CN103800438B - 川芎茶调制剂和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及川芎茶调制剂和制法。具体地说，本发明涉及一种川芎茶调制剂，该制剂由包括下列的药材制成：川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛、薄荷、荆芥。本发明还涉及该川芎茶调制剂的制备方法。本发明的川芎茶调制剂可用于治疗疏风止痛，或者可治疗风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞。

Description

川芎茶调制剂和制法

技术领域

本发明属中药技术领域，涉及川芎茶调制剂尤其是川芎茶调制剂，还涉及该川芎茶调制剂的制备方法。

背景技术

川芎茶调颗粒原方出自于宋《太平惠民和剂局方》，具有疏风止痛作用，用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞。此方主要由川芎、荆芥、防风、细辛、白芷、羌活、薄荷、甘草组成(参见，林晓兰.川芎茶调颗粒临床应用情况分析[J].北京中医，2004，23(3):190-192)，其疗效确切。据信川芎茶调颗粒具有抗血小板凝聚，缓解小血管痉挛，改善心脑组织供血供氧，从而达到活血化瘀，活络通脉，疏风止痛之功效。可适用于血管性、神经性、紧张性、颈椎病等引起的各种头痛及偏头痛；适用于风寒感冒、恶寒、发热、鼻塞及鼻窦炎等病症。预防脑溢血发作，脑血栓形成以及改善脑血管疾病后遗症。

中国药典2010年版一部第472-274页分别收录了川芎茶调丸和川芎茶调散两种中药成方制剂，其配方为川芎120g、白芷60g、羌活60g、细辛30g、防风45g、荆芥120g、薄荷240g、甘草60g。川芎茶调丸是使各药材粉碎成细粉后混匀，用水泛丸制成；川芎茶调散则是使各药材粉碎成细粉后直接混匀即可。

CN1739612A(中国专利申请号：200510032127.2，公开日：2006-03-01，发明名称：疏风止痛的中药制剂及其制备方法和质量控制方法)公开了用于疏风止痛的主要组成成分为川芎、白芷、羌活、细辛、防风、薄荷、荆芥、甘草的川芎茶调滴丸或微丸或微丸胶囊或胶囊或软胶囊，这些制剂的制备方法是：川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮，滤过；薄荷、荆芥提取挥发油后其水溶液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至稠膏，干燥，混匀，加入适当辅料后，喷入薄荷、荆芥挥发油，制成滴丸或微丸或微丸胶囊或胶囊或软胶囊。在该发明的一个实例中，该中药组成和配比与中国药典所记载的两种川芎茶调制剂相同，其制备步骤包括：(1)川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，药液备用；(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并，浓缩至稠膏，干燥，粉碎，得药物细粉，备用；(3)取步骤(2)所得药物细粉，喷入步骤(2)所得薄荷、荆芥挥发油，混匀，得混合药物，备用；然后将步骤(3)所得混合药物经常规制剂工艺制备成滴丸、微丸、胶囊、软胶囊等。此外，CN1739612A中还记载了现有的川芎茶调颗粒的制备方法，其步骤是：取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮，煎液滤过；薄荷、荆芥提取挥发油后其水溶液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至清膏，制粒，干燥，喷入薄荷、荆芥挥发油，混匀，即得。

复方中药制剂因其药物组方多，涉及到的化学成分复杂，而每味药材通常会以其典型的化学成分表征。对于口服固体制剂而言，药物稳定性通常从物理稳定性和化学稳定性两方面考虑，而作为颗粒剂这种药物制剂，其物理稳定性通常比较容易达到一般药物制剂的要求，但是对于化学稳定性而言却经常使本领域技术人员受到挑战。

本领域技术人员仍然需要有效的方法来获得具有良好性能的药物制剂例如川芎茶调制剂，例如期待该川芎茶调制剂具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的川芎茶调制剂，特别是期待该川芎茶调制剂具有良好的性能例如具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性。本发明人发现，向川芎茶调制剂中添加某些特定的药用助剂明显有助于改善药物的物理稳定性和/或化学稳定性，或者有助于提高颗粒制剂中的活性物质。本发明人基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种川芎茶调制剂，该制剂由包括下列的药材制成：川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛、薄荷、荆芥。

在本发明一个实施方案中，所述川芎茶调制剂是川芎茶调颗粒制剂。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药是以其水提取物的形式加入的。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述薄荷、荆芥是以其二者一起经水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取物两部分加入的。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其基本上是由以下步骤的方法制备得到的：

(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物得到水提取液；

(b)将薄荷、荆芥二者用水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取液两部分；

(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩、干燥得到浸膏粉；

(d)将步骤(b)所得挥发油以及任选的药用辅料加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备颗粒，即得。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中还包含无水磷酸氢钙和微晶纤维素。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中还包含无水磷酸氢钙和微晶纤维素，二者的重量比为1：0.1～10，例如二者的重量比为1：0.25～5，例如二者的重量比为1：0.5～2。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，以每120重量份的川芎药材计，其中无水磷酸氢钙的量为1～30重量份。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，以每120重量份的川芎药材计，其中无水磷酸氢钙的量为2～25重量份。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，以每120重量份的川芎药材计，其中无水磷酸氢钙的量为5～20重量份。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述无水磷酸氢钙和微晶纤维素是与所述的挥发油一起添加到所述颗粒制剂中的。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述无水磷酸氢钙和微晶纤维素是在所述步骤(d)中先与所述挥发油混合均匀后，再与其它任选的药用辅料一起加入到步骤(c)所得浸膏粉中，接着制备颗粒的。

由于在步骤(b)中将薄荷、荆芥二者用水蒸气蒸馏提取，得到挥发油和水提取液两部分，所述挥发油中因薄荷而获的重要化学成分是薄荷脑(C10H20O，其也是众多含薄荷的制剂或药材或中药饮片的指标性成分)，因荆芥而获的重要化学成分是胡薄荷酮(C10H16O，其也是众多含荆芥的制剂或药材或中药饮片的指标性成分)，这两种化学成分都可能因挥发而损失。已经出人意料地发现，使所获得的挥发油先与无水磷酸氢钙混合，再与微晶纤维素混合，所得的混合物再与其它药用辅料以及浸膏粉混合后制备颗粒剂，这样制成的颗粒剂不但具有良好的药物均匀性，而且在薄荷脑和胡薄荷酮二者的化学稳定性方面均具有极优异的效果。

鉴于本发明的实质在于通过添加无水磷酸氢钙和微晶纤维素使得本发明提取物或由其制成的川芎茶调颗粒制剂所呈现的出人意料的有益效果，并且本发明的提取物本质上可以不加除了无水磷酸氢钙和微晶纤维素以外的其它辅料而直接制备药物制剂例如颗粒剂，亦可以出于稀释的目的而再添加一些非活性药用辅料，因此，根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其可以是基本上只包含上述8种中药材提取所得提取物，即上述步骤(d)中所述的，将步骤(b)所得挥发油经与无水磷酸氢钙和微晶纤维素混合后加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备得到的颗粒(未加其它辅料)；或者是将步骤(b)所得挥发油经与无水磷酸氢钙和微晶纤维素混合后再与其它的药用辅料一起加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备得到的颗粒(加入其它辅料)。

由此，根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中还包括药学可接受的辅料。在本发明中，如未特别说明，此辅料(即药学可接受的辅料或上文步骤(d)所述任选的药用辅料)是指不同于无水磷酸氢钙和微晶纤维素的其它种类的辅料。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述辅料选自：蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、及其组合。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料(即除了无水磷酸氢钙和微晶纤维素之外的加入到颗粒剂中的其它辅料特别是作为填充剂的蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、及其组合)的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为300～1000重量份。本领域技术人员公知，对于中药制剂而言，中药材经提取、浓缩、干燥得到的干燥提取物的提取率通常会在5～30%范围内，例如100克药材经提取、浓缩、干燥得到的干燥提取物重量通常达5～30克。而对于固定中药投料比而言，批与批之间允许存在有一定的差异；但是为了使最终的制剂批与批之间的重量一致，可以通过添加适量的辅料来平衡上述差异，这样就可以确保批与批之间最终制剂重量与投料原药材重量的一致性。因此，从上述生产实际操作的角度讲，辅料的量可以不作具体的限定，而是可以通过上述“所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为300～1000重量份”或类似表述法来表述。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为350～900重量份。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为375～800重量份。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者的组合。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述辅料是乳糖与糊精二者的组合。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其中所述辅料是乳糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合，例如是乳糖与糊精二者以1：0.5～2重量比的组合。

在本发明的川芎茶调制剂中，可以不添加蔗糖，亦可以添加蔗糖。不添加蔗糖的好处是可以适用于某些特殊的患者例如糖尿病患者，而添加蔗糖的好处是比之于使用乳糖生产成本低。

由此，根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其是无糖型颗粒制剂或者含糖型颗粒制剂。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其是无糖型颗粒制剂。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其是含糖型颗粒制剂。

在本发明中，术语“无糖型颗粒制剂”或者类似术语，是指所述颗粒制剂中不包含蔗糖等可能影响用药者血糖变化的辅料。在本发明中，术语“含糖型颗粒制剂”或者类似术语，是指所述颗粒制剂中包含蔗糖等可能影响用药者血糖变化的辅料。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其为单剂量包装制剂。所述的单剂量包装制剂可以是复合膜袋装、塑料瓶装、或其它形式的包装。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂。

根据本发明第一方面的川芎茶调制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂，每袋中包含的颗粒以川芎药材计为1.0～1.5g，特别是例如1.1～1.3g，特别是例如1.15～1.25g，特别是例如约1.2g。通常而言，每袋中的颗粒物的重量为2-10g，例如3-8g。

进一步地，本发明第二方面提供了制备川芎茶调制剂(例如本发明第一方面任一实施方案所述的川芎茶调制剂)的方法，该制剂由包括下列的药材制成：川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛、薄荷、荆芥，该方法包括以下步骤：

(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物得到水提取液；

(b)将薄荷、荆芥二者用水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取液两部分；

(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩、干燥得到浸膏粉；

(d)将步骤(b)所得挥发油以及任选的药用辅料加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备颗粒，即得。

根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：

根据本发明第二方面的方法，其中还向所述步骤(d)中的挥发油中添加无水磷酸氢钙和微晶纤维素。所添加的无水磷酸氢钙和微晶纤维素与所述挥发油一起混合后，再与其它任选的辅料和浸膏粉一起制备颗粒。

根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(d)中，所述挥发油先依次与无水磷酸氢钙和微晶纤维素混合均匀后，再与其它任选的药用辅料一起加入到步骤(c)所得浸膏粉中，接着制备颗粒。

根据本发明第二方面的方法，其中无水磷酸氢钙和微晶纤维素二者的重量比为1：0.1～10，例如二者的重量比为1：0.25～5，例如二者的重量比为1：0.5～2。

根据本发明第二方面的方法，其中以每120重量份的川芎药材计，无水磷酸氢钙的量为1～30重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中以每120重量份的川芎药材计，无水磷酸氢钙的量为2～25重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中以每120重量份的川芎药材计，无水磷酸氢钙的量为5～20重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所制得的川芎茶调制剂中还包括药学可接受的辅料。

根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料选自：蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、及其组合。

根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为300～1000重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为350～900重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为375～800重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为400重量份或者780重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者的组合。

根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合。

根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是乳糖与糊精二者的组合。

根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是乳糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合，例如是乳糖与糊精二者以1：0.5～2重量比的组合。

根据本发明第二方面的方法，其所制得的川芎茶调制剂是无糖型颗粒制剂(即无蔗糖)或者含糖型颗粒制剂(即含蔗糖)。

根据本发明第二方面的方法，其所制得的川芎茶调制剂是无糖型颗粒制剂。

根据本发明第二方面的方法，其所制得的川芎茶调制剂是含糖型颗粒制剂。

已知川芎茶调颗粒为川芎茶调丸或者川芎茶调散的改剂型制剂，其已有可供执行的国家药品标准，即标准号WS3-B-0887-91-2011所载的。其【功能主治】为疏风止痛，用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞。

使用本发明方法获得的本发明川芎茶调颗粒具有如本文所述的优异性能，因此，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述川芎茶调制剂或者本发明第二方面任一项所述方法制备得到的川芎茶调制剂在制备用于疏风止痛的药物中的用途。

或者，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述川芎茶调制剂或者本发明第二方面任一项所述方法制备得到的川芎茶调制剂在制备用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞的药物中的用途。

本发明任一方面的任一实施方案中的任一技术特征可以与该方面的其它实施方案组合，或者可以与其它方面的任一实施方案组合，只要这种组合不会出现矛盾。本发明引用的全部文献通过引用并入本文。

本发明所用的川芎为伞形科植物川芎Ligustiucum chuanxiong Hort.的干燥根茎。夏季当茎上的节盘显著突出，并略带紫色时采挖，除去泥沙，晒后烘干，再去须根。本品符合《中国药典》2010版一部38页川芎项下规定。

本发明所用的白芷为伞形科植物白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.或杭白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.f.var.formosana(Boiss.)Shan et yuan的干燥根。夏、秋间叶黄时采挖，除去须根和泥沙，晒干或低温干燥；本品符合《中国药典》2010版一部97页白芷项下规定。

本发明所用的羌活为伞形科植物羌活Notopterygium incisum TingexH.T.Chang或宽叶羌活Notopterygium franchetii H.de Boiss.的干燥根茎和根。春、秋二季采挖，除去须根及泥沙，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部170页羌活项下规定。

本发明所用的细辛为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr.Schmidtvar.mandshuricum(Maxim.)Kitag.、汉城细辛Asarum sieboldii Miq.var.seoulenseNakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的干燥根和根茎。前二种习称“辽细辛”。夏季果熟期或初秋采挖，除净地上部分和泥沙，阴干。本品符合《中国药典》2010版一部214页细辛项下规定。

本发明所用的防风：为伞形科植物防风Saposhnikovia divaricata(Turcz.)Schischk.的干燥根。春、秋二季采挖未抽花茎植株的根，除去须根和泥沙，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部140页防风项下规定。

本发明所用的荆芥为唇形科植物荆芥Schizonepeta tenuifolia Briq.的干燥地上部分。夏、秋二季花开到顶、穗绿时采割，除去杂质，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部216页荆芥项下规定。

本发明所用的薄荷为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.的干燥地上部分。夏、秋二季茎叶茂盛或花开至三轮时，选晴天，分次采割，晒干或阴干。本品符合《中国药典》2010版一部354页薄荷项下规定。

本发明所用的甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部80页甘草项下规定。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在本发明中使用到的一些测试仪器与试药包括：Agilent1100高效液相色谱仪；Diamonisil(R)钻石C₁₈色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；阿魏酸(购自中国药品生物制品检定所，批号110773-200611)；甘草酸铵(购自中国药品生物制品检定所，批号110731-201116)。以下试验中，涉及重量份时，如未另外说明，每一重量份单位为0.1kg。以下制备例和对照制备例中，如未另外说明，提取物(包括挥发油部分)的收率均在15～25%(以药材总重量为基础)之间。在下文制备川芎茶调制剂时，最终均将所制得的颗粒剂以每袋中包含的颗粒以川芎药材计为1.2g，分装于铝塑复合膜袋中密封包装(在长期贮藏过程中无挥发性成分逸出)，用于长期保存或者检测。

A、川芎茶调颗粒的质量考察方法

本部分提供的质量考察方法，可以用于考察本发明获得的未加辅制成的颗粒制剂，还可以用于考察本发明获得的添加辅制成的颗粒制剂(包括含糖型和无糖型)；这些颗粒制剂在下面考察方法的操作中，均可以称为本品或者供试品。这些质量考察方法及其中涉及的指标限度与现有产品标准基本一致。

考察方法例1：颗粒制剂的鉴别

鉴别法1：取本品4g，研细，置具塞锥形瓶中，加乙醚20ml，密塞，振摇，冰浴中超声处理20分钟，滤过，滤液挥至约1ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品适量，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(17：3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

鉴别法2：取本品8g，研细，加水100ml使溶解，离心，取上清液，用乙醚振摇提取2次，每次30ml，合并乙醚液，浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取川芎对照药材0.3g，加乙醚20ml，密塞，超声处理20分钟，滤过，滤液挥至约1ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(9：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的一个荧光主斑点。

鉴别法3：取羌活对照药材0.5g，加水50ml，煎煮20分钟，放冷，离心，取上清液，用乙醚振摇提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥至约1ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取鉴别法2项下的供试品溶液及上述对照药材溶液各15μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(8：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，85℃加热约5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。

鉴别法4：取本品8g，研细，加丙酮50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，通过中性氧化铝柱(100～200目，内径1cm，2g)，以80％甲醇溶液5ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取防风对照药材1g，加丙酮10ml，同法制成对照药材溶液。再取升麻素苷对照品和5-O-甲基维斯阿米醇苷对照品适量，分别加甲醇制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液20μl、对照品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶GF₂₅₄薄层板上，以二氯甲烷-甲醇(4：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

鉴别法5：取本品8g，研细，加乙醚40ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，弃去滤液，滤渣挥干乙醚，加甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水50ml洗涤，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加乙醚20ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15：1：1：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色主斑点。

鉴别法6：取本品4g，加水50ml，超声处理10分钟，离心，取上清液，用稀盐酸调节pH值至2～3，用二氯甲烷振摇提取2次，每次20ml，合并二氯甲烷液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取白芷对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-乙醚(12：7)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。

考察方法例2：颗粒制剂的含量测定

含量测定法1：测定川芎、羌活的含量

照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定(避光操作)

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-2%冰醋酸溶液(10：90)为流动相；检测波长为323nm。理论板数按阿魏酸峰计算应不低于8000。

对照品溶液的制备：取阿魏酸对照品适量，精密称定，加45％乙醇-冰醋酸(20：1)混合溶液制成每1ml含10μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品，研细，取约1.5g，精密称定，精密加45％乙醇-冰醋酸(20：1)混合溶液25ml，称定重量，加热回流提取30分钟，放冷，再称定重量，用45％乙醇-冰醋酸(20：1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，离心(4000转/分)10分钟，取上清液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

通常而言，要求本品每袋含川芎和羌活以阿魏酸(C10H10O4)计，不得少于0.39mg。

含量测定法2：测定甘草的含量

照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.5%磷酸溶液(含1mmol/L醋酸铵)(33：67)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按甘草酸铵峰计算应不低于4000。

对照品溶液的制备：取甘草酸铵对照品适量，精密称定，加甲醇溶解制成每1ml含甘草酸铵50μg(折合甘草酸为48.975μg)的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加70%乙醇溶液20ml，称定重量，超声处理(功率500W，频率53kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

通常而言，要求本品每袋含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于4.0mg。

含量测定法3：测定薄荷脑的含量

存在于本发明所得颗粒剂中的由药材薄荷贡献的薄荷脑的量，参照中国药典2010年版一部395页薄荷素油品种的【含量测定】中的方法进行。颗粒剂试样用无水乙醇混悬并超声波(功率250W，频率50kHz)处理30min并过虑处理。

含量测定法4：测定胡薄荷酮的含量

存在于本发明所得颗粒剂中的由药材荆芥贡献的胡薄荷酮的量，参照中国药典2010年版一部216页荆芥品种的【含量测定】中胡薄荷酮的测定方法进行。颗粒剂试样用甲醇混悬并超声波(功率250W，频率50kHz)处理30min并过虑处理。

B、制备本发明的川芎茶调制剂

制备例1：

原料药材组成：

制法：

(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物，即加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，得到水提取液；

(b)将薄荷、荆芥二者加8倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油2.5小时，得到挥发油和水提取液(滤过)两部分；

(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩至相对密度为1.12－1.16(80℃)的浸膏，喷雾干燥(进风口温度230℃，出风口温度110℃)，得到浸膏粉；

(d)将步骤(b)所得挥发油依次与无水磷酸氢钙(相对于川芎药材投料120重量份而言，其相对用量为10重量份)和微晶纤维素(相对于无水磷酸氢钙1重量份而言，其相对用量为1重量份)混合均匀，接着将该挥发油所得混合物与适量的乳糖、糊精(二者以重量比1:1比例使用)加入到步骤(c)所得浸膏粉中，使物料总重达400重量份，制备颗粒，每4g颗粒相当于1.2g川芎药材，用复合膜袋分装，即得，样品记为Ex1。

薄荷脑稳定性测定法：

本法用于考察呈干燥颗粒制剂形式的本发明颗粒制剂以薄荷脑表征的化学稳定性，颗粒制剂中的薄荷脑含量采用含量测定法3进行；

将复合膜袋包装(密封包装，在长期贮藏过程中无挥发性成分逸出)的本制备例制得的颗粒制剂样品Ex1置于45℃恒温箱中放置4个月(在本发明中可简称为高温处置或高温4月处置或类似称谓)，测定样品在此高温处置前其中薄荷脑的含量(以M0表示，单位以每克颗粒中薄荷脑的mg量表示，即mg/g)，并测定样品在此高温4月处置后其中薄荷脑的含量(以M1表示，单位以每克颗粒中薄荷脑的mg量表示，即mg/g)；

用下式计算样品中薄荷脑经此方法处置后的残余率：薄荷脑残余率(%)=(M1/M0)×100%。结果制备例1颗粒制剂的薄荷脑残余率为97.4%，表明本发明方法获得的制剂，以薄荷脑表征的化学稳定性相当理想。

胡薄荷酮稳定性测定法：

本法用于考察呈干燥颗粒制剂形式的本发明颗粒制剂以胡薄荷酮表征的化学稳定性，颗粒制剂中的胡薄荷酮含量采用用含量测定法4进行；

将复合膜袋包装(密封包装，在长期贮藏过程中无挥发性成分逸出)的本制备例制得的颗粒制剂样品Ex1置于45℃恒温箱中放置4个月(在本发明中可简称为高温处置或高温4月处置或类似称谓)，测定样品在此高温处置前其中胡薄荷酮的含量(以N0表示，单位以每克颗粒中胡薄荷酮的mg量表示，即mg/g)，并测定样品在此高温4月处置后其中胡薄荷酮的含量(以N1表示，单位以每克颗粒中胡薄荷酮的mg量表示，即mg/g)；

用下式计算样品中胡薄荷酮经此方法处置后的残余率：胡薄荷酮残余率(%)=(N1/N0)×100%。结果制备例1颗粒制剂的胡薄荷酮残余率为98.1%，表明本发明方法获得的制剂，以胡薄荷酮表征的化学稳定性相当理想。

溶化性测定法：

本法参考中国药典2010年一部附录IC颗粒剂【溶化性】方法进行，用于考察呈干燥颗粒制剂形式的本发明颗粒制剂的溶化性能；取1袋颗粒制剂(其量以川芎药材计为1.2g)，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察溶化性，以全部溶化得5分、全部溶化但有轻微混浊得4分、未全溶化有混悬物得3分、未全溶化有沉淀物得2分、不能良好分散得1分的溶化评价标准，每批样品测试5次取平均值，计算溶化性得分。结果制备例1颗粒制剂的溶化性得分为5分。

制备例2：

原料药材组成：

制法：基本上与制备例1相同，但步骤(d)中使用7.5重量份的无水磷酸氢钙和1.5重量份的微晶纤维素，步骤(d)中乳糖、糊精二者以重量比1:0.5比例使用并添加适量使物料总重达375重量份。所得样品记为Ex2。

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率为98.3%。

参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率为97.5%。

参照制备例1中的溶化性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的溶化性得分为5分。

制备例3：

原料药材组成：

制法：基本上与制备例1相同，但步骤(d)中使用15重量份的无水磷酸氢钙和0.75重量份的微晶纤维素，步骤(d)中乳糖、糊精二者以重量比1:2比例使用并添加适量使物料总重达450重量份。所得样品记为Ex3。

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率为97.6%。

参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率为97.2%。

参照制备例1中的溶化性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的溶化性得分为5分。

制备例4：制备不包括挥发油的提取物

原料药材组成：

制法：

(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物，即加水煎煮二次，第一次加6倍量水，煎煮1.5小时，第二次加7倍量水，煎煮2小时，煎液滤过，滤液合并，得到水提取液；

(b)将薄荷、荆芥二者加6倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油3小时，得到挥发油和水提取液(滤过)两部分；

(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩至相对密度为1.12－1.16(80℃)的浸膏，喷雾干燥(进风口温度230℃，出风口温度110℃)，得到浸膏粉；

(d)将步骤(b)所得挥发油依次与无水磷酸氢钙(相对于川芎药材投料120重量份而言，其相对用量为5重量份)和微晶纤维素(相对于无水磷酸氢钙1重量份而言，其相对用量为2重量份)混合均匀，接着将该挥发油所得混合物与适量的乳糖、糊精(二者以重量比1:0.2比例使用)加入到步骤(c)所得浸膏粉中，使物料总重达780重量份，制备颗粒，每7.8g颗粒相当于1.2g川芎药材，用复合膜袋分装，即得，样品记为Ex4。

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率为97.2%。

参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率为98.0%。

参照制备例1中的溶化性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的溶化性得分为5分。

制备例5

原料药材组成：

制法：

(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物，即加水煎煮二次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，煎液滤过，滤液合并，得到水提取液；

(b)将薄荷、荆芥二者加6倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油2小时，得到挥发油和水提取液(滤过)两部分；

(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩至相对密度为1.12－1.16(80℃)的浸膏，喷雾干燥(进风口温度230℃，出风口温度110℃)，得到浸膏粉；

(d)将步骤(b)所得挥发油依次与无水磷酸氢钙(相对于川芎药材投料120重量份而言，其相对用量为20重量份)和微晶纤维素(相对于无水磷酸氢钙1重量份而言，其相对用量为0.5重量份)混合均匀，接着将该挥发油所得混合物与适量的乳糖、糊精(二者以重量比1:5比例使用)加入到步骤(c)所得浸膏粉中，使物料总重达600重量份，制备颗粒，每6g颗粒相当于1.2g川芎药材，用复合膜袋分装，即得，样品记为Ex5。

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率为98.3%。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率为97.8%。参照制备例1中的溶化性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的溶化性得分为5分。

制备例6

分别参考上文制备例1至制备例5的配方和制法进行，但不同的是，在步骤(d)中不加辅料乳糖(或蔗糖)和糊精，而是直接将挥发油与浸膏粉混合后制粒。得到5个样品，分别记为Ex61、Ex62、Ex63、Ex64、Ex65。参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率均在96.8～99.6%范围内。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率均在96.5～99.1%范围内。参照制备例1中的溶化性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的溶化性得分均在4.6～5分范围内。

对照例1

参照制备例1的配方和制法，不同的是分别使用0、1、2.5、5、7.5、15、20、25、30、50、或100重量份的无水磷酸氢钙(每一样品中微晶纤维素的用量与无水磷酸氢钙相同)，得到11个颗粒制剂样品。它们无水磷酸氢钙用量(重量份)和编号列表如下：

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于2.5重量份的三个样品(D101至D103)的薄荷脑残余率在56.4～71.2%范围内，并且显示无水磷酸氢钙用量越小以薄荷脑含量表征的稳定性越低；而无水磷酸氢钙用量大于等于5重量份的其余样品的薄荷脑残余率均在95.1～99.2%范围内，出人意料地显示无水磷酸氢钙和微晶纤维素这两种常用的药用辅料有助于提高薄荷脑的化学稳定性。

参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于2.5重量份的三个样品(D101至D103)的胡薄荷酮残余率在51.2～73.3%范围内，并且显示无水磷酸氢钙用量越小以胡薄荷酮含量表征的稳定性越低；而无水磷酸氢钙用量大于等于5重量份的其余样品的胡薄荷酮残余率均在95.4～98.7%范围内，出人意料地显示无水磷酸氢钙和微晶纤维素这两种常用的药用辅料有助于提高胡薄荷酮的化学稳定性。

参照制备例1中的溶化性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品的溶化性得分，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于25重量份的8个样品的溶化性得分均在4.5～5分范围内；但是无水磷酸氢钙用量大于等于30重量份的3个样品的溶化性得分均在1.5～3.2分范围内，表明无水磷酸氢钙和微晶纤维素用量过多时不利于获得良好性状的颗粒制剂。

对照例2

参照对照例1的配方和制法，不同的是将其中的乳糖改为等量的蔗糖，得到11个颗粒制剂样品。它们无水磷酸氢钙用量(重量份)和编号列表如下：

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于2.5重量份的三个样品(D201至D203)的薄荷脑残余率在51.2～73.5%范围内，并且显示无水磷酸氢钙用量越小以薄荷脑含量表征的稳定性越低；而无水磷酸氢钙用量大于等于5重量份的其余样品的薄荷脑残余率均在95.4～99.0%范围内，出人意料地显示无水磷酸氢钙和微晶纤维素这两种常用的药用辅料有助于提高薄荷脑的化学稳定性。

参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于2.5重量份的三个样品(D201至D203)的胡薄荷酮残余率在47.1～70.4%范围内，并且显示无水磷酸氢钙用量越小以胡薄荷酮含量表征的稳定性越低；而无水磷酸氢钙用量大于等于5重量份的其余样品的胡薄荷酮残余率均在96.3～98.5%范围内，出人意料地显示无水磷酸氢钙和微晶纤维素这两种常用的药用辅料有助于提高胡薄荷酮的化学稳定性。

参照制备例1中的溶化性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品的溶化性得分，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于25重量份的8个样品的溶化性得分均在4.5～5分范围内；但是无水磷酸氢钙用量大于等于30重量份的3个样品的溶化性得分均在1.3～3.1分范围内，表明无水磷酸氢钙和微晶纤维素用量过多时不利于获得良好性状的颗粒制剂。

对照例3

参照对照例1的配方和制法，不同的是在步骤(d)中不加辅料乳糖和糊精，而是直接将挥发油与浸膏粉混合后制粒，得到11个颗粒制剂样品。它们无水磷酸氢钙用量(重量份)和编号列表如下：

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于2.5重量份的三个样品(D301至D303)的薄荷脑残余率在56.3～70.7%范围内，并且显示无水磷酸氢钙用量越小以薄荷脑含量表征的稳定性越低；而无水磷酸氢钙用量大于等于5重量份的其余样品的薄荷脑残余率均在96.1～98.8%范围内，出人意料地显示无水磷酸氢钙和微晶纤维素这两种常用的药用辅料有助于提高薄荷脑的化学稳定性。

参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于2.5重量份的三个样品(D301至D303)的胡薄荷酮残余率在53.3～71.8%范围内，并且显示无水磷酸氢钙用量越小以胡薄荷酮含量表征的稳定性越低；而无水磷酸氢钙用量大于等于5重量份的其余样品的胡薄荷酮残余率均在96.5～99.3%范围内，出人意料地显示无水磷酸氢钙和微晶纤维素这两种常用的药用辅料有助于提高胡薄荷酮的化学稳定性。

参照制备例1中的溶化性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品的溶化性得分，结果显示，无水磷酸氢钙用量小于等于25重量份的8个样品的溶化性得分均在4.6～5分范围内；但是无水磷酸氢钙用量大于等于30重量份的3个样品的溶化性得分均在1.6～3.2分范围内，表明无水磷酸氢钙和微晶纤维素用量过多时不利于获得良好性状的颗粒制剂。

对照例4

参照制备例1的配方和制法，不同的是分别使用5、7.5、10、15、或20重量份的无水磷酸氢钙但均不使用微晶纤维素，得到5个颗粒制剂样品。它们无水磷酸氢钙用量(重量份)和编号列表如下：

无水磷酸氢钙量	5	7.5	10	15	20
						样品编号	D401	D402	D403	D404	D405

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果显示，全部5个样品的薄荷脑残余率均在94.4～97.6%范围内。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率，结果显示，全部5个样品的胡薄荷酮残余率在61.2～76.3%范围内。可见，当仅使用无水磷酸氢钙但不使用微晶纤维素时，虽然可以使薄荷脑获得良好的化学稳定性，但是却不能使同样具有挥发性的胡薄荷醇获得良好稳定性。

对照例5

参照制备例1的配方和制法，不同的是分别使用5、7.5、10、15、或20重量份的二水合水磷酸氢钙(每一样品中微晶纤维素的用量与二水合磷酸氢钙相同)或者分别使用5、7.5、10、15、或20重量份的磷酸钙(每一样品中微晶纤维素的用量与磷酸钙相同)，得到10个颗粒制剂样品。它们钙盐及其用量(重量份)和编号列表如下：

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果显示，全部10个样品的薄荷脑残余率均在56.2～69.8%范围内。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率，结果显示，全部5个样品的胡薄荷酮残余率在63.4～71.6%范围内。可见，当将无水磷酸氢钙改为与其性能类似的二水合磷酸氢钙或者磷酸钙时，却在薄荷脑和胡薄荷脑的化学稳定性方面均完全不能令人满意，不能实现如本发明所获得的效果。

对照例6

参照制备例1的配方和制法，不同的是分别使用5、7.5、10、15、或20重量份的微晶纤维素但均不使用无水磷酸氢钙，得到5个颗粒制剂样品。它们微晶纤维素用量(重量份)和编号列表如下：

微晶纤维素量	5	7.5	10	15	20
						样品编号	D401	D402	D403	D404	D405

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果显示，全部5个样品的薄荷脑残余率均在61.1～75.6%范围内。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的胡薄荷酮残余率，结果显示，全部5个样品的胡薄荷酮残余率在57.8～73.5%范围内。可见，当仅使用微晶纤维素但不使用无水磷酸氢钙时，在薄荷脑和胡薄荷脑的化学稳定性方面均完全不能令人满意。

对照例7

参照标准号为WS3-B-0887-91-2011的川芎茶调颗粒国家药品标准中【制法】项下的方法制备川芎茶调颗粒。参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果其薄荷脑残余率为73.1%。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果其胡薄荷酮残余率为70.6%。

对照例8

参照CN102579576A(中国专利申请号201210044712.4)说明书制备例8所述配方和方法制备包括挥发油的提取物(干燥品)，该干提取物不加其它辅料而直接制备川芎茶调颗粒制剂，具体方法为：(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮2次，第一次用药材8倍量水煎1.5小时，第二次用药材6倍量水煎1小时，煎液滤过，药液备用；(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；(3)将步骤(2)所得合并药液使用有机膜SMN-130A2350054过膜纳滤，过滤温度36℃，过滤压力17bar，纳滤浓缩液相对密度为1.21(36℃)(纳滤完毕后，用清洗剂1%多聚磷酸钠清洗纳滤膜)，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，将步骤(2)所得挥发油喷雾到步骤(3)所得干燥的浸膏粉中，混合均匀，即为本对照例制备的提取物，其不加其它辅料直接制备成颗粒制剂。

参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果其薄荷脑残余率为75.6%。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果其胡薄荷酮残余率为73.4%。

对照例9

取市售川芎茶调颗粒(国药准字Z11020995，每袋装颗粒7.8g，含活性成分以川芎生药计为1.2g)。参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例的颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率为90.6%。参照制备例1中的薄荷脑稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果其薄荷脑残余率为73.2%。参照制备例1中的胡薄荷酮稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的薄荷脑残余率，结果其胡薄荷酮残余率为70.7%。

C、川芎茶调颗粒的质量考察

照上文“A、川芎茶调颗粒的质量考察方法”中“考察方法例1：颗粒制剂的鉴别”以及“含量测定法1：测定川芎、羌活的含量”和“含量测定法2：测定甘草的含量”的方法，考察本发明制备例1至制备例6所得的颗粒制剂以及对照例1至对照例3所制得的具有本发明特征的颗粒制剂D104至D107、D204至D207、D304至D307，结果显示这些样品均符合上述考察方法中规定的指标要求。

Claims (13)

1.一种川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成为：

川芎120重量份，白芷45~75重量份，

羌活45~75重量份，甘草45~75重量份，

防风33~56重量份，细辛22~38重量份，

薄荷180~300重量份，荆芥90~150重量份；

所述川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药是以其水提取物的形式加入的，所述薄荷、荆芥是以其二者一起经水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取物两部分加入的；

该制剂中还包含无水磷酸氢钙和微晶纤维素，二者的重量比为1：0.25~5；以每120重量份的川芎药材计，其中无水磷酸氢钙的量为2~25重量份；所述无水磷酸氢钙和微晶纤维素是与所述的挥发油一起添加到所述颗粒状的制剂中的；

该川芎茶调制剂是由以下步骤的方法制备得到的：

(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物得到水提取液；

(b)将薄荷、荆芥二者用水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取液两部分；

(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩、干燥得到浸膏粉；

(d)将步骤(b)所得挥发油与无水磷酸氢钙和微晶纤维素混合均匀，再与任选的药用辅料加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备颗粒，即得。

2.根据权利要求1的川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成为：

川芎120重量份，白芷48~72重量份，

羌活48~72重量份，甘草48~72重量份，

防风36~54重量份，细辛24~36重量份，

薄荷192~288重量份，荆芥96~144重量份。

3.根据权利要求1的川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成为：

川芎120重量份，白芷54~66重量份，

羌活54~66重量份，甘草54~66重量份，

防风33~56重量份，细辛27~33重量份，

薄荷216~264重量份，荆芥108~132重量份。

4.根据权利要求1的川芎茶调制剂，该制剂的原料药材组成为：

川芎120重量份，白芷60重量份，

羌活60重量份，甘草60重量份，

防风45重量份，细辛30重量份，

薄荷240重量份，荆芥120重量份。

5.根据权利要求1的川芎茶调制剂，其中无水磷酸氢钙和微晶纤维素二者的重量比为1：0.5~2。

6.根据权利要求1的川芎茶调制剂，以每120重量份的川芎药材计，其中无水磷酸氢钙的量为5~20重量份。

7.根据权利要求1的川芎茶调制剂，其中还包括药学可接受的辅料，所述辅料选自：蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、及其组合。

8.根据权利要求7的川芎茶调制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为350~900重量份。

9.根据权利要求7的川芎茶调制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为375~800重量份。

10.根据权利要求7的川芎茶调制剂，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者以1：0.2~5重量比的组合。

11.根据权利要求7的川芎茶调制剂，其中所述辅料是乳糖与糊精二者以1：0.5~2重量比的组合。

12.根据权利要求1的川芎茶调制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂，每袋中包含的颗粒以川芎药材计为1.0~1.5g。

13.根据权利要求12的川芎茶调制剂，其每袋中的颗粒物的重量为2-10g。