CN101623332B - 夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法及所得冻干物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，包括如下步骤：a)以夏天无超临界CO2总生物碱提取物为原材料，加酸水溶液使其溶解，得夏天无总生物碱的酸水溶液；b)取步骤a)的夏天无总生物碱的酸水溶液，滤过或离心后滤过，将澄清溶液冷冻干燥，即得夏天无总生物碱酸盐冻干物。本发明所得的夏天无总生物碱酸盐冻干物具有水溶性好，呈粉末状，易操作，有效成分含量高等特点。本发明还公开了由该方法制得的夏天无总生物碱酸盐冻干物在制备片剂、胶囊、颗粒剂、粉针和注射剂中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及传统中草药领域，具体涉及夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，以及由该方法制得的夏天无总生物碱酸盐冻干物在制备药物制剂中的应用。
背景技术
夏天无是罂粟科紫堇属植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb.)Pers.的干燥块茎或全草广泛分布于江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、湖南等省，是我国常用中草药，具有活血、通络、行气、止痛等功效、主治高血压、脑血管引起的中风偏瘫，并对风湿性关节炎、坐骨神经痛、小儿麻痹后遗症等有较好的作用。其主要有效成分为异喹啉类总生物碱。
市售的夏天无制剂包括夏天无片、夏天无注射剂及夏天无眼药水等。但是这些制剂在临床应用上仍有很大的不足，目前市场上销售的夏天无固体制剂是以部分生药粉和部分浸膏制成的，需口服，一次4～6片，一日3次。且因为生药粉直接入药使得制剂存在生物利用度低，服用剂量大等不足。在夏天无注射液的制备中也是利用酸提-交换树脂工艺，然而在制备过程中需反复加热和过滤，周期长，有效成分保留少，并且杂质除不尽，制成制剂后，容易形成白点，产品澄明度差，色泽较深，有时由于鞣质(鞣质是引起疼痛的原因之一)或热原等大分子杂质去除不完全等方面的原因而导致产品质量问题，如不稳定、产生絮凝沉淀等。且注射液需频繁注射，给病人带采极大的不便。
目前，报道的提取夏天无总生物碱的方法很多。已公开的专利中涉及的提取夏天无总生物碱的方法多采用渗漉法，煎煮法，溶剂多为酸水溶液，再过大孔吸附树脂或者阳离子交换树脂，经醇洗，过氧化铝柱，调节pH值的方法使夏天无总生物碱析出。在这一系列的过程中有超声、高速离心以及膜技术等新技术的应用(详见CN1445227A，CN1535969A，CN1456153A，CN1557414A，CN1626223A，CN1647816A，CN1891260A，CN1682927A，CN101104016A)。这些提取方法都存在耗时长、消耗溶剂多，步骤繁杂且得到的夏天无生物碱提取物纯度低等缺点，制约了夏天无总生物碱的应用。
因此无论从夏天无制剂的应用现状存在的问题，还是已经报道的常用的夏天无总生物碱提取方法及提取物的质量方面考虑，都有必要开发一种提取效率高、节能环保的夏天无总生物碱的提取方法。我们已经利用超临界CO2萃取技术提取夏天无中的总生物碱有效部位(详见专利申请CN101058576A)，所得的夏天无总生物碱有效成分含量高。该提取方法具有低温操作、耗能低、时间短、无溶剂残留等优点。在上述发明中我们通过多因素多水平正交设计试验，并结合高效液相色谱法进行指标成分的含量测定，优选了应用超临界CO2流体萃取夏天无中异喹啉总生物碱的工艺条件，对夏天无总生物碱的提纯应用进行了较系统的研究。但是所得的产品存在水溶性差，难以完全干燥等不足。
发明内容
为了解决现有技术中夏天无超临界CO2总生物碱提取物存在的水溶性差，难以完全干燥等不足，使夏天无总生物碱超临界CO2提取物适合于各种剂型的应用，我们进行了深入研究，制备得到夏天无总生物碱酸盐冻干物。
本发明的第一个目的是提供一种夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，包括如下步骤：
a)以夏天无超临界CO2总生物碱提取物为原材料，加酸水溶液使其溶解，得夏天无总生物碱的酸水溶液；
b)取步骤a)的夏天无总生物碱的酸水溶液，滤过或离心后滤过，将澄清溶液冷冻干燥，即得夏天无总生物碱酸盐冻干物。
步骤a)中所述的夏天无超临界CO2总生物碱提取物根据本申请人的专利申请CN101058576A中所公开的方法制得。
步骤a)中所述的酸可以是盐酸、磷酸、醋酸、硫酸或硝酸，优选盐酸。
所述的酸的浓度是0.5％～10％(V/V)，优选1％～5％(V/V)。
所述的酸的用量是夏天无超临界CO2总生物碱提取物的1～10倍(体积比)，优选2～5倍。
优选地，步骤b)中所述的滤过采用膜分离法。
所述的膜分离法可以是超滤、微滤、纳滤和反渗透中的一种或几种。
所述的膜分离法优选为微滤和超滤相结合的方式。
本发明的第二个目的是提供由上述制备方法得到的夏天无总生物碱酸盐冻干物，其特征在于，采用高效液相色谱法测定其总生物碱质量占冻干物质量的80％以上。
本发明所得的夏天无总生物碱酸盐冻干物为浅黄色至棕黄色粉末，水溶性好，可以迅速复溶。
本发明的第三个目的是提供所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物在片剂、胶囊、颗粒剂、粉针和注射剂制备中的应用。
以高效液相色谱法测定由本发明方法所得的夏天无总生物碱酸盐冻干物的总生物碱含量为80％以上，高于未经过酸处理的夏天无超临界CO2提取物的总生物碱含量。得到的夏天无总生物碱酸盐冻干物具有水溶性好，呈粉末状，易操作，有效成分含量高等特点，可以应用于片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉针及供肌肉和静脉给药的注射剂的制备。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。在本发明中，采用高效液相色谱法测定生物碱在提取物中的百分含量。
夏天无超临界CO2提取物的制备步骤：取夏天无的干燥块茎，粉碎成20～100目的药材粉末；取药材粉末一定量，加入碱化剂，拌至弱碱性；将药材投入萃取釜中，在萃取温度40～75℃、解析釜I温度30～70℃、解析釜II温度30～70℃时，萃取压力30～50MPa下萃取，萃取过程中连续加入一定浓度的乙醇作为夹带剂；当萃取2～3小时后，停止萃取，从解析釜I得到总生物碱提取物，作为进一步研究的样品。
夏天无超临界CO2提取冻干物制备的具体步骤如下：取上述所得的夏天无超临界CO2提取物，用一定体积、一定浓度的酸水溶液溶解，离心并采用超滤、微滤、纳滤等技术进行处理，得到澄清的溶液，冷冻干燥，得到夏天无总生物碱酸盐冻干物。采用高效液相色谱法测定其总生物碱及其它单个碱的含量。并在相同条件下测定未经酸水溶液处理的样品溶液的总生物碱的含量，作为对照。
此处涉及的酸可以是盐酸、醋酸、硝酸和磷酸。涉及的膜有无机材料膜和有机材料膜。
实施例1：
取不同夏天无超临界CO2总生物碱提取物的溶液各20mL于圆底烧瓶，旋干。分别加80mL不同浓度及不同类型的酸溶液，超声使溶解，静置过夜，离心后用微孔滤膜滤过。弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液。取各供试品溶液各0.2mL于10mL量瓶中，并用流动相定容，作为样品溶液。取各夏天无提取物溶液1mL于25mL量瓶中，挥干，加1％HCL溶液1mL溶解，用流动相定容，作为对照样品溶液。分别取各样品溶液、对照样品溶液20μL进样。采用高效液相色谱法测定生物碱含量，以回收率来评价处理效果。结果见表1，2。
表1对照样品及处理后样品的测定结果
| 样品 | 毕扣扣灵(mg/ml) | 延胡索乙素(mg/ml) | 盐酸巴马亭(mg/ml) | 原阿片碱(mg/ml) | 总碱(mg/ml) |
| XTW-5(对照样品) | 4.29359 | 4.42747 | 0.286951 | 6.779706 | 21.17945 |
| XTW-5(0.5％HCL) | 4.107299 | 4.267545 | 0.253942 | 6.343317 | 19.10459 |
| XTW-5(1％HCL) | 4.113099 | 4.231701 | 0.257182 | 6.26357 | 19.09578 |
| XTW-5(2％HCL) | 3.855577 | 4.138223 | 0.229263 | 5.871534 | 17.86903 |
| XTW-5(3％HCL) | 3.775716 | 3.902866 | 0.235282 | 5.778118 | 17.55782 |
| XTW-5(10％HCL) | 3.308640 | 3.634953 | 0.218169 | 4.130875 | 14.895507 |
| XTW-6(对照样品) | 4.303569 | 4.599862 | 0.265612 | 8.014555 | 22.65131 |
| XTW-6(0.5％磷酸) | 3.18893 | 3.464283 | 0.172741 | 5.916443 | 15.94389 |
| XTW-6(1％磷酸) | 3.518881 | 3.675847 | 0.186912 | 6.318991 | 17.03991 |
| XTW-6(1.5％磷酸) | 3.550733 | 3.724261 | 0.190645 | 6.594466 | 17.39026 |
| XTW-6(10％磷酸) | 3.577557 | 3.842265 | 0.208213 | 5.702356 | 17.51400 |
表2不同浓度的盐酸和磷酸的比较试验结果
注：回收率的计算——酸处理后溶液的浓度占对照样品溶液浓度的百分比。以下各实施例采用相同的计算方法。
由表2可见不同浓度的盐酸(0.5％、1％、2％、3％、10％)结果是：0.5％HCL和1％ HCL浓度的处理效果相近，为较优结果；不同浓度的磷酸(0.5％、1％、1.5％、10％)结果是：1％与1.5％浓度的处理结果相近，因此可考虑用低浓度的1％磷酸。
取0.5％HCL和1％HCL处理的供试品溶液在一定条件下干燥，得黄色粉末，溶解性很好，且测得其总生物碱的含量为80％以上。
实施例2：
取不同批号的夏天无超临界CO2总生物碱提取物溶液，分别加200mL的如表3所示的不同的酸溶液，超声使溶解，静置过夜，用微孔滤膜滤过。弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液。取各供试品溶液各0.5mL于25mL量瓶中，并用流动相定容，作为样品溶液。取各夏天无超临界CO2提取物溶液1mL于25mL量瓶中，挥干，加1％HCL溶液1mL溶解，用流动相定容，作为对照样品溶液。分别取各样品溶液、对照样品溶液20μL进样。采用高效液相色谱法测定生物碱含量，以回收率来评价不同酸的处理的效果。结果见表3，4。
表3对照样品及处理后样品的测定结果
| 样品 | 毕扣扣灵(mg/ml) | 延胡索乙素(mg/ml) | 盐酸巴马亭(mg/ml) | 原阿片碱(mg/ml) | 总碱(mg/ml) |
| XTW-1(对照样品) | 5.650029 | 4.6716383 | 0.164305 | 8.362186 | 26.61463 |
| XTW-1(1％硝酸) | 5.422464 | 4.469763 | 0.184174 | 2.760457 | 19.44758 |
| XTW-1(1％HCL) | 5.809276 | 4.728099 | 0.149193 | 7.352541 | 24.44021 |
| XTW-9(对照样品) | 6.471435 | 5.205767 | 0.234129 | 8.26928 | 28.33524 |
| XTW-9(1％磷酸) | 6.482083 | 5.087177 | 0.223539 | 7.734369 | 26.66705 |
| XTW-9(1％醋酸) | 5.169382 | 4.495030 | 0.216874 | 6.845310 | 24.51530 |
| XTW-9(1％硫酸) | 5.044484 | 4.299964 | 0.184821 | 5.839766 | 21.49795 |
表4不同酸溶液对夏天无超临界提取物处理结果
由上表可见1％HCL和1％磷酸较其他相同浓度的不同的酸溶液对夏天无超临界CO2提取物的处理结果好，但是由于所得的夏天无生物碱磷酸盐难于得到固型物，所以选择1％HCL为好。
取1％HCL处理的供试品溶液在一定条件下冷冻干燥，呈粉末状，溶解性很好，测得其总生物碱的含量为80％以上。
实施例3
取同一批夏天无超临界CO2总生物碱提取物的溶液各10mL于圆底烧瓶，旋干。分别加如表5所示的不同倍体积的1％HCL溶液，超声使溶解，静置过夜，离心，纳滤膜滤过。弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液。取各供试品溶液各0.5mL于10mL量瓶中，并用流动相定容，作为样品溶液。取各夏天无提取物溶液1mL于25mL量瓶中，挥干，加1％HCL溶液1mL溶解，用流动相定容，作为对照样品溶液。分别取各样品溶液、对照样品溶液20μL进样。采用高效液相色谱法测定生物碱含量，以回收率来评价处理效果。结果见表5，6。
表5对照样品及处理后样品的测定结果
| 样品 | 毕扣扣灵(mg/ml) | 延胡索乙素(mg/ml) | 盐酸巴马亭(mg/ml) | 原阿片碱(mg/ml) | 总碱(mg/ml) |
| XTW-8 | 4.341695 | 4.265805 | 0.306888 | 3.890944 | 17.60991 |
| 1倍体积 | 4.074377 | 4.028393 | 0.221596 | 3.407529 | 15.22433 |
| 2倍体积 | 3.823977 | 3.785352 | 0.272167 | 3.48863 | 15.23512 |
| 3倍体积 | 3.866535 | 3.84614 | 0.269371 | 3.47542 | 15.52023 |
| 4倍体积 | 3.793038 | 3.776027 | 0.274634 | 3.158071 | 14.4762 |
| 5倍体积 | 3.909189 | 3.897053 | 0.273743 | 3.273835 | 14.87962 |
| 8倍体积 | 3.465107 | 3.663473 | 0.248395 | 2.567245 | 13.06303 |
| 10倍体积 | 3.320963 | 3.529954 | 0.238145 | 2.482422 | 12.50480 |
表6不同倍体积的酸溶液对夏天无提取物处理的试验结果
综合考虑，3倍体积的1％HCL溶液对夏天无提取物最经济，效果较好。
取供试品溶液在一定条件下冷冻干燥，得夏天无总生物碱酸盐冻干物，溶解性很好，且总生物碱的含量为80％以上。
实施例4：
取一批夏天无超临界CO2总生物碱提取物的溶液4份各30mL，一份作为对照样品储备液。其他3份分别旋干，再分别加90mL的1％盐酸溶液，超声使溶解，静置过夜，离心，先微滤再超滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液。取各样品溶液及供试品溶液各0.2mL于10mL量瓶中，并用流动相定容，作为样品溶液。取对照样品储备液1mL于25mL量瓶中，挥干，加1％HCL溶液1mL溶解，用流动相定容，作为对照样品溶液。分别取各样品溶液、对照样品溶液20μL进样。采用高效液相色谱法测定生物碱含量，以回收率来评价处理效果。结果见表7，8。续滤液经冷冻干燥并测定其生物碱的含量，结果见表9。
表7对照样品及处理后样品的测定结果
| 样品 | 毕扣扣灵(mg/ml) | 延胡索乙素(mg/ml) | 盐酸巴马亭(mg/ml) | 原阿片碱(mg/ml) | 总碱(mg/ml) |
| 对照样品溶液 | 4.39285 | 4.52546 | 0.29598 | 6.95623 | 23.25845 |
| 样品溶液1 | 4.24526 | 4.36642 | 0.26245 | 6.52478 | 21.34851 |
| 样品溶液2 | 4.20478 | 4.29765 | 0.25921 | 6.49521 | 20.89856 |
| 样品溶液3 | 4.21568 | 4.34546 | 0.25472 | 6.48872 | 21.78325 |
表8夏天无超临界CO2提取物1％HCL溶液处理的试验结果
表9冻干样品的含量测定结果
由表8可见夏天无超临界总生物碱提取物经1％HCL处理的重现性比较好。
取供试品溶液在一定条件下干燥，得夏天无总生物碱酸盐冻干物，溶解性很好，且总生物碱的含量为80％以上。
实施例5：
取超临界方法制得的夏天无超临界CO2总生物碱提取物2份，用1％HCL溶液300mL溶解，离心并用超滤膜滤过，续滤液留取20mL溶液作为对照样品贮备液，其余作为样品溶液。分别取上述对照样品贮备液各1mL于10mL量瓶中，去离子水定容，作为对照样品溶液。2个样品溶液分别再取150mL旋蒸，并真空干燥(60℃，10h)，得干浸膏。分别称取一定量干浸膏，于容量瓶中，去离子水溶解并定容，作为旋干样品溶液。2个样品再分别取一定量，真空冷冻干燥，再分别称取一定量干浸膏，于10mL量瓶中，去离子水溶解并定容，作为冻干样品溶液。分别将对照样品溶液、旋干样品溶液和冻干样品溶液取20μL进样，采用高效液相色谱法测定生物碱含量，最终试验结果见表10。
表10超临界提取物的盐酸溶液不同干燥方式的结果比较
| 毕扣扣灵/％ | 夏无宁碱/％ | 紫堇尔明/％ | 原阿片碱/％ | 延胡索乙素/％ | 盐酸巴马亭/％ | ∑6碱％ | 总碱％ | |
| 对照样品1 | 9.46 | 22.41 | 1.88 | 16.98 | 14.26 | 0.27 | 65.26 | 71.61 |
| 样品1旋干 | 12.07 | 8.84 | 2.85 | 21.83 | 17.69 | 0.35 | 63.62 | 85.52 |
| 样品1冻干 | 12.18 | 15.70 | 2.99 | 22.20 | 18.08 | 0.38 | 71.52 | 80.48 |
| 对照样品2 | 9.66 | 22.68 | 1.94 | 16.66 | 14.62 | 0.20 | 65.76 | 71.53 |
| 样品2旋干 | 11.70 | 8.46 | 2.67 | 20.24 | 17.28 | 0.24 | 60.59 | 80.89 |
| 样品2冻干 | 12.53 | 12.04 | 2.97 | 21.25 | 18.16 | 0.25 | 67.21 | 86.89 |
由表9可见旋干和冻干两种干燥方式都可以使总生物碱的含量有所提高，考虑到夏无宁碱含量的变化，冻干优于旋干。且冷冻干燥所得的夏天无总生物碱酸盐冻干物为黄色粉末，溶解性很好，总生物碱含量为80％以上。
实施例6：
夏天无总生物碱酸盐冻干物的一种制剂——片剂
夏天无总生物碱酸盐冻干物 5g
硬脂酸镁 1g
滑石粉 3g
微晶纤维素 20g
淀粉 31g
1000片
上述组分均过100目筛备用。按上述各物料用量称量，混匀、直接压片或制粒干燥后压片、包衣、质检即得到夏天无总生物碱片剂。
实施例7：
夏天无总生物碱酸盐冻干物的一种制剂——胶囊剂
夏天无总生物碱酸盐冻干物 5g
硬脂酸镁 1g
滑石粉 3g
微晶纤维素 20g
淀粉 35g
1000个
上述组分均过100目筛备用。按上述各物料用量称量，混匀、直接或制粒干燥后装入胶囊、质检即得到夏天无总生物碱胶囊剂。
实施例8：
夏天无总生物碱酸盐冻干物的一种制剂——注射剂
夏天无总生物碱酸盐冻干物 2g
甘露醇 适量
注射用水 1000ml
1000支
取夏天无总生物碱冻干物2g，加注射用水1000ml加热溶解，搅拌均匀，调pH 4～5，粗滤，测含量，配全量，再用超滤技术处理，灌封，灭菌即得。
Claims (11)
1.夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，包括如下步骤：
a)以夏天无超临界CO2总生物碱提取物为原材料，加盐酸水溶液使其溶解，得夏天无总生物碱的盐酸水溶液；
b)取步骤a)的夏天无总生物碱的盐酸水溶液，滤过或离心后滤过，将澄清溶液冷冻干燥，即得夏天无总生物碱盐酸盐冻干物。
2.根据权利要求1所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的盐酸的浓度是0.5％～10％，V/V。
3.根据权利要求2所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，其特征在于：所述的盐酸的浓度是1％～5％，V/V。
4.根据权利要求1所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的盐酸的用量是夏天无超临界CO2总生物碱提取物体积的1～10倍。
5.根据权利要求4所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，其特征在于：所述的盐酸的用量是夏天无超临界CO2总生物碱提取物体积的2～5倍。
6.根据权利要求1所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的滤过采用膜分离法。
7.根据权利要求6所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，其特征在于：所述的膜分离法选自超滤、微滤、纳滤和反渗透中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法，其特征在于：所述的膜分离法为微滤和超滤相结合的方式。
9.根据权利要求1至8任一项所述的制备方法得到的夏天无总生物碱酸盐冻干物，其特征在于，采用高效液相色谱法测定其总生物碱质量占冻干物质量的80％以上。
10.根据权利要求9所述的夏天无总生物碱酸盐冻干物在制备片剂、胶囊、颗粒剂和注射剂中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于所述注射剂为粉针。
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| CN2008100404438A CN101623332B (zh) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | 夏天无总生物碱酸盐冻干物的制备方法及所得冻干物的应用 |
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