CN101396425A - 一种桔梗汤制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，具体公开了一种桔梗汤制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将桔梗汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与桔梗汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。

Description

一种桔梗汤制剂的制备方法

【技术领域】

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种桔梗汤制剂及其制备方法。

【背景技术】

桔梗(Platycodon gradiflorus)又名苦根菜、梗草、铃铛花、包袱花，属桔梗科桔梗属多年生草本植物。李时珍在《本草纲目》中释其名曰：“此草之根结实而梗直，故名桔梗”。桔梗为深根性植物，多年生草本宿根花卉，多野生于山坡草丛之中，其根肥大肉质，呈圆柱形，不分枝或少分枝。当年主根可长达15厘米以上。茎直立，高0.5～1米，全株有白色乳汁，通常不分枝或上部稍分枝。叶对生或轮生，叶片卵状披针形，边缘有不整齐的锐锯齿。花期较晚，7～9月在茎顶端生1朵或数朵蓝色或蓝紫色的花，现蕾时，膨胀呈气球形。花冠钟形，先端五裂，倒垂时很像古代的钟，所以又称钟形花。8～10月结果。

桔梗入药始载于《神农本草经》，为临床常用药，味苦、辛，性平，归肺经。功能开宣肺气、祛痰止咳、利咽散结、宽胸排脓，常用以治疗咳嗽痰多、胸闷不畅、咽痛、音哑、肺痈吐脓、疮疡脓成不溃等病症。桔梗以作用于肺经为主，主治以咳嗽、咽痛、肺痈等上部病症为主。

甘草为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensisFisch.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflataBat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabraL.)的干燥根及根茎。其中甘草是中药甘草的主要品种。甘草为重要的常用中药，素有“国老”之称，具止咳化痰、解毒清热及调和诸药等作用，俗称“十方九草”，在临床上有大量的应用。甘草主要含三萜类和黄酮类成分。据报道有100多种黄酮类化合物、60多种三萜类化合物以及香豆素类等多种成分。

桔梗汤也叫甘桔汤，出于汉代张仲景《伤寒论》，主要用于治疗少阴咽痛。该方后世多称甘桔汤，为中医临床治疗咽喉肿痛的祖剂，后代以此为基础方加味化裁的方剂不胜枚举。而从现代医学的角度审视，咽喉肿痛多与咽喉部急慢性炎症有直接关系，作为中医治疗咽喉肿痛的祖剂，该方是否具有抗炎的药理作用，是中医临床关心的问题之一。尽管作为单味药的甘草和桔梗，其药理研究的报道不少，且发现甘草桔梗均有较明显的抗炎作用，但对甘桔汤的药理药化研究却不多，涉及全方有关抗炎作用的研究尚未见报道。

近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新的桔梗汤制剂的制备方法。

本发明的桔梗汤制剂，其处方组成为桔梗100-300份甘草200-400份，其制备方法为：将桔梗和甘草加水煎煮1-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。

上述流浸膏的比重为1.10-1.35，优选1.13-1.30，更优选1.20-1.25。

上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。

上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。

上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。

上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。

上述超滤的滤膜孔径为：0.22-0.45微米。

上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。

上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。

上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。

上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。

上述流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃；优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-60℃；进风温度80-100℃；出风温度60-65℃。

目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在“中药现代化”的指导思想下为了能够较为简单地到达“质量可控”的目的而忽略了“有效性”甚至“安全性”。

综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。

为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将桔梗汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与桔梗汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式，为传统医药的创新提供了一种新的方法和思路。

【具体实施方式】

下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

实施例1

称取处方量的桔梗和甘草，粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例2

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例3

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例4

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例5

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.23)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例6

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例7

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例8

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例9

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.65倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例10

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例11

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例12

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2500转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为8000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.17-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例13

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例14

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为10000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.29-1.33)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例15

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例16

称取处方量的桔梗和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的酚酞侧基聚芳砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实验例1--稳定性研究

取3批中试样品，采用室温留样考察的方法，按申报的质量标准(草案)及《中国药典》2000年版附录方法进行了12个月的稳定性考察，结果：样品性状、粒度、溶化性及微生物限度检查等项目均符合标准规定。

实验例2-本发明干浸膏的量的确定

将本发明中的实施例1-16的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下：

通过本发明的实现，可以在将桔梗汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留桔梗和甘草中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。

实验例3-本发明干浸膏中甘草酸单铵含量测定

1 仪器与试剂

1.1仪器：LC-1OAT型高效液相色谱仪(日本岛津)，UPPER色谱数据处理系统，UV-3型紫外检测器。

1.2 试剂：甘草酸单铵(中国药品生物制品检定所)，甲醇(色谱纯)，36％醋酸(分析纯)，双蒸水。

2 实验方法

2，1 分析液相色谱

2.1.1 色谱条件：色谱柱：Shim—Pack ODS-18(150x4.6mm)；流动相：甲醇-水-36％醋酸(65：28：7)；检测波长：252nm；流速：1.0ml/min。

2.1.2 色谱分离：对照品溶液和供试品溶液的制备：分别精密称取1和3适量，各加流动相制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液和供试品溶液。

2.2 供试品溶液的制备

2.2.1 对照品溶液的制备：精密称取甘草酸单铵盐对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10ml置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。

2.2.2 供试品溶液的制备：取本发明样品(实施例1-16)约2.5g，研细。精密称取，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，分别超声提取60分钟，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，弃去初滤液，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，结果见表2。

表2 样品超声时间考察

原制剂质量标准中未建立药物的含量测定方法，因而制剂质量可控性差，为有效控制制剂质量，我们对制剂中的甘草酸单铵进行含量测定研究，实验表明在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范围内，甘草酸单铵盐峰面积与进样浓度具有良好的线性关系，r＝0.9998，平均加样回收率和RSD分别为98.01％，1.16％。

4 结论：本发明中确保了甘草酸单铵的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。

Claims (9)

1.一种桔梗汤制剂的制备方法，其处方组成为桔梗100-300份甘草200-400份，其特征在于，将桔梗和甘草加水煎煮1-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。

2.根据权利要求1所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述处方中桔梗为200份，甘草为300份。

3.根据权利要求1或2所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.13-1.30。

4.根据权利要求1所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。

5.根据权利要求1-4任一所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。

6.根据权利要求5所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。

7.根据权利要求6所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。

8.根据权利要求1-7任一所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

9.根据权利要求1-7任一所述的桔梗甘草的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。