CN101422529B - 一种中药制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，具体公开了一种中药制剂的制备方法。为了更好体现传统中医的精髓，本发明提出了将中药制剂按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与中药制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的，如散剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂和胶囊等制剂形式。

Description

一种中药制剂的制备方法

【技术领域】

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种中药制剂及其制备方法。

【背景技术】

本发明来源于十全大补汤，它是著名医方，常用于治疗气血两亏，能补气益血。近年来，专家们深入研究后，它还具有防治多种疾病，益寿延年的功效。

抗衰老作用研究表明，十全大补汤能抑制酯类过氧化物增加，还原型谷胱甘肽未出现减少性倾向，此作用可能与本方能增强超氧化物歧化酶的活性有关，超氧化物歧化酶对自由基有消除的作用，使细胞寿命延长，故十全大补汤具有抗衰老作用。

研究证实，十全大补汤具有明显的抗肿瘤作用。在动物口服或腹腔注射十全大补汤后，可显著抑制腹水瘤的生长；和环磷酰氨合用，对肺癌有显著杀伤作用。十全大补汤能兴奋全身机能，增强血液循环，全面升高血象，故能收到纠正贫血效果。还能加速网织红细胞的转变成熟过程，且能使血压很快恢复正常。

近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。

作为甘草中最重要的活性成分，甘草甜素具有解毒、抗龋齿、抗炎症等功能。甘草甜素无溶血作用，因为它可以通过红细胞表面吸收溶血素从而阻止溶血素向红细胞靠近。甘草次酸则有溶血作用，同时也具有抗炎症、抗过敏、抗消化道溃疡等功能。除以上生理功能外，甘草甜素还具有较大的甜度，少量的干草甜与蔗糖共用可减少蔗糖的用量。

芍药苷具有抗心肌缺血、抑制血小板聚集作用；解痉作用；镇痛、镇静作用；抗炎、抗溃疡作用；保肝作用；调节免疫力作用；耐缺氧作用等。芍药苷临床应用用于冠心病的治疗；用于老年性疾病，增强体质与免疫功能、抗炎止咳、祛痰平喘等方面，尤其是老年慢性呼吸道疾病的治疗中可作辅助药物。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新的中药制剂的制备方法。本发明的基础处方来源于十全大补汤。

本发明的中药制剂，其处方组成为：黄芪、当归、芍药、茯苓、地黄、白术、人参、桂皮、川芎各300重量份，和甘草150重量份，制备方法为将黄芪、当归、芍药、茯苓、地黄、白术、人参、桂皮、川芎和甘草加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。

上述流浸膏的比重为1.15-1.30，优选1.15-1.20。

-上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。

上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。

上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。

上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。

上述超滤的滤膜孔径为：0.22-0.45微米。

上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。

上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。

上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。

上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。

目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在“中药现代化”的指导思想下为了能够较为简单地到达“质量可控”的目的而忽略了“有效性”甚至“安全性”。

综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。

为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将中药制剂经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与中药制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式。

本发明中确保了芍药苷和甘草甜素的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本发明的实现，可以在将中药制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留本发明中药制剂中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。

【具体实施方式】

下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。以下实施例按照表1的中药材投料，单位均为克。

表1

实施例1

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例2

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.20)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例3

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.19-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入800克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。

实施例4

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例5

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.20)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例6

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例7

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.24-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例8

称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实验例1-本发明干浸膏的量的确定

将本发明中的实施例1-8流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下表2：

表2本发明干浸膏的量的数据

通过本发明的实现，可以在将本发明中药制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留药物的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。

实验例2-以高效液相色谱仪进行中药制剂的液相分析研究

一、材料与方法

(一)、实验药品

本研究使用的标准品芍药苷和甘草甜素购自中国药品生物制品检定所。

(二)、仪器设备及实验条件

1.仪器设备

液相泵：Applied Biosystems(ABI)400×2

进样阀：Rheodyne Type 7125(10μL loop)

流动相控制器：ABI自动梯度控制器

检测器：ABI 1000s光二极管阵列检测器

2.分析条件

预柱：μ-Bondapak TMC18(Millipore，Milford，MA，USA)

色谱柱：Cosmosil 5C18-MS，5μm，25cm×4.6mm(Nacalai Tesque，Kyoto，Japan)

流动相：(A)0-50毫摩尔/升KH2P04，以5％H3P04调整至pH 2.5-6.5

        (B)H20/CH3CN：30/70-10/90(V/V)

流速：1.0毫升/分钟

检测波长：230nm

梯度洗脱程序：如表1

(三)、实验方法

1.不同盐类浓度的流动相的探讨以最适当的色谱柱，在流动相(A)中，分别使用0、10、20、30、40及50毫摩尔/升的磷酸二氢钾溶液，以表3的梯度洗脱程序进行分析，各组重复二次注射。

表3分析中药制剂的梯度洗脱程序

2.不同酸碱值的流动相的探讨

以最适化的磷酸二氢钾浓度，在流动相(A)中加入不同量5％的磷酸或氨水，配制不同酸碱度的缓冲溶液，pH值分别为2.5、3.5、4.5、5.5及6.5，各组重复操作两次。

3.不同乙腈比例的流动相的探讨

由于盐类的加入，流动相(B)必须含适量的水，以防止盐类析出，并获得较平整的基线，因此配制不同水/乙腈比例的流动相，分别为30/70、25/75、20/80、15/85及10/90。选择上述最适化的缓冲溶液条件进行分析，每组重复操作两次。

4.配制标准品溶液及制作标准曲线

(1)取10.0毫克的BPB(n-butyl p-hydroxy benzoate)溶于10毫升的70％甲醇水溶液，做为内标准品(IS)溶液。分别称取10.0毫克的芍药苷和甘草甜素，以70％甲醇水溶液配成20毫升标准品母液。然后每种标准品母液再各取5、2、1、0.5、0.1及0.05毫升置于量瓶中，各自加入1毫升内标准品溶液，最后以70％甲醇水溶液配成10毫升标准品溶液。以上述的最适化条件，各浓度重复两次注射，每次注入10微升，取其平均值制作标准曲线。

(2)精密称取1.0克的中药制剂粉末，以70％甲醇水溶液20毫升作为萃取溶剂，超音波震荡30分钟，离心过滤，重复三次，合并萃取液，浓缩至10毫升。取5毫升浓缩液至10毫升量瓶中，加入1毫升内标准品溶液，以70％甲醇水溶液稀释至10毫升。使用0.45μm过滤器过滤，作为定量的检液，重复两次注射，每次注入10微升，取平均值做为分析结果。

(四)、分析条件的适宜性评估

1.重现性

取2.0毫升标准品母液至量瓶中，加入1.0毫升内标准品溶液，以70％甲醇水溶液稀释至10.0毫升，作为检液。同一天内重复六次注射，不同天总计重复六次注射，每次注入10微升。

2.回收率

精密称取1.0克中药制剂粉末，以70％甲醇水溶液20毫升，作为萃取溶剂，超音波震荡30分钟，离心过滤，重复三次，合并萃取液，浓缩至10毫升。取5.0毫升浓缩液至10毫升量瓶，加入1.0毫升标准品母液，再加入1.0毫升内标准品溶液，以70％甲醇水溶液稀释至10.0毫升，经0.45μm过滤器过滤后作为定量的检液。重复两次注射，每次注入10微升，取两次注射的平均结果。

3.检测限

逐步稀释标准品溶液，注入色谱柱中检测，直到S/N比(信噪比)小于3，计算注入量及其浓度。

4.制剂成分的定量分析

精密称取1.0克中药制剂颗粒(实施例7)，以70％甲醇水溶液20毫升作为萃取溶剂，超音波震荡30分钟，离心过滤，重复三次，合并萃取液，浓缩至10毫升。取5毫升浓缩液至10毫升量瓶中，加入1毫升内标准品溶液，以70％甲醇水溶液稀释至10毫升，经0.45μm过滤器过滤，作为定量的检液。重复两次注

射，每次注入10微升，取其平均值。

实验例3-本发明制剂指标物质含量测定

将实施例1-8流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏按照以上测试条件检测含量，所得芍药苷和甘草甜素含量如表4和表5：

表4样品中有效成分芍药苷考察

表5样品中有效成分甘草甜素考察

结论：本发明中确保了芍药苷和甘草甜素的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本发明的实现，可以在将中药制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留本发明中药制剂中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。

Claims (1)

1.一种中药制剂的制备方法，其处方组成为：黄芪、当归、芍药、茯苓、地黄、白术、人参、桂皮、川芎各300重量份，和甘草150重量份，其特征在于称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤；超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕；超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量控制在原超滤液的0.75倍，得比重为1.28-1.30流浸膏，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得。