CN1207028C - 膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法。以黄连、栀子各为9重量份，黄柏、黄芩各为6重量份投料，根据活性成分小檗碱、黄芩苷及栀子苷的不同性状特点，对黄连、黄柏采用酸水煎煮提取，用无机陶瓷微滤膜进行精制；黄芩采用碱水煎煮提取，采用聚砜膜超滤截留分子量10000以下的物质。栀子采用水煎煮提取，采用AB-8树脂富集有效物质。本法提取的干浸膏中最大限度地保留有效成分，去除煎煮液中存在的大分子微粒、亚微粒及絮状物等杂质，使药物的纯度及有效成分提取率大大提高。因而制得的“黄连解毒汤”固体制剂纯度高，服用量小，疗效显著，毒副作用小。
Description
(技术领域)
本发明涉及一种膜分离与树脂联用制备“黄连解毒汤”固体制剂的方法，属中药领域。
〔背景技术〕
“黄连解毒汤”是中药经典处方，源于唐·《外台秘要》，由原药黄连9份、黄柏6份、黄苓6份和栀子9份提取而成。本方以清热解毒见长，临床用于治疗各种火毒炽盛及感染性疾病，是传统的清热解毒代表方剂。近年来，通过现代药理学研究发现，该方还具有降压、防止动脉硬化、改善脑血液循环、调节免疫功能和增加记忆等作用，已在国内外临床用于治疗脑血管障碍后遗症，如脑栓塞、缺血性中风等疾病，取得了较好的疗效，随着我国社会续渐进入老龄化，此方制剂将越来越受到医患双方的青睐。
目前，“黄连解毒汤”中药的提取仍停留在古老落后的水煎工艺上，一般以汤药形式服用，不仅服用不便，而且导致有效成分小檗碱和黄芩苷的大量流失。
曾有文献报导，制备“黄连解毒汤”胶囊，但提取过程不外乎中药制备中常用的水提法和水醇法提取工艺。但是，水提液中除有效成分外还含有大量杂质，煎出液易霉变变质并存在脂溶性成分，给精制带来不利；水醇法有效成分损失大，影响疗效，且成本高，生产周期长，后续加工困难，失去中药复方水提液特色。
研究表明，“黄连解毒汤”中的主要活性成份是小檗碱、黄芩苷和栀子苷，其中小檗碱含量是本药物的重要考核指标。试验证明，“黄连解毒汤”四味原药共煎时，煎煮液中含有大量沉淀物，煎液中小檗碱等有效成分大量流失。
〔发明内容〕
本发明提供一种膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，目的是提高“黄连解毒汤”原料药中有效成分的提取率及纯度，以提高药效，减小毒副作用，并改变传统的汤药形式，服用方便。
本发明方法按如下步骤：
(a)称取中药原料黄连、栀子各为9重量份，黄柏、黄芩各为6重量份，待用；
(b)将原料药黄连和黄柏合并，加入pH值为1～4的酸水没过药面，煎煮二次，每次1～2小时，合并二次煎煮液，离心分离取药液；将该药液通过无机陶瓷微滤膜进行分离，收集得黄连和黄柏微滤液I，待用；
(c)在原料药黄芩中加入pH值达7～8的碱水没过药面，煎煮1～2小时，合并二次煎煮液，离心分离，取药液，将药液通过聚砜膜超滤，收集得黄芩超滤液II，待用；
(d)将黄连和黄柏微滤液I与黄芩超滤液II合并，减压浓缩，浓缩液中加入酸溶液至pH值达2～4，静置进行酸沉，分离得浸膏III，待用；
(e)将原料药栀子加水至没过药面，煎煮1～2小时，合并二次煎煮液，过AB-8树脂吸附柱，用乙醇溶液洗柱子，收集洗脱液，在60～70℃下减压浓缩除乙醇，得栀子浸膏IV；
(f)将浸膏III与浸膏IV合并，混合均匀，干燥得“黄连解毒汤”干浸膏。
(g)以上干浸膏加入相应辅料，分别制得固体制剂胶囊、片剂或颗粒剂。
上述步骤步骤(b)、(c)、(e)中原料药二次煎煮加入的水量为：第一次加入原料药量的12倍，第二次加入原料药量的8倍。骤步骤(b)中的酸水和骤步骤(d)中酸沉的所用的酸以硫酸、盐酸为佳；所用的无机陶瓷微滤膜的膜平均孔径为0.05～0.8μ m。
上述步骤(e)用于洗柱子的乙醇是重量浓度为25～50％的乙醇溶液，步骤(d)、(e)所说的减压蒸馏压力为0.06～0.1mpa。
上述步骤(g)中的辅料为糊精0.55～0.65重量份，粉碎，用适量的90％乙醇制成软材，通过颗粒机，过12-14目筛，制粒，60℃烘干，灌装成胶囊制剂。
上述步骤(g)中的辅料为糊精0.55～0.65重量份，硬脂酸镁0.02～0.04重量份，粉碎，用适量的90％乙醇制成软材，通过颗粒机，过12-14目筛，制粒，60℃烘干，压片，制成片剂。
综上所述，本发明采用黄连、黄柏共煎，黄芩、栀子分别单煎，有效地防止了小檗碱的流失；根据活性成分小檗碱、黄芩苷及栀子苷的不同性状特点，对黄连、黄柏采用酸水煎煮提取，黄芩采用碱水煎煮提取，栀子采用水煎煮提取的方法，确保各有效成分在初提液中得到最大限度的提取；根据黄连、黄柏共煎液含有大量混悬微粒的情况，采用无机陶瓷微滤膜进行精制；根据黄芩苷的分子量大小，对黄芩提取液采用聚砜膜超滤截留分子量10000以下的物质。同时根据栀子苷的特性，对栀子水提液采用AB-8树脂富集有效物质，从而最大限度地保留了有效成分，尽可能地去除了煎煮液中存在的大量鞣质、蛋白质、淀粉、树脂等大分子物质及许多微粒、亚微粒及絮状物等杂质，使药物的纯度及有效成分提取率大大提高。据试验表明，采用本发明的膜分离与树脂联用的分离方法，小檗碱转移率可达86.94％，黄芩苷转移率达80.80％，栀子苷转移率达86.88％。因而本方法制得的“黄连解毒汤”固体制剂纯度高，服用量小，疗效显著，毒副作用小。
〔具体实施方式〕
实施例一“黄连解毒汤”胶囊的制备
取黄连900克，黄柏600克，上述药材共1500克，加pH 1-2的酸水提取两次，第一次加12倍量水，煮沸1.5小时，滤过，药渣再加8倍量水，煮沸1.5小时，滤过，合并两次滤液，入离心机，以6000r/min的转速高速离心分离，药液经无机陶瓷微滤膜(膜平均孔径为0.2微米)微滤，得微滤液I备用。另取黄芩600克，加pH为8的水提取两次，第一次加12倍量水，煮沸1小时，滤过，药渣再加8倍量水，煮沸1小时，滤过，合并两次滤液，以6000r/min转速高速离心，分离出的药液经聚砜膜超滤，截留分子量10000，得超滤液II。超滤液II与微滤液I合并，浓缩至含生药1.0g/ml，以盐酸调pH为3，静置，取沉淀物III备用。取栀子粗粉900克，加水提取两次，第一次加12倍量水，煮沸1小时，滤过，药渣再加8倍量水，煮沸1小时，滤过，合并两次滤液，上AB-8树脂柱，树脂量为2.5倍药材量，用重量浓度为30％的乙醇溶液洗脱，洗脱液用量为树脂量的6倍，收集洗脱液，温度60-70℃，压力0.07mp47a下减压浓缩得浸膏IV。将浸膏IV与酸沉物III混匀，烘干得“黄连解毒汤”干浸膏。所得干浸膏中加入60克糊精，粉碎，用90％乙醇少许制成软材，通过颗粒机，过12-14目筛，制粒，60℃烘干，按0.4克/粒灌装成胶囊制剂。
实施例二“黄连解毒汤”片剂的制备
原药的提取、精制等过程同实施例一。将制得的栀子浸膏IV与黄连、黄柏的酸沉物III混匀，烘干后，加入64克糊精，3克硬脂酸镁，粉碎，用90％乙醇少许制成软材，通过颗粒机，过12-14目筛，制粒，60℃烘干，制粒，按0.4克/片压制成片剂。
实施例三“黄连解毒汤”干浸膏中三种有效成分含量测试。
表1是对本发明不同时间提取的三批“黄连解毒汤”干浸膏进行得率及三种有效成分含量测试的数据。
表1“黄连解毒汤”中间体(干浸膏)三批中试数据
| 批号 | 投入药材量(kg) | 干浸膏 | 主要成分含量(％) |
| 重量(g)得率(％) | 盐酸小檗碱 黄芩苷 栀子苷 |
| 020511020519020528 | 333 | 180.6 6.02173.4 5.78169.2 5.64 | 12.04 15.74 12.2411.44 16.07 13.5111.90 15.01 13.39 |
实施例四“黄连解毒汤”胶囊制剂中三种有效成分含量测试
表2是“黄连解毒汤”胶囊制剂中三种有效成分含量数据
表2“黄连解毒汤”胶囊制剂〔批号为020511〕中试数据
| 干浸膏(g) | 糊精(g) | 干颗粒(g) | 干颗粒主要成分与含量(％) | 胶囊数(个) | 胶囊主要成分与含量(mg/粒) | ||||
| 盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | 盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | ||||
| 180.6 | 60 | 234 | 9.19 | 12.05 | 9.27 | 585 | 36.76 | 48.20 | 51.08 |
实施例五“黄连解毒汤”片剂中试数据，
表3是批号为020519的“黄连解毒汤”片剂的中试数据。
表3
| 干浸膏(g) | 糊精(g) | 硬脂酸镁(g) | 干颗粒(g) | 干颗粒主要成分与含量(％) | 片数(片) | 片剂主要成分与含量(mg/片) | ||||
| 盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | 盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | |||||
| 173.4 | 64 | 3 | 222.8 | 8.90 | 12.43 | 10.51 | 557 | 35.60 | 49.72 | 47.24 |
盐酸小檗碱、黄芩苷、栀子苷含量方法如下：
上述3种成分标准品均购自中国药品生物制品检定所，所用仪器均为Waters高效液相色谱仪，2487双波长紫外检测器，Waters-515泵，WDL-95色谱工作站(大连江申分离科学技术公司)。色谱柱均为中科院大连化学物理所出品的反相C18柱：K80masilC18(5微米)。其它色谱条件分述如下：
盐酸小檗碱：流动相为乙腈：0.2％磷酸(30∶70)；检测波长为254纳米；流速为1.2ml/min；柱温为30℃，柱测灵敏度为1.0AUFS；进样量为5ul；标准曲线回归方程Y＝20854.1X-7703.9，相关系数r＝0.9999。
黄芩苷：流动相为甲醇∶水∶磷酸(47∶53∶0.2)；流速为1.0ml/min；柱温30℃；检测波长280纳米；检测灵敏度0.5AUFS；进样量5ul；标准曲线回归方程Y＝33487X+5351；相关系数r＝0.9999。
栀子苷：流动相为甲醇∶水(25∶75)；检测波长238纳米；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测灵敏度0.5AUFS；进样量5ul；标准曲线回归方程Y＝61904X+208；相关系数r＝0.9999。
Claims (8)
1.膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，以黄连、黄柏、黄芩、栀子为原料，以上四原料药按黄连、栀子各为9重量份，黄柏、黄芩各为6重量份投料，其特征是按如下步骤：
(a)称取中药原料黄连、栀子各为9重量份，黄柏、黄芩各为6重量份，待用；
(b)将原料药黄连和黄柏合并，加入pH值为1～4的酸水没过药面，煎煮二次，每次1～2小时，合并二次煎煮液，离心分离取药液；将该药液通过无机陶瓷微孔膜进行分离，收集得黄连和黄柏的微滤液I，待用；
(c)在原料药黄芩中加入pH值为7～8的碱水没过药面，煎煮1～2小时，合并二次煎煮液，离心分离，取药液，将药液通过聚砜膜超滤，收集得黄芩超滤液；
(d)将黄连和黄柏的微滤液I与黄芩的超滤液H合并，减压浓缩，浓缩液中加入酸溶液调节至pH值达2～4，静置进行酸沉，分离得浸膏III，待用；
(e)将原料药栀子加水至没过药面，煎煮1～2小时，合并二次煎煮液，过AB-8树脂吸附柱，用乙醇溶液洗柱子，收集洗脱液，在60～70℃下减压浓缩除乙醇，得栀子浸膏IV；
(f)将浸膏III与浸膏IV合并，混合均匀，干燥得“黄连解毒汤”干浸膏，
(g)以上干浸膏加入相应辅料，分别制得固体制剂胶囊、片剂或颗粒剂。
2.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，其特征是步骤(b)、(c)、(e)中原料药二次煎煮加入的水量为：第一次加入原料药量的12倍，第二次加入原料药量的8倍。
3.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，其特征是步骤(b)所用的无机陶瓷微滤膜的膜平均孔径为0.05～0.8μm。
4.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，其特征是步骤(d)中，减压浓缩至含生药1g/ml。
5.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，其特征是步骤(e)用于洗柱子的乙醇是重量浓度为25～50％的乙醇溶液。
6.根据权利要求1或2或3或4或5的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，其特征是步骤(d)、(e)所说的减压浓缩压力为0.06～0.1mpa。
7.根据权利要求6的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，其特征是步骤(g)中的辅料为糊精0.55～0.65重量份，粉碎，用适量的90％乙醇制成软材，通过颗粒机，过12-14目筛，制粒，烘干，灌装成胶囊制剂。
8.根据权利要求6的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法，其特征是步骤(g)中的辅料为糊精0.55～0.65重量份，硬脂酸镁0.02～0.04重量份，粉碎，用适量的90％乙醇制成软材，通过颗粒机，过12-14目筛，制粒，烘干，压片，制成片剂。
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