CN102349993A - 一种小柴胡颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的小柴胡颗粒制剂及其制备方法。本发明的基础处方来源于小柴胡汤。在原有小柴胡汤以及小柴胡颗粒制剂的制备工艺的基础之上，对于相关工艺技术进行了调整和改进，从而使得到的新的小柴胡颗粒制剂治疗效果显著提高。

Description

一种小柴胡颗粒剂及其制备方法

【技术领域】

本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种小柴胡颗粒制剂及其制备方法。

【背景技术】

传统中医对小柴胡汤的功效总结为：小柴胡汤和解功，半夏人参甘草从；更加黄芩生姜枣，少阳为病此方宗。

小柴胡汤一直作为和解剂用来治疗少阳病的。少阳病的特点就是缠绵不愈，多见于疾病的迁延阶段。这种状况很大程度上是由于免疫系统的功能失调所致。

事实上，小柴胡汤治疗的很多疾病都与免疫失调有关。比如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、肿瘤、过敏性疾病以及病毒感染等等。这类疾病都可以表现为发热或“寒热往来”的特点。对于“寒热往来”这一表现临床应当活看。所谓“寒热”，它可以是体温表所测得的发热，更多的却表现为病人的一种主观的自我感觉，属于感觉过敏状态。

所谓“往来”也有特殊意义。一指有节律性，或日节律，或周节律、或月节律，这就是所谓的“休作有时”。二指没有明显的节律，但表现为时发时止，不可捉摸，比如癫痫、过敏性疾病等。小柴胡汤主治的这种“寒热往来”，既无可汗之表证，又无可下之里证；既无附子干姜可温之寒，也无石膏知母可清之热。“寒热往来”常“如疟状”，但“如疟状”却并非都是本方所主治。如桂枝麻黄各半汤也主“如疟状”，但确是“发热恶寒，热多寒少，其人不呕”；柴胡桂枝干姜汤也治疟，但却为“寒多微有热、或但寒不热”。

“胸胁苦满”是小柴胡汤证的另一种表现。“胸胁”提示了小柴胡汤主治的病位。肝、胆、胰腺、肺、胸膜、乳房等疾病多表现为胸胁的不适。但临床上应该将胸胁的概念拓宽，诸如甲状腺、胸锁乳突肌、耳颞部等头颈部的两侧，少腹部、腹股沟等都可以作为广义上的胸胁，我把它称为“柴胡带”。“苦满”是患者自觉的胸膈间的气塞满闷感和胁肋下的气胀填满感。也有他觉指征，如沿肋骨弓的下端向胸腔内按压，医生指端有抵抗感，患者也诉说有胀痛不适感。除了自觉的胀满外，他觉的柴胡带的触痛、肿块也可以作为“苦满”的特殊表现形式。

“心烦喜呕，默默不欲饮食”是疾病累及胃肠，消化道功能受影响的结果，“烦”、“喜”、“默默”这些词带有很大的感情色彩，反映了患者主观感觉的过于敏感和情绪的相当低落。此证当与百合病作鉴别。百合病也有“意欲食复不能食，常默默”，“如寒无寒，如热无热”。但其不同于此证的是“欲饮食或有美时，或有不用闻食臭时”“如有神灵者”“身形如和”。可见，百合病的精神症状更为突出，而躯体症状则很少。从症状的不定性来看，很类似于今天的神经官能症，而小柴胡汤证却是躯体有实在病变的。

小柴胡汤之所以能治疗上述疾病在于它合理科学的配伍结构。方中柴胡甘草主治寒热往来与胸胁苦满，黄芩主治心烦，半夏生姜主治喜呕，人参、甘草、大枣主治默默不欲饮食。其中柴胡和甘草是本方的核心成分，这一点从方后的条文加减可以看出。黄芩可去，半夏可去，人参、大枣、生姜可去，柴胡与甘草却不去。柴胡甘草配黄芩以清热，黄芩所主为“烦热”，如三物黄芩汤主“四肢苦烦热……头不痛但烦者”，又如《伤寒论》333条“而反与黄芩彻其热”；配半夏生姜以止呕。配人参以助正驱邪；配姜枣以调理消化功能，即“和胃”。

小柴胡汤是临床上使用频率非常高的一张处方，其运用范围极其广泛。在《伤寒论》和《金匮要略》两本书中就有20条的记载。据不完全统计，现代医家用小柴胡汤治疗的病种就有70余种，涉及内、外、妇、儿五官各科。灵活运用小柴胡汤就必须对小柴胡汤进行相应的化裁。

上述的“寒热往来”、“胸胁苦满”、“心烦喜呕”和“默默不欲饮食”是小柴胡汤的四大主证，我把它叫做“小柴胡综合征”。这是由中国古代先贤发现的综合征。它的产生既有外部的因素，更有内在的体质特异性。我把这种很容易出现“小柴胡综合征”的体质称为“柴胡体质”。其特点是：患者体型中等或偏瘦，面色微暗黄，或青黄色，或青白色，缺乏光泽。肌肉比较坚紧，舌质不淡胖，舌苔正常或偏干。另外，临床发现较多患者眼裂小，多为细眯眼(柴胡眼)。患者主诉以自觉症状为多，对气温变化反应敏感，情绪波动较大，食欲易受情绪的影响。女性月经周期不准，经前多见胸闷乳房胀痛结块等。

在日本，小柴胡汤和小建中汤也常常作为改善体质的药物来使用。看来小柴胡汤的使用着眼于“证”，而非“病”；在“病”和“人”之间，更注重于特定体质的“人”。柴胡体质对于正确地使用小柴胡汤有相当重要的指导意义。

目前，小柴胡汤在很多人眼中仅仅是作为感冒发热药和肝炎药来使用的，就连成药小柴胡冲剂的说明书也是这样写的。他们的着眼点都是抗病毒。这种认识无疑限制了小柴胡汤的使用范围。日本学者发现爱滋病人服用小柴胡汤三个月以后，T淋巴细胞开始增加，说明小柴胡汤预防爱滋病有效。药理试验也证明小柴胡汤有提高机体免疫功能的作用。其实，病毒侵犯人体之所以对人造成伤害，大部分还是通过破坏机体的免疫系统起作用的。

诸如曾经肆虐全球的“SARS”，就是侵犯了免疫系统。其病变在肺，表现为高热、呼吸窘迫等，与本方证的发热、胸胁苦满的表现很相似，想必可以在本方的基础上化裁。另外，“SARS”具有极强的传染性和流行性，小柴胡汤也同样可以治疗此类疾病。如《苏沈良方》记载：“元祐二年(1087)，时行无少长皆咳，本方(即小柴胡汤)去人参、大枣、生姜，加五味、干姜各半两，服此皆愈”。

当我们把小柴胡汤作为免疫调节剂来看待，那么这张千古良方在今天的临床运用中将会有更为广阔的前景，很有进一步从准备工艺和药理应用进行深入研究的必要。

近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和和自动化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新的小柴胡颗粒制剂及其制备方法。本发明的基础处方来源于小柴胡汤。

本发明的小柴胡颗粒制剂，柴胡150重量份，半夏、黄芩、人参、大枣、甘草、生姜各56重量份，其制备方法为：

①将柴胡加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65℃条件下测相对密度为1.10-1.20的清膏，冷却，加乙醇使含醇量达55-70％，搅拌，静置，滤过，得滤渣和滤液A；

②滤渣用50-90％的乙醇洗涤2-3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40℃条件下侧相对密度为1.30-1.35的稠膏A；

③黄芩、人参、大枣、甘草分别用体积百分比为50-95％乙醇溶液浸渍10-25小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏B；

④将半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与稠膏A、B混合均匀，进一步浓缩成得相对密度为1.10-1.35的稠膏；

⑤将所得稠膏加入常规使用的辅料上流化床进行造粒，即得本发明所述的颗粒剂。

所述的步骤①是将柴胡加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65℃条件下测相对密度为1.15-1.18的清膏。

所述的步骤①的加水量分别为：第一次12倍药材量，第二次10倍药材量，第三次8倍药材量。

所述的步骤①加乙醇使含醇量达60％。

所述的步骤②滤渣用60％的乙醇洗涤3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40℃条件下侧相对密度为1.30-1.32的稠膏。

所述步骤⑤流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃；优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-60℃；进风温度80-100℃；出风温度60-65℃。

本发明专利的工艺研究包括：

1.将柴胡单独进行提取，从而促成组方中君药达到最大限度的技术效果；随后将黄芩、人参、大枣、甘草分别进行醇提，而打破了原有制剂工艺中的水提取，并适当延长提取的时间，使得黄芪、人参等原料药中的有效成分更好的析出，从而达到更好的药效；而对于半夏和生姜则采取了水煮提取的工艺技术手段，进一步达到中和半夏的自身毒性，使得二者能够更好的达到配伍之意义。

2.浓缩工艺研究：浓缩方法选择，为了便于生产操作控制和避免有效成分损失，水提药液浓缩，浓缩的相对密度为1.10-1.35。

3.制粒工艺研究：在制粒时，发现水提取后过滤，再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既缩短了生产工艺，又减少了辅料用量，利于成型。

制粒方法考察：制粒方法曾采用湿法制粒，选用不同浓度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘结软化，操作困难，故放弃此种方法。后采用流化床内沸腾干燥方法，为了混合均匀，将水提液合并后，加适量的辅料，混匀，在流化床内沸腾制粒，即得。

沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选，具体结果见表1。

表1沸腾造粒主要技术参数考察

由上表可知流化床沸腾造粒的主要技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃。

此段内容与新旧工艺均不吻合，建议删除重写。

综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。高效分离技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。

为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将小柴胡颗粒经典方按照“遵古”的指导思想，君药用水提取有效成分、醇沉杂质。其他药材结合现代的提取浓缩、制粒工艺，总结出了与小柴胡颗粒制剂最为匹配的制剂工艺参数。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的制剂形式。

小柴胡颗粒的新工艺指标成分黄芩苷的含量按2010版药典检测，达到30mg/袋左右，药品质量和疗效大大提高。

【具体实施方式】

下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

实施例1

柴胡150g，半夏、黄芩、人参、大枣、甘草、生姜各56g，其制备方法为：

①将柴胡加水煎煮3次，第一次12倍药材量，第二次10倍药材量，第三次8倍药材量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65℃条件下测相对密度为1.15-1.18的清膏，冷却，加乙醇使含醇量达60％，搅拌，静置，滤过，得滤渣和滤液A；

②滤渣用60％的乙醇洗涤3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40℃条件下侧相对密度为1.30-1.32的稠膏A；

③黄芩、人参、大枣、甘草分别用体积百分比为50-95％乙醇溶液浸渍10-25小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏B；

④将半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与稠膏A、B混合均匀，进一步浓缩成得相对密度为1.10-1.35的稠膏；

⑤将所得稠膏加入常规使用的辅料上流化床进行沸腾造粒，即得本发明所述的颗粒剂。

所述步骤⑤流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃；优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-60℃；进风温度80-100℃；出风温度60-65℃。

实验例1-本发明的临床应用

1资料与方法

1.1病例选择57例均按1995年全国第五次传染病寄生虫学术会议修订的诊断标准，均诊断为慢性乙型肝炎轻度。治疗组56例中，男35例，女22例，年龄19-40岁，病程1-4.5年，平均3.5年。对照组33例，男21例，女12例，年龄21-40岁，病程1-4.6年，平均3.5年。

所有病人血清乙肝病毒标志物HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均为阳性。ALT、AST反复升高2-4倍两组病人在性别、年龄、病程、病情等方面比较，差异无显著性(P＞0.05)，有可比性。

1.2治疗方法

治疗组：所有病例内服本发明小柴胡颗粒剂(实施例1)，每日1剂，分2次内服，8周为1疗程。

对照组：患者应用药典中记载的小柴胡颗粒制剂，用法同治疗组。

1.3观察方法治疗前后检查患者肝功能(AST、ALT)，血清乙肝病毒标志物，包括HBsAg、HBeAg(ELIAS法)及HBV-DNA(PCR法)。

2结果

2.1两组患者治疗前后肝功能变化情况，见表2。

表2两组患者治疗前后肝功能变化情况

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05

3结论

本发明所记载的制备工艺所得的小柴胡颗粒明显比《中国药典》中记载的原有的小柴胡颗粒剂治疗效果更佳，疗效较为满意。

Claims (6)

1.一种小柴胡颗粒制剂，其特征在于：由柴胡150重量份，半夏、黄芩、人参、大枣、甘草、生姜各56重量份制成，其制备方法为：

①将柴胡加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65℃条件下测相对密度为1.10-1.20的清膏，冷却，加乙醇使含醇量达55-70％，搅拌，静置，滤过，得滤渣和滤液A；

②滤渣用50-90％的乙醇洗涤2-3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40℃条件下侧相对密度为1.30-1.35的稠膏A；

③黄芩、人参、大枣、甘草分别用体积百分比为50-95％乙醇溶液浸渍10-25小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏B；

④将半夏、生姜加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与稠膏A、B混合均匀，进一步浓缩成得相对密度为1.10-1.35的稠膏；

⑤将所得稠膏加入常规使用的辅料上流化床进行造粒，即得本发明所述的颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤①是将柴胡加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成在60-65℃条件下测相对密度为1.15-1.18的清膏。

3.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤①的加水量分别为：第一次12倍药材量，第二次10倍药材量，第三次8倍药材量。

4.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤①加乙醇使含醇量达60％。

5.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述的步骤②滤渣用60％的乙醇洗涤3次，合并洗液与滤液A，回收乙醇并浓缩成在40℃条件下侧相对密度为1.30-1.32的稠膏。

6.根据权利要求1所述的小柴胡颗粒制剂，其特征在于所述步骤⑤流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃；优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-60℃；进风温度80-100℃；出风温度60-65℃。