CN102000236B

CN102000236B - 制备挥发油包合物的方法及其应用

Info

Publication number: CN102000236B
Application number: CN201010566071XA
Authority: CN
Inventors: 向飞军; 许冬瑾; 马兴田; 薄雯映; 林楠
Original assignee: Kangmei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kangmei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2030-11-23
Also published as: CN102000236A

Abstract

本发明提供一种制备挥发油包合物的方法及其应用。本发明提供的制备挥发油包合物的方法，采用β-环糊精通过均质法对广藿香油与紫苏叶油进行包合，由此制备的包合物可用于制备藿香正气水，使其不含酒精，提高稳定性，无刺激性且口感好，扩大了藿香正气水的临床和市场适用面。

Description

制备挥发油包合物的方法及其应用

技术领域

本发明属于中药制剂领域，涉及一种制备挥发油包合物的方法及其应用，具体涉及藿香正气水的制备方法。

背景技术

藿香正气方出自中医名著《和剂局方》，以芳香辛温的藿香为主药，其功效能正不正之气。所谓不正之气，是指脾胃功能紊乱，发生呕吐腹泻。藿香正气方由藿香、大腹皮、白芷、紫苏、茯苓、半夏曲、白术、陈皮、厚朴、炙甘草组成。具有解表和中，理气化湿的作用。主治外感风寒。临床表现主要有发热(低热)、恶寒、头痛、胸膈满闷、脘腹疼痛、恶心呕吐、肠鸣腹泻、口淡、舌苔白腻等。它可以治疗女性因湿寒引起的月经迟缓；男科湿寒下注以及夏季常见的霍乱、吐泻、热伤风；就连皮肤湿疹也可以外用藿香正气方来消除症状。

古人多将其制成散剂服用，于是称为“藿香正气散”。藿香正气散在服用时要加生姜3片、大枣1枚，同煎后才能服用。为了解决服用不便的缺陷，后来的医学者将藿香正气散制成了丸剂，有蜜丸、水丸两种，称为藿香正气丸，取代了藿香正气散。但丸剂服用量大，口感也不太好。随着中成药制剂技术的发展，近年又制成了藿香正气水、藿香正气液、藿香正气软胶囊等多种制剂，不同制剂各有优势和缺点。

藿香正气水收载于中国药典2010年版一部，与其他藿香正气方制剂相比，藿香正气水具有以下优势：有效成分含量高，疗效高，服药剂量相对较小，发挥作用迅速。但是，藿香正气水中酒精含量高达40％～50％，服用后不应驾驶车辆或操作精密仪器，对酒精过敏者、小儿、孕妇等应慎用。

发明内容

因此，本发明的目的是，提供一种制备挥发油包合物的方法。

本发明的另一个目的是，提供一种制备藿香正气水的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种制备挥发油包合物的方法，所述方法为采用β-环糊精通过均质法对挥发油进行包合，包括以下步骤：1)取β-环糊精，与水按1∶1～10的重量体积比(mg/ml)制成β-环糊精水溶液；2)取挥发油，与95％乙醇按1∶10～20的体积比(ml/ml)制成挥发油乙醇溶液，并且β-环糊精与挥发油的重量体积比(mg/ml)为10∶1；3)将步骤2)制备的挥发油乙醇溶液滴加于步骤1)制备的β-环糊精水溶液中，均质处理30秒后，于30～50℃下包合10～50min，2～8℃放置12～48h，抽滤，乙醚洗涤，干燥，即得白色粉末状干包合物。

优选地，所述挥发油为广藿香油与紫苏叶油的混合物；优选地，所述广藿香油与紫苏叶油按2∶1的体积比混合。

优选地，所述步骤1)中，β-环糊精与水的重量体积比(mg/ml)为1∶5。

优选地，所述步骤2)中，挥发油与95％乙醇的体积比(ml/ml)为1∶20。

优选地，所述步骤3)中的包合温度为50℃，包合时间为50min。

本发明还提供了上述方法制备的挥发油包合物，所述挥发油为广藿香油与紫苏叶油的混合物。优选地，所述广藿香油与紫苏叶油按2∶1的体积比混合。

另一方面，本发明提供了一种制备藿香正气水的方法，所述方法包括采用上述方法制备挥发油包合物的步骤。

本发明还提供了上述方法制备的藿香正气水，所述藿香正气水中包含的广藿香油与紫苏叶油以β-环糊精包合物的形式存在。

综上所述，本发明通过大量实验，优化出广藿香油和紫苏叶油包合物的制备工艺，所制备的包合物可用于藿香正气水不含乙醇(酒精)制剂的开发，即将广藿香油、紫苏油用β-环糊精进行包合后再配入制剂中，可以减少或消除藿香正气水中的酒精含量，提高藿香正气水的稳定性，改善藿香正气水的口感，减少藿香正气水对胃肠的刺激，由此降低藿香正气水的不良反应及酒精对人的影响，扩大了藿香正气水的临床和市场适用面。

在本发明的一个优选实施方案中，藿香正气水的制备工艺如下：(1)取藿香正气水的组方成份广藿香油、紫苏叶油用β-环糊精包合，制成挥发油包合物。(2)藿香正气水其余成份用按照中国药典(2010年版一部)记载的方法制备后加入挥发油包合物。由此制备的藿香正气水不含酒精，稳定性提高，无刺激性，口感好。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

以下各实施例中使用的挥发油，是由广藿香油与紫苏叶油以2∶1的体积比混合而成。

广藿香油的提取方法如下：将广藿香药材粉碎，称取200g，装入3000ml圆底烧瓶，加水2000ml(10倍)，连接好挥发油提取装置，加热至沸腾，开始计时，保持沸腾4h，静置1h，收集得广藿香油1.0ml。

紫苏叶油的提取方法如下：将紫苏叶药材粉碎，称取200g，装入3000ml圆底烧瓶，加水2000ml(10倍)，连接好挥发油提取装置，加热至沸腾，开始计时，保持沸腾4h，静置1h，收集得紫苏叶油1.1ml。。

β-环糊精购自曲阜市天利药业有限公司。

以下各实施例中，按中国药典2010年版一部附录X D挥发油测定法测定包合物中的挥发油体积(称取折合含1ml挥发油的包合物，置250ml圆底烧瓶中，加入100ml蒸馏水与沸石，用挥发油提取器进行测定，读取挥发油量)，按附录VII A1比重瓶法测定混合挥发油的相对密度，分别按下式计算包合物得率和挥发油包合率等：

包合物得率(％)＝干包合物重量×100％/(β-环糊精重量+挥发油量×密度)

包合率(％)＝包合物中实际油含量×100％/挥发油投入量×空白回收率

包合物含油率(％)＝包合物中挥发油回收量(ml)×相对密度×100％/包合物重量(g)×空白回收率

包合物挥发油利用率(％)＝包合物中挥发油回收量(ml)×100％/挥发油加入量(ml)×空白回收率

其中，空白回收率的测定方法如下：精密量取挥发油10ml，置挥发油提取器中，加入蒸馏水100ml，按上法蒸馏提取挥发油并读数，计算空白回收率。空白蒸馏提取挥发油为9.6ml(n＝2)，故空白回收率为96％。

实施例1挥发油包合方法的筛选

挥发油的包合工艺一般为饱和水溶液法、研磨法、超声波法与均质法，考虑到工艺的可操作性和产业化，本实施例仅考查饱和水溶液法、超声波法与均质法。

包合物制备方法：按每次实验条件，精密称取β-环糊精适量，置于烧杯内，加入蒸馏水适量，加热搅拌使溶解，制成澄明的溶液，恒温至包合温度。搅拌下滴加挥发油1ml包合，记录时间，2～8℃冰箱中放置约48h，抽滤，用10～20ml乙醚少量多次洗涤(洗去未包合的挥发油)，40℃干燥约4h，得白色粉末状干包合物。

1)饱和水溶液法

称取β环糊精(β-CD)5g，加水制成5％β-CD饱和水溶液，将1ml挥发油用5ml 95％乙醇稀释，搅拌下将挥发油的乙醇溶液滴加到加热至50℃的β-CD溶液中，保温，持续搅拌，包合10min。包合溶液置冰箱中冷藏过夜，抽滤，包合物用少量乙醚洗涤，置恒温烘箱中(40℃)干燥，称重，测定包合物中挥发油含量，计算包合物中挥发油的包合率。

2)超声波法

称取β环糊精(β-CD)5g，加水制成5％β-CD饱和水溶液，将1ml挥发油用5ml 95％乙醇稀释，在超声状态下(250W，33kHz)滴加挥发油的乙醇溶液到加热至50℃的β-CD溶液中，保温，持续超声，包合10min。包合溶液置冰箱中冷藏过夜，抽滤，包合物用少量乙醚洗涤，置恒温烘箱中(40℃)干燥，称重，测定包合物中挥发油含量，计算包合物中挥发油的包合率。

3)均质法

称取β环糊精(β-CD)5g，加水制成5％β-CD饱和水溶液，将1ml挥发油用5ml 95％乙醇稀释，搅拌下将挥发油的乙醇溶液滴加到加热至50℃的β-CD溶液中，保温，用均质机处理(2档)约30秒。包合溶液置冰箱中冷藏过夜，抽滤，包合物用少量乙醚洗涤，置恒温烘箱中(40℃)干燥，称重，测定包合物中挥发油含量，计算包合物中挥发油的包合率。

结果如表1所示。表明三种处理方法的包合率为：均质法＞超声波法＞饱和水溶液法。

表1不同方法包合挥发油的包合率

饱和水溶液法	超声波法	均质法
			81.9％	84.7％	86.2％

实施例2挥发油包合工艺条件的筛选与验证

1)不同乙醇浓度溶解挥发油包合效果的考察

分别称取5g β-CD 3份于三角瓶中，加入一定量蒸馏水，加热溶解制成5％β-CD饱和水溶液，将1ml挥发油分别用10ml不同浓度的乙醇(95％、80％、65％)溶解，采用均质法进行包合。

结果见表2，表明采用95％乙醇溶解挥发油的包合效果最好。

表2不同浓度乙醇溶解挥发油的包合率

95％乙醇	80％乙醇	65％乙醇
			85.7％	80.2％	74.3％

2)乙醇不同用量包合挥发油效果的考察

分别称取5g β-CD 3份于三角瓶中，加入一定量蒸馏水，加热溶解制成5％β-CD饱和水溶液，将1ml挥发油分别用不同体积的95％乙醇(10、15、20ml)溶解，采用均质法进行包合。

结果见表3，表明用20ml乙醇溶解1ml挥发油的包合结果略好于另外2组，但是三组之间包合结果差异不显著。

表395％乙醇不同用量溶解挥发油的包合率

10ml 95％乙醇	15ml 95％乙醇	20ml 95％乙醇
			84.9％	84.2％	86.7％

3)包合正交工艺优选

预实验研究确定β-环糊精与挥发油比例、包合温度、包合时间、β-环糊精与水的比例为影响包合的主要因素。根据实验条件对每个因素确定3个水平，采用L9(3⁴)正交表安排实验，以包合物得率和包合率为评价指标。

按L9(3⁴)正交设计方案要求，分别称取β-CD数份于三角瓶中，加入一定量蒸馏水，加热溶解，制成β-CD饱和水溶液。将1ml挥发油用20ml95％乙醇溶解，按表4条件，搅拌下将挥发油的乙醇溶液缓慢滴加到50℃的β-CD溶液中。滴加完毕，保温，均质机处理(2档)约30秒。置冰箱中冷藏过夜，抽滤，置恒温烘箱中(40℃)干燥。包合物用少量乙醚洗涤，得白色粉末状包合物，称重，测定包合物中挥发油含量，计算包合物中挥发油的包合率。

表4挥发油包合因素水平表

挥发油包合正交试验及方差分析结果见表5、表6。

表5挥发油包合正交试验表

试验号	A	B	C	D	挥发油包合率(％)
						1	3∶1	10	30	1∶1	78.12
2	3∶1	30	40	1∶5	79.04
						3	3∶1	50	50	1∶10	84.12
4	5∶1	10	40	1∶10	81.23
						5	5∶1	30	50	1∶1	79.06
6	5∶1	50	30	1∶5	80.04
						7	10∶1	10	50	1∶5	80.87
8	10∶1	30	30	1∶10	85.79
						9	10∶1	50	40	1∶1	86.09
均值1	80.427	80.073	81.317	81.090
						均值2	80.110	81.297	82.120	79.983
均值3	84.250	83.417	81.350	83.713
						极差	4.140	3.344	0.803	3.730

表6方差分析表

变异来源	偏差平方和	自由度	F比
				β-环糊精∶挥发油	31.858	2	1.763
时间	17.169	2	0.950
				温度	1.239	2	0.069
β-环糊精∶水	22.019	2	1.218

对正交实验结果进行直观分析和方差分析可知，挥发油与β-环糊精的比例和包合时间、β-环糊精的浓度对实验结果有非常显著影响，包合温度无显著影响，影响程度为A＞D＞B＞C。最佳包合工艺为A3B3C3D2，即β-环糊精与挥发油比例为10∶1，包合温度为50℃，包合时间为50min，β-环糊精与水比例为1∶5。

4)挥发油包合工艺放大及验证试验

取同一批挥发油3份，每份5ml，按上述最佳包合工艺进行包合。包合物40℃干燥，称重。试验结果见表7、表8。

表7挥发油的相对密度测定结果(n＝3)

序号	瓶重(g)	加水后(g)	加油后(g)	水重(g)	油重(g)	相对密度
							1	7.624	13.259	13.124	5.639	5.500	0.975
2	7.439	13.147	13.002	5.708	5.563	0.975
							3	7.473	13.155	13.014	5.682	5.541	0.975

表8挥发油包合验证试验参数计算结果(n＝3)

序号	包合物重量(g)	包合物收率(％)	含油率(％)	挥发油包合率(％)
					1	53.2	95.2	9.46	85.7
2	52.8	94.7	9.45	85.4
					3	52.9	94.6	9.44	85.6
平均	53.0	94.8	9.45	85.6

通过正交方差分析，挥发油与β--环糊精的比例以及包合时间是影响挥发油包合的重要因素。验证试验表明，包合物收率为94.8％，挥发油包合率为85.6％，高于正交表中实验条件下结果。

因此，包合工艺放大及验证试验，确定最终优化工艺组合条件为：β-环糊精与挥发油比例为10∶1，包合温度为50℃，包合时间为50min，β-环糊精与水比例为1∶5。

以上结果也表明，本工艺重复性较好，质量稳定，包合物收得率和油包合率均较高。挥发油经β-环糊精包合后，有效地掩盖了挥发油的气味，保持挥发油生理活性，因而将提高制剂产品的质量。

实施例4藿香正气水的制备

按中国药典2005年版一部藿香正气水项下的制备方法制备藿香正气水其余处方成份：苍术、陈皮、厚朴、白芷分别用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，前三种各收集初漉液400ml，后一种收集初漉液500ml，备用，继续渗漉，收集续漉液，浓缩后并入初漉液中。茯苓加水煮沸后，80℃温浸二次，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜13.5g，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，甘草浸膏打碎后水煮化开；合并上述提取液，滤过，滤液浓缩至适量。将实施例3中按最佳包合工艺制备的广藿香油、紫苏叶油包合物用水适量溶解。合并以上溶液，混匀，加水适量使全量成2050ml，灌装，即得。

Claims

1.一种用于藿香正气水的制备挥发油包合物的方法，其特征在于，所述方法为采用β-环糊精通过均质法对挥发油进行包合，包括以下步骤：

1)取β-环糊精，与水按1∶1～10的重量体积比(mg/ml)制成β-环糊精水溶液；

2)取挥发油，与95％乙醇按1∶10～20的体积比(ml/ml)制成挥发油乙醇溶液，并且β-环糊精与挥发油的重量体积比(mg/ml)为10∶1；

3)将步骤2)制备的挥发油乙醇溶液滴加于步骤1)制备的β-环糊精水溶液中，均质处理30秒后，于30～50℃下包合10～50min，2～8℃放置12～48h，抽滤，乙醚洗涤，干燥，即得白色粉末状干包合物；

其中所述挥发油为广藿香油与紫苏叶油的混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述广藿香油与紫苏叶油按2∶1的体积比混合。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，β-环糊精与水的重量体积比(mg/ml)为1∶5。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，挥发油与95％乙醇的体积比(ml/ml)为1∶20。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中，挥发油与95％乙醇的体积比(ml/ml)为1∶20。

6.根据权利要求1或2或5所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的包合温度为50℃，包合时间为50min。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的包合温度为50℃，包合时间为50min。

8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的包合温度为50℃，包含时间为50min。

9.权利要求1至8中任一项所述方法制备的挥发油包合物，所述挥发油为广藿香油与紫苏叶油的混合物。

10.权利要求9所述的挥发油包合物，其特征在于，所述广藿香油与紫苏叶油按2∶1的体积比混合。

11.一种制备藿香正气水的方法，其特征在于，所述方法包括采用权利要求1至8中任一项所述方法制备挥发油包合物的步骤。

12.权利要求11所述方法制备的藿香正气水，其特征在于，所述藿香正气水中包含的广藿香油与紫苏叶油以β-环糊精包合物的形式存在。