CN1310669C - 一种治疗慢性肝炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性肝炎的药物组合物及其制备方法。该药物组合物所含的活性成分是选用人参、五味子、丹参、当归、郁金、白芍、陈皮和甘草为原料制成。本发明的组合物可以是滴丸、颗粒剂、片剂、胶囊剂等中药常用剂型。本发明的药物组合物具有益气活血，舒肝柔肝的功效，可用于治疗慢性肝炎。

Description

一种治疗慢性肝炎的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性肝炎的药物组合物及其制备方法，属于中医药领域。

背景技术

慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)是感染乙型肝炎病毒(HBV)后，以肝脏炎症反应长期持续或反复活动为主的一种慢性传染病。据统计，全世界感染HBV者约占全球人口的5％，我国是一个“肝病大国”，我国约有1.2亿乙肝病毒携带者，约占世界的二分之一。我国每年报告乙型肝炎新发病例数约50万，约占全国甲、乙类传染病报告发病总人数的1/4。据调查，目前全国有现患慢性病毒性肝炎患者约2000万人，每年死于与乙型肝炎相关的肝病约28万人，其中50％为原发性肝细胞癌。虽然在实施乙肝免疫计划后，乙肝发病得到一定控制，但目前平均每年发病约140万，居法定传染病第三位，在我国有约1.2亿人携带乙肝病毒或其抗原，在乙肝患者中约20％可发展为慢性肝炎，而慢性乙肝又是肝硬化、肝癌、肝衰竭的主要危险因素。

乙型肝炎流行对人民健康危害严重，社会经济负担沉重。部分乙型肝炎病毒携带者将发展为肝硬化患者，少部分慢性肝病患者还会转变为肝细胞癌。乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，我国每年用于肝炎和肝病的医疗、保健费用高达1,000多亿元。乙型肝炎也是贫困地区因病返贫、因病致贫的一个重要因素。另外，乙型肝炎病毒携带者在入托、入学、就业、婚姻等方面受到很大影响。因此，控制和治疗乙肝是非常重要的。

目前，对于乙肝发病机理尚不完全清楚，HBV所引起的乙型肝炎，其发病机理取决于病毒和人体免疫系统相互作用的结果。尽管HBV在肝细胞内不断复制，但是其本身并不直接损害肝细胞，而是通过宿主的免疫反应引起细胞的损害。由于宿主的免疫功能不足以清除体内的病毒，故易造成慢性病毒携带状态。其发病机理：(1)机体不能完全清除HBV。由于机体产生抗HBs等抗体能力的缺陷，同时由于其T细胞功能低下，导致无力清除病毒，致使肝细胞持续受到感染。(2)免疫细胞对肝细胞的浸润和破坏。在慢性肝炎时，肝细胞内的淋巴细胞以T细胞为主，细胞毒性T细胞(Tc)能杀伤受HBV感染的肝细胞。由于巨噬细胞及T细胞释放白细胞介素II(IL-2)低下，导致Tc功能不全，可导致HBV感染慢性化。体外的细胞毒性试验证明，对肝细胞的ADCC细胞毒作用，与抗体结合作用于肝细膜，造成肝小叶区的坏死和炎症，形成碎片状坏死。(3)机体免疫调节功能失调，主要表现为抑制性细胞功能低下及免疫调节因子的改变，可形成慢性炎症，肝活检肝小叶的结构紊乱或破坏，门脉区之间或中央静脉与门脉之间有桥形坏死，肝小叶内亦有广泛坏死，形成慢性活动肝炎。

目前国内外现代医学对本病的预防可有效采用乙肝疫苗进行预防，但临床治疗至今无特效疗法。西医治疗除适当休息注意营养外，可用保肝药物，或肝病毒药物，免疫调节剂等治疗，疗效均不够满意。病情迁延日久，常转化为慢性肝炎，晚期可转变为肝硬变，甚至形成肝癌。西医现常用药物干扰素α、拉米夫定、胸腺肽，其他药有水飞蓟素(利加隆)、硫酸罗宁(凯西莱)、谷脘甘肽、促细胞生长素等，但其疗效有限。

中医古代无乙型病毒肝炎病名。现代诊断本病的手段主要通过病原学检查，许多病人无明显症状及体征。本病属中医“胁痛”、“黄疸”、“症瘕”等范畴。本病发生，常有肝脾体质或素体脾虚的潜在因素。外邪湿热疫毒侵淫肝胆，由于脾虚而元气不足，肝脾而疏泄失常，不能排邪外出，以致湿热疫毒留滞体内。湿热之邪缠绵，日久正气损伤，由实致虚，形成肝郁脾虚，肝血瘀阻，或气虚血瘀而致本病反复发作，可致癥瘕、臌胀，甚至黄疸，出血，神昏。治本之法主要为护肝排毒，益气健脾，柔肝养肝，活血养血等方法。中药及中成药在国内广泛被用于治疗本病，现市场上用的治疗乙肝的中成药有以下几类：(1)益肝健脾，补虚扶正类：如香菇多糖片、益肝灵片、云芝多糖胶囊、朝阳丹等。(2)清肝利胆，解毒逐瘀类：如乙肝清热解毒颗粒、茵芪肝复颗粒，乙肝解毒胶囊，灭澳灵片，利肝隆片，护肝宁片等。(3)滋补肝肾，养血活血类：如慢肝养阴胶囊，肝达片等。(4)舒肝理气，化瘀通络：如肝达康胶囊，护肝片，鸡骨草胶囊等。上述药品用不同治疗方法对乙肝进行治疗，疗效十分缓慢，有些改善症状尚可，但其乙肝病原标记物转阴率及肝功能恢复慢，甚至达数年之久，而不得愈。

发明内容

因此，人们对于疗效更好的治疗慢性肝炎的中药制剂仍存在需求。迄今为止，还没有发现任何有关本发明药物组合物的报道。本发明人依据中医理论和长期临床治疗的实践经验，并经现代工艺研制，终于找到了一种疗效更为确切的治疗慢性肝炎的中药内服药物，从而完成了本发明。

本发明的目的就是要提供一种疗效更好的治疗慢性肝炎的药物组合物。

本发明的另外一个目的是提供该药物组合物的制备方法。

本发明药物组合物选用人参、五味子、丹参、当归、郁金、白芍、陈皮、甘草等8味原料药制备而成，具有益气健脾，活血养血，疏肝柔肝作用，可用于治疗慢性肝炎，症见体虚倦怠、纳差、肝区隐痛、肝功能异常者。其中所用人参，甘，平，大补元气，益脾生津，用于倦怠、纳呆、腹胀，兼有安神，对久病体虚，为补虚扶正的要药。能益气补脾，宁心安神；五味子味酸收敛，性温不热不燥，敛肺滋肾，上敛肺气，下滋肾阴，临床用于肝炎病活动期，有显著降低转氨酶作用，并常用于神经衰弱失眠等症，人参、五味子具有益气健脾、敛肝降酶作用为方中君药。丹参，苦，微寒，活血祛瘀，凉血，养血安神，《妇人明理论》认为一味丹参，功同四物(当归、地黄、川芎、芍药)，活血的作用甚佳。近年研究，用于治疗慢性病肝脏肿大及冠心病等；当归，既能活血，又能补血，甘温而润，辛香善于行走，当归尾还有破血祛瘀之效；郁金，辛苦性寒，能入气分以行气解郁，疏肝利气，祛瘀止痛，利胆退黄，入血分以凉血破瘀，用于气滞血瘀，胸胁及肝区胀痛、黄疸等症。上述丹参、当归、郁金三药共携助君药达到益气健脾、活血通络，疏肝解郁作用为臣药。方中用白芍，苦，酸，微寒，入肝经，养血敛阴，养血柔肝，缓急而止痛，可用于肝气不和所致的胸胁疼痛，白芍养血平肝，长于敛阴；方中用陈皮，辛，苦，温，理气健脾，燥湿化痰，和中消滞，是以《本草纲目》说它“同补药则补，同泻药则泻，同升药则升，同降药而降”，可加强理气健脾功能，上述白芍、陈皮以助君臣药为佐药。方中用甘草，以缓和诸药药性，并能益中气而补脾胃，调和诸药为使药。

本发明药物组分的用量也是经发明人进行大量摸索总结得出的，制备本发明药物组合物的各原料药用量配比在下述范围内都具有较好疗效：

人参22～27重量份、五味子14～18重量份、丹参10～14重量份、当归12～17重量份、郁金8～12重量份、白芍12～17重量份、陈皮8～12重量份和甘草8～12重量份。

优选为：人参25重量份、五味子16重量份、丹参12重量份、当归15重量份、郁金10重量份、白芍15重量份、陈皮10重量份和甘草10重量份。

本发明药物组合物的活性成分可以用以下方法制备：

a)将陈皮切丝，其余各味原料药磨成粗粉；

b)取当归、郁金粗粉和陈皮细丝，加5-10倍量水浸泡5-10小时，水蒸汽蒸馏法提取挥发油2--8小时，挥发油用β-环糊精包和，备用；水液滤过，浓缩备用；

c)提取挥发油后的药渣与人参、五味子、丹参、白芍、甘草粗粉合并，加5--15倍量30-85％乙醇加热回流提取1--3次，每次1--3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味；

d)在c)所得滤液中合并入提取挥发油后当归等药材的浓缩液，继续浓缩至相对密度为1.30～1.35的浓缩液，进行减压干燥，干燥物粉碎成细粉，加入挥发油的β-环糊精包和物，混合均匀，既得本发明药物组合物的活性成分。

本发明药物组合物可以将其活性成分和/或药学上可接受的辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等药物赋形剂混合，以常规中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如胶囊、软胶囊、片剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂或口服液等。

本发明药物组合物具有益气活血，舒肝柔肝的功效，可用于治疗慢性肝炎，症见肝区隐痛，乏力纳差及肝功能异常者。

具体实施方式

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物(以下称优肝宁胶囊)的有益效果。

[试验例1]优肝宁胶囊对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝损伤的影响

一、试验目的：

D-氨基米乳糖(D-GlaN)是肝细胞磷酸尿嘧啶核苷的干扰剂，可造成肝脏弥漫性坏死和炎症，与临床病毒性肝炎的病理变化相似，本试验采用D-GlaN对小鼠造成急性肝损伤，观察不同剂量的受试药对损伤的修复作用。

二、试验材料：

1、优肝宁胶囊：

主要由人参、五味子、丹参、当归、郁金、白芍、陈皮、甘草组成，有益气、健脾、活血养血、疏肝柔肝等功能，临床上主要用于慢性肝炎，每1g成药(胶囊内容物)相当于5.6g生药，临床拟用量3g成药/日，相当于0.058成药(0.28g生药)/kg，该药由郑州市高新区意康药物研究所提供，批号041120，实验时以0.5％CMC-Na配成所需浓度的混悬液供灌胃用。

2、复方鳖甲软肝片(阳性对照药)：

棕褐色中药片剂，主要由鳖甲、冬虫夏草、紫河草等组成，有软坚散结、化瘀解毒、益气养血的作用，用于慢性乙型肝炎、肝纤维化。每片重0.5g，日用量6g(0.1g/kg)，批准文号：国药准字z19991011，生产日期040310，实验时将药片研细以0.5％CMC-Na配制成混悬液提供灌胃。

三、实验动物：

1、昆明种小鼠：动物合格证号：医动字0001582

2、Wistar大鼠：动物合格证号：医动字0001581

均购自河南省实验动物中心，常规饲料喂养。饮水量不限，实验室温22～25℃，相对湿度50-60％。

四、试剂：

D-氨基半乳糖：造急性肝损伤模型用药，为白色粉末，由上海试剂二厂生产，生产日期：041102，实验时以生理盐水配制，供皮下注射用。

五、实验分组及方法：

将60只25-28g的雄性动物随机分成6组，每组10只。

1、空白对照组：0.5％CMC-Na 0.2ml/10g×3ig。

2、模型对照组：0.5％CMC-Na 0.2ml/10g×3ig。

3、阳性对照组(复方鳖甲软肝片)：2.7g/kg 13.5％的混悬液0.2ml/10g×3ig，相当于临床用量的27倍。

4、优肝宁低剂量组：2.5g生药/kg 2.25％成药混悬液0.2ml/10g×3ig，相当于临床拟用量的9倍。

5、优肝宁中剂量组：5.04g生药/kg 4.5％成药混悬液0.2ml/10g×3ig，相当于临床拟用量的18倍。

6、优肝宁高剂量组：7.56g生药/kg 6.75％成药混悬液0.2ml/10g×3ig，相当于临床拟用量的27倍。

方法：1、动物于实验前禁食12小时，实验当日7Am、11Am及3pm。按上述剂量共灌胃3次。

2、末次灌胃1小时后除空白对照组外，各动物均经背部皮下注射D-GlaN800ml/kg一次(以NS配制成8％的水溶液，0.1ml/10gip)。

3、注射D-GlaN后24小时，断头处死动物，取血测ALT、AST，并取肝脏经福尔马林固定，HE染色，进行病理组织学观察，并拍照。

六、实验结果：

1、ALT、AST化验检查：

a、模型组的ALT、AST化验值均明显高于空白对照组，p均＜0.01。

b、阳性组低于模型组，p均＜0.05。

c、低剂量组的ALT与模型组无明显差异，p＞0.05。

d、中、高剂量组均低于模型组，p均＜0.05。

2、肝组织病理组织学检查：

a、空白对照组：肝：肝小叶结构正常，肝索、中央静脉、汇管区结构正常，未发现异常。

b、模型组：肝：肝小叶结构紊乱，肝细胞水肿，变性，分界不清，脂肪变性明显，有局灶性坏死，少数样本出现大片状坏死。

c、优肝宁中剂量组：肝：肝小叶结构轻度紊乱，轻度肝细胞水肿和脂肪变性，点状坏死少见。

d、优肝宁高剂量组：肝：肝小叶结构基本正常，轻度肝细胞水肿变性，分界清晰，脂肪变性轻度。

e、优肝宁低剂量组：肝：肝小叶结构中度紊乱，肝细胞水肿变性中度，分界模糊，脂肪变性轻度，点状坏死少见。

f、复方鳖甲软肝片组：肝：肝小叶结构中度紊乱，肝细胞轻度变性，脂肪变性轻度，有局灶性坏死，点状坏死少见。

七、结论：

给D-氨基半乳糖小鼠灌服5.04g或7.56g生药/kg的优肝宁，能明显降低小鼠血清的ALT、AST，并对损伤的肝组织有一定的修复作用。

以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物及其制备方法。

[实施例1]本发明胶囊剂的制备

a)称取人参25g、五味子16g、丹参12g、当归15g、郁金10g、白芍15g、陈皮10g和甘草10g，备用；

b)将陈皮切丝，其余各味药磨成粗粉；

c)取当归、郁金粗粉和陈皮细丝，加7倍量水浸泡7小时，水蒸汽蒸馏法提取挥发油5小时，挥发油用β-环糊精包和，备用；水液滤过，浓缩备用；

d)提取挥发油后的药渣与人参、五味子、丹参、白芍、甘草粗粉合并，加10倍量65％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味；

e)在上一步所得滤液中合并入提取挥发油后当归等药材的浓缩液，继续浓缩至相对密度为1.30～1.35的浓缩液，进行减压干燥，干燥物粉碎成细粉，加入挥发油的β-环糊精包和物，混合均匀，装入明胶胶囊。

所得胶囊供患者口服，一次2粒，一日3次。

[实施例2]本发明片剂的制备

a)按下述重量配比称取各原料药：

人参22g、五味子14g、丹参10g、当归12g、郁金8g、白芍12g、陈皮8g和甘草8g，备用；

b)将陈皮切丝，其余各味原料药磨成粗粉；

c)取当归、郁金粗粉和陈皮细丝，加5倍量水浸泡5小时，水蒸汽蒸馏法提取挥发油3小时，挥发油用β-环糊精包和，备用；水液滤过，浓缩备用；

d)提取挥发油后的药渣与人参、五味子、丹参、白芍、甘草粗粉合并，加5倍量85％乙醇加热回流提取2次，每次3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味；

e)在上一步所得滤液中合并入提取挥发油后当归等药材的浓缩液，继续浓缩至相对密度为1.30～1.35的浓缩液，进行减压干燥，干燥物粉碎成细粉，加入挥发油的β-环糊精包和物，用乙醇制粒，干燥并压制成片。

[实施例3]本发明颗粒剂的制备

a)称取人参27g、五味子18g、丹参14g、当归17g、郁金12g、白芍17g、陈皮12g和甘草12g，备用；

b)将陈皮切丝，其余各味原料药磨成粗粉；

c)取当归、郁金粗粉和陈皮细丝，加10倍量水浸泡10小时，水蒸汽蒸馏法提取挥发油8小时，挥发油用β-环糊精包和，备用；水液滤过，浓缩备用；

d)提取挥发油后的药渣与人参、五味子、丹参、白芍、甘草粗粉合并，加15倍量35％乙醇加热回流提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味；

e)在上一步所得滤液中合并入提取挥发油后当归等药材的浓缩液，继续浓缩至相对密度为1.30～1.35的浓缩液，进行减压干燥，干燥物粉碎成细粉，加入挥发油的β-环糊精包和物，加入乙醇作黏合剂，加入淀粉作填充剂，压制成颗粒剂。

Claims (4)

1.一种治疗慢性肝炎的药物组合物，它是由活性成分和/或药学上可接受的辅料组成，其特征在于它所含的活性成分是由下述重量配比的原料制成的：人参22～27份、五味子14～18份、丹参10～14份、当归12～17份、郁金8～12份、白芍12～17份、陈皮8～12份和甘草8～12份。

2.按照权利要求1所述的药物组合物，其中所述的原料重量比为：人参25份、五味子16份、丹参12份、当归15份、郁金10份、白芍15份、陈皮10份和甘草10份。

3.按照权利要求1或2所述的药物组合物，它是胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂或口服液等中药制剂学常用剂型。

4.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

a)称取所述重量配比的各原料药，其中将陈皮切丝，其余各味药磨成粗粉，备用；

b)取当归、郁金粗粉和陈皮细丝，加5--10倍量水浸泡5--10小时，水蒸汽蒸馏法提取挥发油2--8小时，挥发油用β-环糊精包和，备用；水液滤过，浓缩备用；

c)提取挥发油后的药渣与人参、五味子、丹参、白芍、甘草粗粉合并，加5--15倍量30-85％乙醇加热回流提取1--3次，每次1--3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至无醇味；

d)在步骤c)所得滤液中合并入提取挥发油后当归等药材的浓缩液，继续浓缩至相对密度为1.30～1.35的浓缩液，进行减压干燥，干燥物粉碎成细粉，加入挥发油的β-环糊精包和物，混合均匀，既得本发明药物组合物的活性成分；

e)将活性成分和/或与药学上可接受的辅料混合，制备成胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂或口服液等常规剂型。