CN102579576A - 川芎茶调颗粒提取物及其制剂制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及川芎茶调颗粒提取物及制剂的制备方法。具体地，本发明所述，该方法包括以下步骤：(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮，煎液滤过，药液备用；(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；(3)将步骤(2)所得合并药液过膜纳滤，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为制剂用提取物；(4)将步骤(2)所得挥发油均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中，再任选地均匀掺入药学可接受的辅料，制成制剂，即得。本发明还涉及由本发明方法得到的提取物及制剂。本发明方法具有成本低、热敏性成分不易破坏等特点。
Description
技术领域
本发明属中药技术领域，涉及川芎茶调制剂尤其是川芎茶调颗粒剂的制备方法，特别是涉及川芎茶调制剂在制备过程中药材经提取以后的后处理获得提取物，并进一步制备制剂的方法。
背景技术
川芎茶调颗粒原方出自于宋《太平惠民和剂局方》，具有疏风止痛作用，用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞。此方主要由川芎、荆芥、防风、细辛、白芷、羌活、薄荷、甘草组成(参见，林晓兰.川芎茶调颗粒临床应用情况分析[J].北京中医，2004，23(3)：190-192)，其疗效确切。据信川芎茶调颗粒具有抗血小板凝聚，缓解小血管痉挛，改善心脑组织供血供氧，从而达到活血化瘀，活络通脉，疏风止痛之功效。可适用于血管性、神经性、紧张性、颈椎病等引起的各种头痛及偏头痛；适用于风寒感冒、恶寒、发热、鼻塞及鼻窦炎等病症。预防脑溢血发作，脑血栓形成以及改善脑血管疾病后遗症。
中国药典2010年版一部第472-274页分别收录了川芎茶调丸和川芎茶调散两种中药成方制剂，其配方为川芎120g、白芷60g、羌活60g、细辛30g、防风45g、荆芥120g、薄荷240g、甘草60g。川芎茶调丸是使各药材粉碎成细粉后混匀，用水泛丸制成；川芎茶调散则是使各药材粉碎成细粉后直接混匀即可。
CN1739612A(中国专利申请号：200510032127.2，公开日：2006-03-01，发明名称：疏风止痛的中药制剂及其制备方法和质量控制方法)公开了用于疏风止痛的主要组成成分为川芎、白芷、羌活、细辛、防风、薄荷、荆芥、甘草的川芎茶调滴丸或微丸或微丸胶囊或胶囊或软胶囊，这些制剂的制备方法是：川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮，滤过；薄荷、荆芥提取挥发油后其水溶液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至稠膏，干燥，混匀，加入适当辅料后，喷入薄荷、荆芥挥发油，制成滴丸或微丸或微丸胶囊或胶囊或软胶囊。在该发明的一个实例中，该中药组成和配比与中国药典所记载的两种川芎荼调制剂相同，其制备步骤包括：(1)川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，药液备用；(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并，浓缩至稠膏，干燥，粉碎，得药物细粉，备用；(3)取步骤(2)所得药物细粉，喷入步骤(2)所得薄荷、荆芥挥发油，混匀，得混合药物，备用；然后将步骤(3)所得混合药物经常规制剂工艺制备成滴丸、微丸、胶囊、软胶囊等。此外，CN1739612A中还记载了现有的川芎茶调颗粒的制备方法，其步骤是：取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮，煎液滤过；薄荷、荆芥提取挥发油后其水溶液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至清膏，制粒，干燥，喷入薄荷、荆芥挥发油，混匀，即得。
在上文记载的现有工艺中，步骤(2)中使六种药材的水提液与挥发油提取所剩水提液混合后，需要进行浓缩工段，由于料液浓度低，蒸发过程需要大量的能耗，而且在蒸发浓缩过程中，温度过高会对产品有一定程度的破坏。特别地，现有工艺中存在着浓缩温度高，浓缩时间长，有效成分及挥发性成分有损失，一步浓缩难以实现高相对密度的质量要求，设备易结垢，废液排放等问题。
本领域仍然需要有新的方法来制备川芎茶调制剂的提取物，特别是期待该新方法能够克服现有技术方法中的至少一个方面的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的方法来制备川芎茶调制剂的提取物，特别是期待该新方法能够克服现有技术方法中的至少一个方面的缺点。本发明人发现，选择特定的膜浓缩工艺可以避免长时间、高温浓缩过程，还可减轻设备结垢、废液排放等问题。本发明人基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了制备川芎茶调制剂的提取物的方法，所述提取物的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷45～75重量份，
羌活45～75重量份， 甘草45～75重量份，
防风33～56重量份， 细辛22～38重量份，
薄荷180～300重量份， 荆芥90～150重量份；
该方法包括以下步骤：
(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮，煎液滤过，药液备用；
(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；
(3)将步骤(2)所得合并药液过膜纳滤，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为提取物。
根据本发明第一方面的方法，其中所述提取物的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷48～72重量份，
羌活48～72重量份， 甘草48～72重量份，
防风36～54重量份， 细辛24～36重量份，
薄荷192～288重量份， 荆芥96～144重量份。
根据本发明第一方面的方法，其中所述提取物的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷54～66重量份，
羌活54～66重量份， 甘草54～66重量份，
防风33～56重量份， 细辛27～33重量份，
薄荷216～264重量份， 荆芥108～132重量份。
根据本发明第一方面的方法，其中所述提取物的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷60重量份，
羌活60重量份， 甘草60重量份，
防风45重量份， 细辛30重量份，
薄荷240重量份， 荆芥120重量份。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，每次煎煮所用水量为所煎药材总重量的5～15倍，优选5～12倍，例如6～10倍。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，煎煮次数为1～4次，优选1～3次，例如1或2次，优选2次。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，每次煎煮所用时间为0.5～5小时，优选1～3小时，例如1、1.5、2和/或3小时。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮1.5小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(2)中，所得合并滤液可以经粗滤后进入下一步工序。粗滤器材可以是普通的滤器，例如普通滤纸、过滤筛网等。根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(2)中，所得合并滤液可以在任选的粗滤之前或者之后进行离心处理，弃沉积物，以除去水不溶性的可沉积物，减轻后续纳滤操作的负荷。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理所用的滤膜是有机膜。在一个实施方案中，所述的滤膜是选自下列型号的有机膜：SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-131 2354344。在一个实施方案中，所述的滤膜是选自型号SMN-130A2350054的有机膜。在一个实施方案中，所述的有机膜SMN-130A2350054、SMR-1428147674、SMN-1312354344购自厦门世达膜科技有限公司。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理的浓缩温度为30～40℃，优选32～38℃，优选34～38℃，优选35～37℃，例如约35℃、约36℃、约37℃。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理的浓缩压力为15～25bar，优选15～20bar，优选16～18bar，例如约16、约17、约18bar。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理后还包括膜清洗的步骤。在一个实施方案中，膜清洗所用的清洗剂选自：0.5～2％多聚磷酸钠(例如1％多聚磷酸钠)、0.5～2％氢氧化钠(例如1％氢氧化钠)、0.5～2％多聚磷酸钠+0.5～2％氢氧化钠(即先用0.5～2％多聚磷酸钠清洗，然后再用0.5～2％氢氧化钠清洗，本发明其它地方出现类似表述时，亦具有类似含义；例如1％多聚磷酸钠+1％氢氧化钠)、清水+0.5～2％氢氧化钠(例如1％氢氧化钠)。在一个实施方案中，膜清洗所用的清洗剂是0.5～2％多聚磷酸钠(例如1％多聚磷酸钠)。
根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)中经过膜纳滤后所得浓缩液的相对密度为1.05～1.4(36℃)，优选1.1～1.3(36℃)，优选1.15～1.25(36℃)。
根据本发明第一方面的方法，其中还进一步包括将步骤(2)所得挥发油均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中的步骤。由此可得到挥发油和浸膏粉两部分均匀混合的本发明第一方面方法的提取物。在一个实施方案中，所述均匀掺入是通过将挥发油喷雾到浸膏粉中并混合均匀来进行的。
本发明第二方面提供了制备川芎茶调制剂的方法，所述制剂的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷45～75重量份，
羌活45～75重量份， 甘草45～75重量份，
防风33～56重量份， 细辛22～38重量份，
薄荷180～300重量份， 荆芥90～150重量份；
该方法包括以下步骤：
(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮，煎液滤过，药液备用；
(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；
(3)将步骤(2)所得合并药液过膜纳滤，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为制剂用提取物；
(4)将步骤(2)所得挥发油均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中，再任选地均匀掺入药学可接受的辅料，制成制剂，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷48～72重量份，
羌活48～72重量份， 甘草48～72重量份，
防风36～54重量份， 细辛24～36重量份，
薄荷192～288重量份， 荆芥96～144重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷54～66重量份，
羌活54～66重量份， 甘草54～66重量份，
防风33～56重量份， 细辛27～33重量份，
薄荷216～264重量份， 荆芥108～132重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷60重量份，
羌活60重量份， 甘草60重量份，
防风45重量份， 细辛30重量份，
薄荷240重量份， 荆芥120重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(1)中，每次煎煮所用水量为所煎药材总重量的5～15倍，优选5～12，例如6～10倍。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(1)中，煎煮次数为1～4次，优选1～3次，例如1或2次，优选2次。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(1)中，每次煎煮所用时间为0.5～5小时，优选1～3小时，例如1、1.5、2和/或3小时。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(1)中，煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮1.5小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(2)中，所得合并滤液可以经粗滤后进入下一步工序。粗滤器材可以是普通的滤器，例如普通滤纸、筛网等。根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(2)中，所得合并滤液可以在任选的粗滤之前或者之后进行离心处理，弃沉积物，以除去水不溶性的可沉积物，减轻后续纳滤操作的负荷。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理所用的滤膜是有机膜。在一个实施方案中，所述的滤膜是选自下列型号的有机膜：SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-131 2354344。在一个实施方案中，所述的滤膜是选自型号SMN-130A2350054的有机膜。在一个实施方案中，所述的有机膜SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-1312354344购自厦门世达膜科技有限公司。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理的浓缩温度为30～40℃，优选32～38℃，优选34～38℃，优选35～37℃，例如约35℃、约36℃、约37℃。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理的浓缩压力为15～25bar，优选15～20bar，优选16～18bar，例如约16、约17、约18bar。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理后还包括膜清洗的步骤。在一个实施方案中，膜清洗所用的清洗剂选自：0.5～2％多聚磷酸钠(例如1％多聚磷酸钠)、0.5～2％氢氧化钠(例如1％氢氧化钠)、0.5～2％多聚磷酸钠+0.5～2％氢氧化钠(例如1％多聚磷酸钠+1％氢氧化钠)、清水+0.5～2％氢氧化钠(例如1％氢氧化钠)。在一个实施方案中，膜清洗所用的清洗剂是0.5～2％多聚磷酸钠(例如1％多聚磷酸钠)。
根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤(3)中经过膜纳滤后所得浓缩液的相对密度为1.05～1.4(36℃)，优选1.1～1.3(36℃)，优选1.15～1.25(36℃)。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(4)中，所述均匀掺入是通过将挥发油喷雾到浸膏粉中并混合均匀来进行的。
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂选自颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂等。
根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料例如但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素等。
本发明第三方面提供了一种川芎荼调制剂的提取物，其是由本发明第一方面任一实施方案所述步骤(3)所得的浸膏粉、或者是本发明第一方面任一实施方案所述步骤(2)所得挥发油与步骤(3)所得浸膏粉的均匀掺合物。
根据本发明第三方面的提取物，其中所述均匀掺合物是通过将挥发油喷雾到浸膏粉中并混合均匀而得到的。
本发明第四方面提供了一种川芎荼调制剂，其是由本发明第二方面任一实施方案所述方法制备的。
根据本发明第四方面的制剂，其选自颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂等。
根据本发明第四方面的制剂，其中所述辅料例如但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素等。
本发明任一方面的任一实施方案中的任一技术特征可以与该方面的其它实施方案组合，或者可以与其它方面的任一实施方案组合，只要这种组合不会出现矛盾。本发明引用的全部文献通过引用并入本文。
中药提取液的浓缩是中药制药的重要工序之一。目前生产常用的浓缩方式存在着浓缩温度高，浓缩时间长，有效成分及挥发性成分有损失，一步浓缩难以实现高相对密度的质量要求，设备易结垢，废液排放等问题。为了解决这些问题，人们开发了一系列先进的中药提取液浓缩新工艺和新技术，主要包括：悬浮冷冻浓缩、渐进冷冻浓缩、自然外循环两相流浓缩、在线防挂壁三相流浓缩、反渗透、膜蒸馏、渗透蒸馏、大孔吸附树脂分离浓缩等。因为中药提取液体系非常复杂，有水提取液和醇提取液等；提取液除含有效成分外，还含有一定量的鞣质、蛋白、胶类、糖类和树脂等杂质，所以需要对这些浓缩新工艺和新技术各自的特点、适应性、工艺和技术成熟度等加以了解，从而选择保持中医药特色，具有很强的适应性，不存在各种浓缩问题，技术成熟度高的浓缩新工艺和新技术。
蒸发浓缩属于热浓缩工艺，存在着浓缩温度较高、热敏性有效成分容易受破坏和挥发性成分容易逸散等影响产品质量的因素。因此，寻找非热浓缩工艺就成了追求的目标。前述的冷冻浓缩是非热浓缩法之一，膜浓缩也是一种具有发展前景的非热浓缩工艺和技术。膜浓缩分离分为反渗透、纳滤、超滤和微滤，膜蒸馏、渗透蒸馏、联合膜技术等也属于膜浓缩范畴。特点是常温操作、无相变、热敏性成分得以保护，芳香性成分得以保持，设备规模小、能耗低、分离效率高。对于中药提取液的浓缩，反渗透、膜蒸馏、渗透蒸馏具有重要借鉴意义。
鉴于现有技术的川芎茶调制剂制备过程中需要通过蒸馏的方式除去提取液中存在的大量水，人们期待有新的方法来替代上述蒸馏方法。本发明人考虑使用过膜纳滤方式来实现上述目的。然而，影响过膜纳滤操作的工艺条件影响因素较多，寻找令人满意的工艺条件而且各条件之间不会对过膜纳滤操作整体带来明显不利的影响，是需着重关注的。
本发明人选取膜浓缩工艺的最佳膜、最佳浓缩温度、浓缩压力、清洁方式等，浓缩除水温度由现蒸汽浓缩除水温度的80℃降至膜浓缩除水温度的约36℃，浓缩时间由蒸汽浓缩除水的12h缩短为6h左右；实现除去提取液中60％左右的含水量，且产品质量达到国家药品质量标准。通过膜浓缩除水高效节能技术的应用，实现川芎茶调制剂提取液浓缩过程的能耗由约3.6元/每公斤原药材降至约2.6元/每公斤原药材。
在川芎茶调制剂的传统制备工艺中，其提取液通过加热浓缩除水，生产周期长且耗能。现代膜技术是利用天然或人工制备的、具有选择透过性能的高分子薄膜对双组分或多组分液体或气体通过外界能量或化学位差进行分离、分级、提纯、富集和浓缩的方法(参见，郑领英.膜分离与分离膜[J].高分子通报，1999，9(3)：134-144)。与其它的浓缩除水方法相比，膜浓缩过程不需要加热，可防止热敏物质失活，浓缩效果好。本发明人尝试进行膜技术替代川芎茶调制剂传统工艺研究，对膜工艺参数进行优化，发现了一种独特的工艺条件用于川芎茶调制剂制备过程中的浓缩工序，并根据卫生部药品标准中药成方制剂“川芎茶调颗粒”现行质量标准(参见，WS3-B-0887-91-2011，卫生部药品标准中药成方制剂“川芎茶调颗粒”标准[S])，进行膜工艺与传统工艺质量的对比研究，显示本发明方法生产效率高、主要成分无改变、可靠性强。
附图说明
图1显示新旧工艺条件下得到的川芎茶调颗粒提取物的HPLC特征图谱的镜像图，图中S1为本发明新工艺的HPLC特征图谱，S2为旧的蒸发浓缩工艺的HPLC特征图谱，图2为以上两图的叠合。由图1、图2显示：新旧工艺条件下得到的川芎茶调颗粒HPLC特征图谱中特征峰的数值，保留时间、大小一致。说明两种工艺所得提取物中所含化学物质种类无变化，未产生药效物质的改变。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
在本发明中使用到的一些测试仪器与试药包括：Agilent 1100高效液相色谱仪；Diamonisil(R)钻石C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；有机膜(SMN-130A2350054、SMR-1428147674、SMN-1312354344厦门世达膜科技有限公司)；多功能卷式膜小设备(RNF-0460，厦门世达膜科技有限公司)；80-2台式低速离心机(上海手术器械厂)；CH-250型超声波清洗机(天津恒奥科技公司，功率250W，频率33kHz)。阿魏酸(购自中国药品生物制品检定所，批号110773-200611)；甘草酸铵(购自中国药品生物制品检定所，批号110731-201116)。以下试验中，涉及重量份时，如未另外说明，每一重量份单位为0.1kg。以下制备例和对照制备例中，如未另外说明，提取物的收率均在18.37～21.71％(以药材总重量为基础)之间，并且在配方相同的情况下用本发明方法与用常规蒸馏的方法相比提取物的收率几乎相等，相差不超过0.5个百分点。
A、制备并考察川芎茶调制剂的提取物
制备例1：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
川芎120重量份， 白芷60重量份，
羌活60重量份， 甘草60重量份，
防风45重量份， 细辛30重量份，
薄荷240重量份， 荆芥120重量份。
制法：(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮，煎液滤过，药液备用；(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；(3)将步骤(2)所得合并药液过膜纳滤(纳滤完毕后，用清洗剂清洗纳滤膜)，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为提取物。
其中：步骤(1)中，水煎煮2次，第一次用药材8倍量水煎1.5小时，第二次用药材6倍量水煎1小时；步骤(3)中使用有机膜SMN-130A2350054，过滤温度36℃，过滤压力17bar，纳滤浓缩液相对密度为1.21(36℃)，膜清洗剂是1％多聚磷酸钠。
制备例2：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
川芎120重量份， 白芷45重量份，
羌活45重量份， 甘草75重量份，
防风33重量份， 细辛38重量份，
薄荷300重量份， 荆芥90重量份。
制法：基本上与制备例1相同，不同之处是：步骤(1)中，水煎煮2次，第一次用药材6倍量水煎1.5小时，第二次用药材6倍量水煎1.5小时；步骤(3)中使用有机膜SMN-130A2350054，过滤温度35℃，过滤压力18bar，纳滤浓缩液相对密度为1.18(36℃)，膜清洗剂是1％多聚磷酸钠。
制备例3：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
川芎120重量份， 白芷75重量份，
羌活75重量份， 甘草45重量份，
防风56重量份， 细辛22重量份，
薄荷180重量份， 荆芥150重量份。
制法：基本上与制备例1相同，不同之处是：步骤(1)中，水煎煮1次，用药材10倍量水煎3小时；步骤(3)中使用有机膜SMN-130A2350054，过滤温度37℃，过滤压力16bar，纳滤浓缩液相对密度为1.28(36℃)，膜清洗剂是1％多聚磷酸钠。
制备例4：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
川芎120重量份， 白芷48重量份，
羌活72重量份， 甘草48重量份，
防风36重量份， 细辛36重量份，
薄荷288重量份， 荆芥96重量份。
制法：基本上与制备例1相同，不同之处是：步骤(1)中，水煎煮3次，第一次用药材6倍量水煎1.5小时，第二次用药材6倍量水煎1.5小时，第三次用药材6倍量水煎0.5小时；步骤(3)中使用有机膜SMN-130A2350054，过滤温度34℃，过滤压力15bar，纳滤浓缩液相对密度为1.31(80℃)，膜清洗剂是1％多聚磷酸钠。
制备例5：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
川芎120重量份， 白芷72重量份，
羌活48重量份， 甘草72重量份，
防风54重量份， 细辛24重量份，
薄荷192重量份， 荆芥144重量份。
制法：基本上与制备例1相同，不同之处是：步骤(1)中，水煎煮2次，第一次用药材12倍量水煎1.5小时，第二次用药材6倍量水煎1小时；步骤(3)中使用有机膜SMN-130A2350054，过滤温度38℃，过滤压力20bar，纳滤浓缩液相对密度为1.36(36℃)，膜清洗剂是1％多聚磷酸钠。
制备例6：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
川芎120重量份， 白芷66重量份，
羌活54重量份， 甘草54重量份，
防风56重量份， 细辛33重量份，
薄荷216重量份， 荆芥132重量份。
制法：基本上与制备例1相同，不同之处是：步骤(1)中，水煎煮2次，第一次用药材10倍量水煎1.5小时，第二次用药材5倍量水煎1.5小时；步骤(3)中使用有机膜SMN-130A2350054，过滤温度36℃，过滤压力17bar，纳滤浓缩液相对密度为1.22(36℃)，膜清洗剂是1％多聚磷酸钠。
制备例7：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
川芎120重量份， 白芷54重量份，
羌活66重量份， 甘草66重量份，
防风33重量份， 细辛27重量份，
薄荷264重量份， 荆芥108重量份。
制法：基本上与制备例1相同，不同之处是：步骤(1)中，水煎煮2次，第一次用药材6倍量水煎1.5小时，第二次用药材6倍量水煎1.5小时；步骤(3)中使用有机膜SMN-130A2350054，过滤温度37℃，过滤压力18bar，纳滤浓缩液相对密度为1.31(36℃)，膜清洗剂是1％多聚磷酸钠。
制备例8：制备包括挥发油的提取物
原料药材组成与制备例1相同，在制备例1制法基础上将步骤(2)所得挥发油喷雾到步骤(3)所得干燥的浸膏粉中，混合均匀，即为本发明的包含挥发油的提取物。
对照例1：除了滤膜使用SMR-142 8147674以外，其它与制备例1相同。
对照例2：除了滤膜使用SMN-131 2354344以外，其它与制备例1相同。
对照例3：除了纳滤处理的浓缩温度为32℃以外，其它与制备例1相同。
对照例4：除了纳滤处理的浓缩温度为38℃以外，其它与制备例1相同。
对照例5：除了纳滤处理的浓缩压力为12℃以外，其它与制备例1相同。
对照例6：除了纳滤处理的浓缩压力为25℃以外，其它与制备例1相同。
对照例7：除了滤膜使用SMR-142 8147674以外，其它与制备例2相同。
对照例8：除了滤膜使用SMN-131 2354344以外，其它与制备例3相同。
对照例9：除了步骤(3)不同外，其它与制备例1相同。本对照例的步骤(3)为：将步骤(2)所得合并药液在70～80℃下减压蒸馏浓缩成相对密度为1.21(36℃)的浓缩液，浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为提取物。
对照例10：除了步骤(3)不同外，其它与制备例2相同。本对照例的步骤(3)为：将步骤(2)所得合并药液在70～80℃下减压蒸馏浓缩成相对密度为1.18(36℃)的浓缩液，浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为提取物。
对照例11：除了步骤(3)不同外，其它与制备例3相同。本对照例的步骤(3)为：将步骤(2)所得合并药液在70～80℃下减压蒸馏浓缩成相对密度为1.28(36℃)的浓缩液，浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为提取物。
测定制备例1～8所得提取物以及对照例1～11所得提取物中阿魏酸(mg/g)和甘草酸(mg/g)的含量，与相对应的制备例提取物含量为100％相比(例如对照例1～6和对照例9分别相对于制备例1的提取物、对照例7和10分别相对于制备例2的提取物、对照例8和11分别相对于制备例3的提取物)，各对照例的提取物中阿魏酸的相对百分含量均在81％～92％之间，甘草酸的相对百分含量均在75％～93％之间。例如对照例1的阿魏酸含量是制备例1的88.2％，对照例4的阿魏酸含量是制备例1的91.8％，对照例9的阿魏酸含量是制备例1的81.7％；对照例2的甘草酸含量是制备例1的86.5％，对照例5的甘草酸含量是制备例1的92.7％，对照例10的甘草酸含量是制备例2的75.2％。
B、工艺可行性验证的试验例
试验例1：膜浓缩工艺中膜类型考察
使用上文制备例1中步骤(2)所得合并滤液进行试验。用SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-131 2354344在25℃、140min条件下进行实验，每隔10min测定一次膜通量。结果见下表1，显示SMN-130A2350054膜具有更优的膜通量，并且温度和压力均可接受。
表1：不同膜型号的浓缩参数
另外，使用上文制备例1中步骤(2)所得合并滤液进行试验。分别用SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-131 2354344在32℃、进样量为20kg、140min条件下进行实验，每隔10min测定一次膜通量，考察不同膜的性能。其中SMN-130A2350054、SMN-131 2354344为纳滤膜，浓缩压力需小于20bar，SMR-142 8147674为反渗透膜，浓缩压力需大于20bar。膜渗透通量(M)的测定参考文献方法进行(参见，郑必胜，金江涛.纳滤浓缩西番莲果汁的研究[J].现代食品科技，2008，24(3)：244)。
在一定操作条件下，提取液通过膜的的透析液的体积Q，所需要的时间T，膜通量表示为单位时间内通过单位面积S的透过量表示：M＝Q/S×T，结果见表2，同样验证了SMN-130A 2350054具有优良的性能。
表2：不同膜型号的浓缩参数
试验例2：浓缩温度的者察
采用超滤膜浓缩川芎茶调制剂提取液(即上文制备例1中步骤(2)所得合并滤液)，其对温度考察是一项重要指标，因为温度可以影响到提取液黏度，对其浓缩的速度有一定的影响。SMN-130A2350054为纳滤膜，本型号膜需控制温度在40℃以下，而温度过低则膜浓缩效果将降低。故控制压力为19bar，选择物料温度分别为32、34、36、38℃，进样量为20kg、140min条件下进行实验，每隔10min测定一次膜通量。其结果见表3，显示平均膜通量为36、38℃是最高。
表3：相同压力不同温度下的浓缩参数
| 温度(℃) | 浓缩液量(kg) | 透析液量(kg) | 平均膜通量(L/m2.h) |
| 32 | 3.2 | 16.7 | 24.5 |
| 34 | 4.2 | 15.8 | 25.6 |
| 36 | 3.6 | 16.4 | 28.0 |
| 38 | 3.3 | 16.6 | 28.8 |
试验例3：浓缩压力的考察
膜的错流过滤是以压力差为推动力的分离过程，操作压力是影响膜通量的重要因素。控制温度为36℃，压力分别为15、17、19bar，以全循环的方式浓缩川芎茶调制剂的提取液(即上文制备例1中步骤(2)所得合并滤液)。使用SMN-130A2350054为纳滤膜。因为纳滤膜SMN-130A2350054需控制压力在15至20bar之间，故本实验控制温度为36℃，选择压力分别为15、17、19bar，进样量为20kg、140min条件下进行实验，每隔10min测定一次膜通量。结果见表4，显示。
表4：相同温度不同压力下的浓缩参数
| 压力(bar) | 浓缩液量(kg) | 透析液量(kg) | 平均膜通量(L/m2.h) |
| 15 | 5.8 | 14.2 | 23.4 |
| 17 | 2.2 | 17.7 | 26.4 |
| 19 | 3.6 | 16.4 | 28.0 |
从表中可看出，浓缩压力为19bar时，平均膜通量为3个压力中最高，但高压对膜会破坏，且不适用于工业化生产，同时浓缩压力为17bar，膜通量变化较平稳，因此17bar相对而言是优选的。
试验例4：膜清洗方式的考察
川芎茶调制剂提取液浓缩结束后(即上文制备例1中步骤(3))，为了使膜更有效的浓缩除水，需要对浓缩过的膜进行清洗处理。首先用清水清洗，然后将多功能卷式膜小设备功率调到50kw，清洗剂的温度调为24℃，进压8bar，出压6.9bar，清洗时间为20min，分别考察1％多聚磷酸钠、1％氢氧化钠、1％多聚磷酸钠+1％氢氧化钠、清水+1％氢氧化钠对膜通量恢复的研究，再用清水清洗。以膜使用前后及清洗后对水的通量的膜回复率为指标对其进行研究(参见，张小曼，马银海，李勇，鄢胜波.膜分离技术提取山竺红色素的工艺优化[J].食品科学，2010，31(10)：133-136)。结果见表5。
表5：清洗方式参数
实验结果表明：应用清洗剂清洗膜通量恢复的结果为1％多聚磷酸钠＞1％氢氧化钠＞1％多聚磷酸钠+1％氢氧化钠＞清水+1％氢氧化钠。用1％多聚磷酸钠清洗使用过的膜的膜通量达到65.6L/h.m2。
试验例5：新旧工艺川芎茶调制剂特征图谱的对比考察
制备川芎茶调制剂提取物的旧有工艺是蒸汽浓缩法，典型流程如下：
本发明采用的膜分离工艺典型的如下：
使用上文所得制备例1的提取物和对照例9所得提取物进行试验，对用新旧工艺制成的川芎茶调制剂提取物用高效液相色谱的方法进行梯度洗脱。HPLC色谱条件为，色谱柱：Diamonisil(R)钻石C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：A：乙腈，B：0.05％甲酸溶液，梯度洗脱，洗脱程序见表6；检测波长：254nm；流速：1ml/min；柱温：20℃。洗脱的色谱图见图1和图2。
表6：洗脱程序表
| 时间(min) | 乙腈(％) | 0.05％甲酸(％) |
| 0 | 5 | 95 |
| 85 | 28 | 72 |
| 100 | 45 | 55 |
| 105 | 50 | 50 |
| 135 | 65 | 35 |
从图中可以看出，旧工艺与新工艺制成的川芎茶调制剂提取物，其化学成分基本一致，峰数目，峰面积基本相同，证明新工艺与旧工艺相比化学物质基础无变化。目前的工艺中，第一步浓缩工段，由于料液浓度低，蒸发过程需要大量的能耗，而且在蒸发浓缩过程中，温度过高会对产品有一定程度的破坏。膜分离技术与传统的工艺相比，有降低能耗，缩短生产周期等优点，整个浓缩过程中，都是在常温的条件下进行，不会产生相变或者由于温度的过高造成产品的损失。
C、制备川芎茶调制剂
制剂例1：制备川芎茶调颗粒
取制备例1所得提取物，将制备例1步骤(2)中所得挥发油以喷雾的方式均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中，混匀，然后加入等量蔗糖粉，混合均匀，用75％乙醇制软材、制粒，干燥，即得川芎茶调颗粒。
制剂例2：制备川芎茶调片剂、胶囊剂
取制备例2所得提取物，将制备例2步骤(2)中所得挥发油以喷雾的方式均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中，混匀，然后加入1/4量的乳糖和1/4量的微晶纤维素，混合均匀，用75％乙醇制软材、制粒，干燥。干颗粒压片，即得川芎茶调片；干颗粒装胶囊，得硬胶囊。
制剂例3：制备川芎茶调软胶囊剂
取制备例3所得提取物，将制备例3步骤(2)中所得挥发油以喷雾的方式均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中，混匀，混入到等量的大豆油中，按常规工艺将悬浮药液包裹到软胶囊中，得软胶囊剂。
制剂例4：制备川芎茶调散剂
取制备例1所得提取物，将制备例1步骤(2)中所得挥发油以喷雾的方式均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中，混匀，研成细粉，即得散剂。
Claims (25)
1.制备川芎茶调制剂的提取物的方法，所述提取物的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷45～75重量份，
羌活45～75重量份， 甘草45～75重量份，
防风33～56重量份， 细辛22～38重量份，
薄荷180～300重量份， 荆芥90～150重量份；
该方法包括以下步骤：
(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮，煎液滤过，药液备用；
(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；
(3)将步骤(2)所得合并药液过膜纳滤，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为提取物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述提取物的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷48～72重量份，
羌活48～72重量份， 甘草48～72重量份，
防风36～54重量份， 细辛24～36重量份，
薄荷192～288重量份， 荆芥96～144重量份。
3.根据权利要求1的方法，其中所述提取物的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷60重量份，
羌活60重量份， 甘草60重量份，
防风45重量份， 细辛30重量份，
薄荷240重量份， 荆芥120重量份。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述步骤(1)中：
每次煎煮所用水量为所煎药材总重量的5～15倍；
煎煮次数为1～4次；
每次煎煮所用时间为0.5～5小时；和/或
煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮1.5小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液。
5.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理所用的滤膜是有机膜。
6.根据权利要求5的方法，所述的滤膜是选自下列型号的有机膜：SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-131 2354344。
7.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(3)中，纳滤处理的浓缩温度为30～40℃；和/或纳滤处理的浓缩压力为15～25bar。
8.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理后还包括膜清洗的步骤。
9.根据权利要求8的方法，膜清洗所用的清洗剂选自：0.5～2％多聚磷酸钠、0.5～2％氢氧化钠、0.5～2％多聚磷酸钠+0.5～2％氢氧化钠、清水+0.5～2％氢氧化钠。
10.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(3)中经过膜纳滤后所得浓缩液的相对密度为1.05～1.4(36℃)。
11.根据权利要求1的方法，其中还进一步包括将步骤(2)所得挥发油均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中的步骤。
12.制备川芎茶调制剂的方法，所述制剂的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷45～75重量份，
羌活45～75重量份， 甘草45～75重量份，
防风33～56重量份， 细辛22～38重量份，
薄荷180～300重量份， 荆芥90～150重量份；
该方法包括以下步骤：
(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮，煎液滤过，药液备用；
(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；
(3)将步骤(2)所得合并药液过膜纳滤，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，作为制剂用提取物；
(4)将步骤(2)所得挥发油均匀掺入到步骤(3)所得浸膏粉中，再任选地均匀掺入药学可接受的辅料，制成制剂，即得。
13.根据权利要求12的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷48～72重量份，
羌活48～72重量份， 甘草48～72重量份，
防风36～54重量份， 细辛24～36重量份，
薄荷192～288重量份， 荆芥96～144重量份。
14.根据权利要求12的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
川芎120重量份， 白芷60重量份，
羌活60重量份， 甘草60重量份，
防风45重量份， 细辛30重量份，
薄荷240重量份， 荆芥120重量份。
15.根据权利要求12的方法，其特征在于，所述步骤(1)中：
每次煎煮所用水量为所煎药材总重量的5～15倍；
煎煮次数为1～4次；
每次煎煮所用时间为0.5～5小时；和/或
煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮1.5小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液。
16.根据权利要求12的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理所用的滤膜是有机膜。
17.根据权利要求16的方法，所述的滤膜是选自下列型号的有机膜：SMN-130A2350054、SMR-142 8147674、SMN-131 2354344。
18.根据权利要求12的方法，其中所述步骤(3)中，纳滤处理的浓缩温度为30～40℃；和/或纳滤处理的浓缩压力为15～25bar。
19.根据权利要求12的方法，其中所述步骤(3)中纳滤处理后还包括膜清洗的步骤。在一个实施方案中，膜清洗所用的清洗剂选自：0.5～2％多聚磷酸钠、0.5～2％氢氧化钠、0.5～2％多聚磷酸钠+0.5～2％氢氧化钠、清水+0.5～2％氢氧化钠。
20.根据权利要求12的方法，其中所述步骤(3)中经过膜纳滤后所得浓缩液的相对密度为1.05～1.4(36℃)。
21.根据权利要求12的方法，其中步骤(4)中，所述均匀掺入是通过将挥发油喷雾到浸膏粉中并混合均匀来进行的。
22.根据权利要求12的方法，其中所述制剂选自颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂等。
23.一种川芎茶调制剂的提取物，其是由权利要求1-11任一项所述步骤(3)所得的浸膏粉、或者是权利要求1-11任一项所述步骤(2)所得挥发油与步骤(3)所得浸膏粉的均匀掺合物。
24.一种川芎茶调制剂，其是由权利要求12-22任一项所述方法制备的。
25.权利要求24的川芎茶调制剂，其选自颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、散剂等。
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Legal Events
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Denomination of invention: Extraction and preparation of Chuanxiong chatiao granules Effective date of registration: 20210113 Granted publication date: 20131218 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Guizhou Branch Pledgor: GUIZHOU WARMEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021520000001 |
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Date of cancellation: 20210723 Granted publication date: 20131218 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Guizhou Branch Pledgor: GUIZHOU WARMEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021520000001 |
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Denomination of invention: Chuanxiong chatiao granule extract and preparation method thereof Effective date of registration: 20210819 Granted publication date: 20131218 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Guizhou Branch Pledgor: GUIZHOU WARMEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021520000011 |
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Date of cancellation: 20220601 Granted publication date: 20131218 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Guizhou Branch Pledgor: GUIZHOU WARMEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021520000011 |
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Denomination of invention: Chuanxiong chatiao granule extract and its preparation method Effective date of registration: 20220719 Granted publication date: 20131218 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Guizhou Branch Pledgor: GUIZHOU WARMEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022520000033 |
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Date of cancellation: 20230523 Granted publication date: 20131218 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Guizhou Branch Pledgor: GUIZHOU WARMEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022520000033 |
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Denomination of invention: Extraction of Chuanxiong Chadiao Granules and Preparation Method of Their Preparations Effective date of registration: 20230530 Granted publication date: 20131218 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Guizhou Branch Pledgor: GUIZHOU WARMEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023520000021 |