CN101371915A - 一种小柴胡汤制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，具体公开了一种小柴胡汤制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将小柴胡汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与小柴胡汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。

Description

一种小柴胡汤制剂的制备方法

【技术领域】

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种小柴胡汤制剂及其制备方法。

【背景技术】

传统中医对小柴胡汤的功效总结为：小柴胡汤和解功，半夏人参甘草从；更加黄芩生姜枣，少阳为病此方宗。

小柴胡汤一直作为和解剂用来治疗少阳病的。少阳病的特点就是缠绵不愈，多见于疾病的迁延阶段。这种状况很大程度上是由于免疫系统的功能失调所致。

事实上，小柴胡汤治疗的很多疾病都与免疫失调有关。比如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、肿瘤、过敏性疾病以及病毒感染等等。这类疾病都可以表现为发热或“寒热往来”的特点。对于“寒热往来”这一表现临床应当活看。所谓“寒热”，它可以是体温表所测得的发热，更多的却表现为病人的一种主观的自我感觉，属于感觉过敏状态。

所谓“往来”也有特殊意义。一指有节律性，或日节律，或周节律、或月节律，这就是所谓的“休作有时”。二指没有明显的节律，但表现为时发时止，不可捉摸，比如癫痫、过敏性疾病等。小柴胡汤主治的这种“寒热往来”，既无可汗之表证，又无可下之里证；既无附子干姜可温之寒，也无石膏知母可清之热。“寒热往来”常“如疟状”，但“如疟状”却并非都是本方所主治。如桂枝麻黄各半汤也主“如疟状”，但确是“发热恶寒，热多寒少，其人不呕”；柴胡桂枝干姜汤也治疟，但却为“寒多微有热、或但寒不热”。

“胸胁苦满”是小柴胡汤证的另一种表现。“胸胁”提示了小柴胡汤主治的病位。肝、胆、胰腺、肺、胸膜、乳房等疾病多表现为胸胁的不适。但临床上应该将胸胁的概念拓宽，诸如甲状腺、胸锁乳突肌、耳颞部等头颈部的两侧，少腹部、腹股沟等都可以作为广义上的胸胁，我把它称为“柴胡带”。“苦满”是患者自觉的胸膈间的气塞满闷感和胁肋下的气胀填满感。也有他觉指征，如沿肋骨弓的下端向胸腔内按压，医生指端有抵抗感，患者也诉说有胀痛不适感。除了自觉的胀满外，他觉的柴胡带的触痛、肿块也可以作为“苦满”的特殊表现形式。

“心烦喜呕，默默不欲饮食”是疾病累及胃肠，消化道功能受影响的结果，“烦”、“喜”、“默默”这些词带有很大的感情色彩，反映了患者主观感觉的过于敏感和情绪的相当低落。此证当与百合病作鉴别。百合病也有“意欲食复不能食，常默默”，“如寒无寒，如热无热”。但其不同于此证的是“欲饮食或有美时，或有不用闻食臭时”“如有神灵者”“身形如和”。可见，百合病的精神症状更为突出，而躯体症状则很少。从症状的不定性来看，很类似于今天的神经官能症，而小柴胡汤证却是躯体有实在病变的。

小柴胡汤之所以能治疗上述疾病在于它合理科学的配伍结构。方中柴胡甘草主治寒热往来与胸胁苦满，黄芩主治心烦，半夏生姜主治喜呕，人参、甘草、大枣主治默默不欲饮食。其中柴胡和甘草是本方的核心成分，这一点从方后的条文加减可以看出。黄芩可去，半夏可去，人参、大枣、生姜可去，柴胡与甘草却不去。柴胡甘草配黄芩以清热，黄芩所主为“烦热”，如三物黄芩汤主“四肢苦烦热……头不痛但烦者”，又如《伤寒论》333条“而反与黄芩彻其热”；配半夏生姜以止呕。配人参以助正驱邪；配姜枣以调理消化功能，即“和胃”。

小柴胡汤是临床上使用频率非常高的一张处方，其运用范围极其广泛。在《伤寒论》和《金匮要略》两本书中就有20条的记载。据不完全统计，现代医家用小柴胡汤治疗的病种就有70余种，涉及内、外、妇、儿五官各科。灵活运用小柴胡汤就必须对小柴胡汤进行相应的化裁。

上述的“寒热往来”、“胸胁苦满”、“心烦喜呕”和“默默不欲饮食”是小柴胡汤的四大主证，我把它叫做“小柴胡综合征”。这是由中国古代先贤发现的综合征。它的产生既有外部的因素，更有内在的体质特异性。我把这种很容易出现“小柴胡综合征”的体质称为“柴胡体质”。其特点是：患者体型中等或偏瘦，面色微暗黄，或青黄色，或青白色，缺乏光泽。肌肉比较坚紧，舌质不淡胖，舌苔正常或偏干。另外，临床发现较多患者眼裂小，多为细眯眼(柴胡眼)。患者主诉以自觉症状为多，对气温变化反应敏感，情绪波动较大，食欲易受情绪的影响。女性月经周期不准，经前多见胸闷乳房胀痛结块等。

在日本，小柴胡汤和小建中汤也常常作为改善体质的药物来使用。看来小柴胡汤的使用着眼于“证”，而非“病”；在“病”和“人”之间，更注重于特定体质的“人”。柴胡体质对于正确地使用小柴胡汤有相当重要的指导意义。

目前，小柴胡汤在很多人眼中仅仅是作为感冒发热药和肝炎药来使用的，就连成药小柴胡冲剂的说明书也是这样写的。他们的着眼点都是抗病毒。这种认识无疑限制了小柴胡汤的使用范围。日本学者发现爱滋病人服用小柴胡汤三个月以后，T淋巴细胞开始增加，说明小柴胡汤预防爱滋病有效。药理试验也证明小柴胡汤有提高机体免疫功能的作用。其实，病毒侵犯人体之所以对人造成伤害，大部分还是通过破坏机体的免疫系统起作用的。

诸如曾经肆虐全球的“SARS”，就是侵犯了免疫系统。其病变在肺，表现为高热、呼吸窘迫等，与本方证的发热、胸胁苦满的表现很相似，想必可以在本方的基础上化裁。另外，“SARS”具有极强的传染性和流行性，小柴胡汤也同样可以治疗此类疾病。如《苏沈良方》记载：“元祐二年(1087)，时行无少长皆咳，本方(即小柴胡汤)去人参、大枣、生姜，加五味、干姜各半两，服此皆愈”。

当我们把小柴胡汤作为免疫调节剂来看待，那么这张千古良方在今天的临床运用中将会有更为广阔的前景，很有进一步从准备工艺和药理应用进行深入研究的必要。

近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新的小柴胡汤制剂的制备方法。本发明的基础处方来源于小柴胡汤。

本发明的小柴胡汤制剂，柴胡400-800份，半夏400-600份，黄芩、人参、大枣各200-400份，甘草100-250份，生姜50-200份，其制备方法为：将柴胡、半夏、人参、大枣、甘草和生姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。

上述流浸膏的比重为1.10-1.35，优选1.15-1.30。

上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。

上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。

上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。

上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。

上述超滤的滤膜孔径为：0.22-0.45微米。

上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。

上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。

上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。

上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。

上述流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃；优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-60℃；进风温度80-100℃；出风温度60-65℃。

本发明的流化床沸腾专利的工艺研究包括：

1.剂型选择：根据临床用药需要，方中药味性质及其有效成份理化性质和日服生药量，结合市场需求等因素，选择剂型。本发明宜研制成颗粒、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊、散剂、糖浆制剂或分散片等剂型，它们能够满足临床日服剂量大的需要，且贮藏、运输、携带及服用方便。

但在制粒时，发现水提取后过滤，再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既缩短了生产工艺，又减少了辅料用量，利于成型。

2.分离与纯化工艺研究：本品原处方日服生药量大，因此应尽可能去粗取精，水提部分所含杂质较多，如蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒。也可以采用离心的(2000-20000转/分钟)方法，达到除杂效果。

3.浓缩工艺研究：浓缩方法选择，为了便于生产操作控制和避免有效成分损失，水提药液浓缩，得相对密度为1.10-1.35的清膏。

4.制粒工艺研究：(1)制粒方法考察：制粒方法曾采用湿法制粒，选用不同浓度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘结软化，操作困难，故放弃此种方法。后采用流化床内沸腾方法，为了混合均匀，将水提液合并后，加适量的辅料，混匀，在流化床内沸腾制粒，即得。

沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选，具体结果见表1。

               表1 沸腾造粒主要技术参数考察

由上表可知流化床沸腾造粒的主要技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃。

目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在“中药现代化”的指导思想下为了能够较为简单地到达“质量可控”的目的而忽略了“有效性”甚至“安全性”。

综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。

为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将小柴胡汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与小柴胡汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式。

干扰素是国内外公认较好的抗病毒药物，认为清除HBV终止免疫性肝损伤对于本病的治疗有重要意义，干扰素对慢性乙型肝炎有一定的疗效，具有直接抗病毒免疫调节的双重作用，且还有预防肝纤维化及抗肝癌的疗效。

但如何提高干扰素的疗效是目前急待解决的问题，本发明根据乙肝病理机制复杂多样的特点，采用干扰素联合中药小柴胡汤颗粒剂治疗该病，疗效较为满意。

【具体实施方式】

下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

实施例1

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例2

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例3

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例4

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.26)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。

实施例5

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.19-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入800克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。

实施例6

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例7

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.23)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例8

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例9

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例10

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例11

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.7倍左右，得流浸膏(比重为1.26-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。

实施例12

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.21-1.32)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。

实施例13

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.65倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例14

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例15

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例16

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2500转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为8000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.17-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例17

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例18

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为3000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.24-1.29)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。

实施例19

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为8000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.21-1.29)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。

实施例20

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为10000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.29-1.33)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例21

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例22

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的酚酞侧基聚芳砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例23

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚偏氟乙烯膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例24

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚丙烯腈膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.6倍左右，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例25

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚酰亚胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.6倍左右，得流浸膏(比重为1.15-1.26)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。

实施例26

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.65倍左右，得流浸膏(比重为1.22-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊即得到本发明的软胶囊。

实施例27

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.20-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例28

称取处方量的柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜粉碎，用水提取煎煮4次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.7倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.28)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

  实验例1-本发明干浸膏的量的确定

将本发明中的实施例1-28的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下：

通过本发明的实现，可以在将小柴胡汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。

实验例2-本发明干浸膏中黄芩苷含量测定

1材料和仪器

1.1材料

实施例1-28流浸膏(不加辅料)直接冷冻干燥所得干浸膏粉。甲醇为色谱级；其它试剂均为分析纯。

1.2仪器

SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LibrorAEG-200电子天平(日本岛津公司)；LS-3120超声波发生器(美国科学系统公司)。

2含量测定

2.1色谱条件

Shim-pack CLC-ODS C18(5μm，4.6mm×150mm)为色谱柱，以(甲醇：0.025mol/L磷酸)＝44：56为流动相，检测波长为278nm，流速为1.0毫升/分钟。

2.2试剂

甲醇(色谱纯)，醋酸铵(分析纯)，冰醋酸(分析纯)，双蒸水，黄芩苷对照品

2.3线性范围的考察

对照品贮备液的制备精密称取黄芩苷对照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1毫升含1毫克的溶液，作为对照品贮备液。精密吸取上述对照品贮备液(1毫克/1毫升)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0毫升置10毫升量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。从中分别精密吸取10μl，注入液相色谱仪，记录峰面积。黄芩苷的线性范围为0.2884-1.4420μg(r＝0.9998)。

2.4对照品溶液的制备：精密称取黄芩苷对照品25毫克，置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10毫升置50毫升量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1毫升含0.1毫克的溶液，作为对照品溶液。

2.5.供试品溶液的制备：取本发明样品(实施例1-28)约0.25g，研细。精密称取，置50毫升量瓶中，加甲醇约45毫升，分别超声提取30分钟，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，弃去初滤液，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，结果见表1。

               表1 样品超声时间考察

3.结论：本发明中确保了黄芩苷的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本发明的实现，可以在将小柴胡汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留柴胡、半夏、黄芩、人参、大枣、甘草和生姜中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。

实验例3-本发明的临床应用

1资料与方法

1.1病例选择56例均按1995年全国第五次传染病寄生虫学术会议修订的诊断标准，均诊断为慢性乙型肝炎轻度。治疗组56例中，男35例，女21例，年龄19-40岁，病程1-4.5年，平均3.5年。对照组30例，男20例，女10例，年龄21-40岁，病程1-4.6年，平均3.5年。

所有病人血清乙肝病毒标志物HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均为阳性。ALT、AST反复升高2-4倍两组病人在性别、年龄、病程、病情等方面比较，差异无显著性(P>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法

治疗组：所有病例应用α-1b干扰素，300万U肌肉注射，每日1次，2周后改为隔日1次。同时，内服本发明小柴胡汤颗粒剂(实施例22)，每日1剂，分2次内服，8周为1疗程。

对照组：患者只应用干扰素治疗，用法同治疗组。

1.3观察方法治疗前后检查患者肝功能(AST、ALT)，血清乙肝病毒标志物，包括HBsAg、HBeAg(ELIAS法)及HBV-DNA(PCR法)。

2结果

2.1两组患者治疗前后肝功能变化情况，见表1。

注:与对照组治疗后比较，*P<0.05

3讨论

干扰素是国内外公认较好的抗病毒药物，认为清除HBV终止免疫性肝损伤对于本病的治疗有重要意义，干扰素对慢性乙型肝炎有一定的疗效，具有直接抗病毒免疫调节的双重作用，且还有预防肝纤维化及抗肝癌的疗效。

但如何提高干扰素的疗效是目前急待解决的问题，本发明根据乙肝病理机制复杂多样的特点，采用干扰素联合中药小柴胡汤颗粒剂治疗该病，疗效较为满意。

Claims (9)

1.一种小柴胡汤制剂的制备方法，其处方组成为柴胡400-800份，半夏400-600份，黄芩、人参、大枣各200-400份，甘草100-250份，生姜50-200份，其特征在于，将柴胡、半夏、人参、大枣、甘草和生姜加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.10-1.35。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.15-1.30。

4..根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。

5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。

8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。