处方量中的桉油精、柠檬烯、α-蒎烯，加入油酸乙酯混匀，得油相；
(2)取处方量吐温80、PEG-400混合，用磁力搅拌器混匀，得乳化相；
(3)将油相与乳化相混合，以搅拌、震荡、超声、或涡旋方式混匀，形成自乳化药液；
(4)按重量比1：0.45：1.1称取明胶、甘油、水配制胶囊皮；
(5)将步骤(3)所得自乳化药液和步骤(4)所得胶囊皮，以常规方式上软胶囊机压制，置定型机中定型，制成自乳化软胶囊。
对比例2采用现有自乳化制剂的处方及本发明的制备方法制备萜烯类药物组合物自乳化软胶囊
根据已公开自乳化制剂处方，设计萜烯类药物组合物自乳化药液的处方为：
本发明的制备方法为：
(1)取处方量中的桉油精、柠檬烯、α-蒎烯和油酸乙酯，15℃以50rpm的转速搅拌1小时，混匀，得到油相；
(2)取处方量的吐温80、PEG-400加入油相中，15℃以50rpm的转速搅拌1小时，得自乳化药液；
(3)按重量比1：0.5：1.1称取明胶、甘油、水配制胶囊皮；
(4)将步骤(2)所得自乳化药液和步骤(3)所得胶囊皮，以常规方式上软胶囊机压制，置定型机中定型，制成自乳化软胶囊。
实验例1不同自乳化制剂的性质观察
分别取本发明实施例1-6及对比例1和2中的自乳化药液，静置2h，观察是否形成均一、透明不分层的溶液。然后分别取0.5mL不同的自乳化药液，在37℃、50rpm搅拌下滴加到50mL纯化水中，观察是否形成澄清透明的乳液。
结果显示：1、对比例1和2中的自乳化药液静置后分层，且对比例1的自乳化药液分层现象更为严重，本发明实施例1-6的自乳化药液静置后无任何分层现象；2、对比例1和2中的自乳化药液在水中不能快速分散成均匀的乳液，分散后有大量油滴漂浮于水表面，未能实现有效自乳化，而本发明实施例1-6的自乳化药液可在水中快速均匀分散，形成的乳滴粒径小且粒径分布均匀。
由此可知，现有已公开的自乳化制剂技术难以直接运用于本发明的萜烯类药物组合物，现有处方制备的萜烯类药物组合物自乳化制剂不能实现良好的自乳化效果。
实验例2自乳化口服制剂分散后的微乳粒径测定
取实施例1～6的自乳化药液0.5mL，分散于50mL 37℃纯化水中，取2mL分散液用激光粒度仪测定乳滴粒径，结果见表5，实施例1中自乳化药液的代表性粒径分布图见图2。
表5实施例1～6自乳化药液分散速率及乳滴粒径
| 样品 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 分散速率(s) | 30.7 | 19.2 | 13.5 | 13.2 | 29.6 | 21.5 |
| 粒径(nm) | 142.5 | 171.2 | 161.9 | 177.6 | 164.6 | 170.1 |
| 多分散系数 | 0.257 | 0.193 | 0.219 | 0.195 | 0.274 | 0.298 |
由表5和图2可以看出，本发明实施例1～6的自乳化药液在水中可以快速分散成粒径均匀的纳米级乳剂，分散速率为10～40s，平均粒径为140～180nm，多分散系数为0.150～0.300。本发明制备的自乳化药液可以将桉油精、柠檬烯和α-蒎烯药物组合物快速分散成纳米乳剂，粒径分布范围窄，有利于加快药物吸收，同时降低胃肠道不良反应。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂，其特征在于，包括质量比为(1～5)：10的药物组合物和药物载体；
以所述药物组合物的总质量计，所述药物组合物包括桉油精40～65wt％、柠檬烯25～45wt％和α-蒎烯5～20wt％；
以所述药物载体的总质量计，所述药物载体包括油脂10～50wt％、乳化剂40～80wt％和助乳化剂5～30wt％。
2.根据权利要求1所述的自乳化口服制剂，其特征在于，所述油脂为大豆油、中链甘油三酯、油酸乙酯、玉米油、橄榄油中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的自乳化口服制剂，其特征在于，所述乳化剂为吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的自乳化口服制剂，其特征在于，所述磷脂为大豆磷脂。
5.根据权利要求1-4任一项所述的自乳化口服制剂，其特征在于，所述助乳化剂为乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的自乳化口服制剂，其特征在于，以所述药物载体的总质量计，所述药物载体包括中链甘油三酯25～35wt％、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50～65wt％和二乙二醇单乙基醚10～15wt％。
7.权利要求1-6任一项所述的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述药物组合物和所述药物载体混匀，形成均一自乳化药液；
将所述自乳化药液与药学上可接受的辅料混匀，即得所述萜烯类药物组合物自乳化口服制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述自乳化药液的制备方法包括以下步骤：
(1)向所述药物组合物中加入所述油脂，混匀，得到油相；
(2)向所述油相中加入所述乳化剂和所述助乳化剂，混匀，即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)及步骤(2)是在15～30℃、30～50rpm转速下搅拌1～2h的方式混匀。
10.权利要求1-6任一项所述的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂或根据权利要求7-9任一项所述的制备方法得到的萜烯类药物组合物自乳化口服制剂在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
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