CN101385847A - 一种小青龙汤制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，具体公开了一种小青龙汤制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将小青龙汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与小青龙汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。

Description

一种小青龙汤制剂的制备方法

【技术领域】

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种小青龙汤制剂及其制备方法。

【背景技术】

小青龙汤主治外寒里饮证。恶寒发热，头身疼痛，无汗，喘咳，痰涎清稀而量多，胸痞，或干呕，或痰饮喘咳，不得平卧，或身体疼重，头面四肢浮肿，舌苔白滑，脉浮。(本方常用于支气管炎、支气管哮喘、肺炎、百日咳、肺心病、过敏性鼻炎、卡他性眼炎、卡他性中耳炎等属于外寒里饮证者。)因本方多温燥之品，故阴虚干咳无痰或痰热证者，不宜使用。

本方主治外感风寒，寒饮内停之证。风寒束表，皮毛闭塞，卫阳被遏，营阴郁滞，故见恶寒发热、无汗、身体疼痛。素有水饮之人，一旦感受外邪，每致表寒引动内饮，《难经·四十九难》说：“形寒饮冷则伤肺”。水寒相搏，内外相引，饮动不居，水寒射肺，肺失宣降，故咳喘痰多而稀；水停心下，阻滞气机，故胸痞；饮动则胃气上逆，故干呕；水饮溢于肌肤，故浮肿身重；舌苦白滑，脉浮为外寒里饮之佐证。对此外寒内饮之证，若不疏表而徒治其饮，则表邪难解；不化饮而专散表邪，则水饮不除。故治宜解表与化饮配合，一举而表里双解。方中麻黄、桂枝相须为君，发汗散寒以解表邪，且麻黄又能宣发肺气而平喘咳，桂枝化气行水以利里饮之化。干姜、细辛为臣，温肺化饮，兼助麻、桂解表祛邪。然而素有痰饮，脾肺本虚，若纯用辛温发散，恐耗伤肺气，故佐以五味子敛肺止咳、芍药和营养血，二药与辛散之品相配，一散一收，既可增强止咳平喘之功，又可制约诸药辛散温燥太过之弊；半夏燥湿化痰，和胃降逆，亦为佐药。炙甘草兼为佐使之药，既可益气和中，又能调和辛散酸收之品。药虽八味，配伍严谨，散中有收，开中有合，使风寒解，水饮去，宣降复，则诸症自平。

小青龙汤的加减一般采用以下方法：若外寒证轻者，可去桂枝，麻黄改用炙麻黄；兼有热象而出现烦躁者，加生石膏、黄芩以清郁热；兼喉中痰鸣，加杏仁、射干、款冬花以化痰降气平喘；若鼻塞，清涕多者，加辛夷、苍耳子以宣通鼻窍；兼水肿者，加茯苓、猪苓以利水消肿。

本方是治疗外感风寒，寒饮内停喘咳的常用方。临床应用以恶寒发热，无汗，喘咳，痰多而稀，舌苔白滑，脉浮为辨证要点。因本方辛散温化之力较强，应以确属水寒相搏于肺者，方宜使用，且视病人体质强弱酌定剂量。

《伤寒论·辨太阳病脉证并治》：“伤寒表不解，心下有水气，干呕，发热而咳，或渴，或利，或噎，或小便不利，少腹满，或喘者，小青龙汤主之。

近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。小青龙汤这张千古良方在今天的临床运用中将会有更为广阔的前景，很有进一步从准备工艺和药理应用进行深入研究的必要。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新的小青龙汤制剂的制备方法。本发明的基础处方来源于小青龙汤。

本发明的小青龙汤制剂，半夏400-800份，麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜、甘草各200-500份，其制备方法为：将半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。

上述流浸膏的比重为1.10-1.35，优选1.15-1.30。

上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000转/分钟。

上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。

上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。

上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。

上述超滤的滤膜孔径为：0.22-0.45微米。

上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。

上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。

上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。

上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。

上述流化床制粒过程中，流化床沸腾造粒的优选技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃；优选，喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度55-60℃；进风温度80-100℃；出风温度60-65℃。

本发明的流化床沸腾专利的工艺研究包括：

1.剂型选择：根据临床用药需要，方中药味性质及其有效成份理化性质和日服生药量，结合市场需求等因素，选择剂型。本发明宜研制成颗粒、胶囊剂、片剂、滴丸、软胶囊、散剂、糖浆制剂或分散片等剂型，它们能够满足临床日服剂量大的需要，且贮藏、运输、携带及服用方便。

但在制粒时，发现水提取后过滤，再置流化床内沸腾制粒。拟定的工艺路线既缩短了生产工艺，又减少了辅料用量，利于成型。

2.分离与纯化工艺研究：本品原处方日服生药量大，因此应尽可能去粗取精，水提部分所含杂质较多，如蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒。也可以采用离心的(2000-20000转/分钟)方法，达到除杂效果。

3.浓缩工艺研究：浓缩方法选择，为了便于生产操作控制和避免有效成分损失，水提药液浓缩，得相对密度为1.10-1.35的清膏。

4.制粒工艺研究：(1)制粒方法考察：制粒方法曾采用湿法制粒，选用不同浓度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘结软化，操作困难，故放弃此种方法。后采用流化床内沸腾方法，为了混合均匀，将水提液合并后，加适量的辅料，混匀，在流化床内沸腾制粒，即得。

沸腾造粒主要技术参数的考察对沸腾造粒主要技术参数进行了筛选，具体结果见表1。

                    表1沸腾造粒主要技术参数考察

由上表可知流化床沸腾造粒的主要技术参数为：喷雾压力0.15-0.45兆帕；物料温度50-65℃；进风温度68-100℃；出风温度35-65℃。

目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治疗疾病的经验积累，在“中药现代化”的指导思想下为了能够较为简单地到达“质量可控”的目的而忽略了“有效性”甚至“安全性”。

综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈，必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。

为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将小青龙汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与小青龙汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式。

【具体实施方式】

下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。以下投料单位是以克计算的。

实施例1

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草，粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例2

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例3

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例4

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例5

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.23)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例6

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为8000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例7

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例8

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例9

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.65倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例10

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的12倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.75倍左右，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例11

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.25)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例12

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为2500转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为8000的氰乙基醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.17-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例13

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.30)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例14

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为10000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为6000的磺化聚醚砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.29-1.33)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例15

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，离心(转速为5000转/分钟)，滤过，滤液用截留分子量为10000的聚砜酰胺膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实施例16

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的酚酞侧基聚芳砜膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为1000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.13-1.18)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。

实施例17

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚偏氟乙烯膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.8倍左右，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。

实施例18

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的聚丙烯腈膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.6倍左右，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。

实施例19

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为2000的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.85倍左右，得流浸膏(比重为1.20-1.24)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。

实施例20

称取处方量的半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草粉碎，用水提取煎煮4次，每次1.5小时，加水量为药材的8倍，合并水提液，滤过，滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为：超滤的进液口压力为0.1兆帕，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5千帕，超滤时逐步升压。在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理，其中纳滤加水量可控制在原超滤液的0.7倍左右，得流浸膏(比重为1.18-1.28)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。

实验例1-本发明干浸膏的量的确定

将本发明中的实施例1-20的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数据如下：

通过本发明的实现，可以在将小青龙汤中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除，保留小青龙汤中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。

实验例2-本发明干浸膏中甘草酸单铵含量测定

1 材料和仪器

1.1 材料

实施例1-20流浸膏(不加辅料)直接冷冻干燥所得干浸膏粉。甲醇为色谱级；其它试剂均为分析纯。

1.2 仪器

SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LibrorAEG-200电子天平(日本岛津公司)。

2 含量测定

2.1 色谱条件

色谱柱：Kromasil C18(4.6×200mm，5μm)；检测波长根据《中国药典》2000年版一部，选择250nm；流动相：甲醇-0.2mol/l醋酸铵-冰醋酸(65∶35：1)；流速：1.00ml/min；柱温：40℃。

2.2 试剂

甲醇(色谱纯)，醋酸铵(分析纯)，冰醋酸(分析纯)，双蒸水甘草酸单铵对照品美国Sigma公司提供，批号364125\140902

2.3 色谱适用性试验

理论塔板数n＝5.54(tR/Wh/2)2＝6922.31，说明在选定的条件下，色谱柱的某些条件如柱长、载体性能及色谱柱填充均符合要求，测定效果良好。

分离度R＝2(tR2-tR1)/(W1+W2)＝5.80，中国药典规定，分离度应大于1.5，本项测定和计算结果，分离度符合要求。

拖尾因子fs＝W0.05h/2dl＝1.03，按中国药典规定，拖尾因子应在0.95-1.05之间，本项测定和计算结果，符合要求。

2.4 线性范围的考察

对照品贮备液的制备精密称取甘草酸单铵对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品贮备液。

精密吸取上述对照品贮备液(1mg/1ml)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0ml置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。从中分别精密吸取10μl，注入液相色谱仪，记录峰面积。以进样浓度(mg/lml)为横坐标，峰面积为纵坐标进行回归，得标准曲线方程为：A＝34315.5+5850054.7C r＝0.9998，结果见表1。

                  表1  线性关系实验结果

以上结果表明，在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范围内，甘草酸单铵峰面积与进样浓度具有良好的线性关系。

2.5 供试品溶液的制备

2.5.1 对照品溶液的制备：精密称取甘草酸单铵对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10ml置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。

3.1 方法学考查

3.1.1 回收率测定采用标准添加法测定回收率。精密称取供试品(批号：040210)细粉1.2g左右，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，超声提取30min，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀。分别吸取上述溶液1ml，共10份，分别置10ml量瓶中，第一份作为空白回收，其余分三组，每组分别加入浓度为1毫克/毫升的甘草酸单铵对照品溶液1.0ml、1.5ml、2.0ml，用甲醇稀释至刻度。上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。

三个浓度的平均回收率分别为99.20％，97.66％和97.17％，9次测定的平均回收率为98.01％(n＝9)，RSD％为1.16％。

3.1.3 精密度实施例1分别在同一天的不同时间(每隔2h)用含量测定方法重复测定，计算含量的RSD％为1.36％；实施例3分别在不同天(连续5d)用含量测定方法重复测定，计算含量的RSD％为1.69％。

3.2 最小检测限测定

配制浓度适当的甘草酸单铵对照品溶液，进样10μl，当信噪比S/N为3时，其最小检测浓度约为100ng/ml。

3.3 定量限测定

配制浓度适当的甘草酸单铵对照品溶液，进样10μl，当信噪比S/N为10时，其最小检测浓度为500ng/ml。

3.4 十批样品测定

十批样品每批重复二次，按供试品溶液制备法处理，分别进样10μl，注入液相色谱仪，照《中国药典》2000年版一部(附录VI D)外标法测定，以峰面积计算含量。

原制剂质量标准中未建立药物的含量测定方法，因而制剂质量可控性差，为有效控制制剂质量，我们对制剂中的甘草酸单铵进行含量测定研究，实验表明在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范围内，甘草酸单铵峰面积与进样浓度具有良好的线性关系，r＝0.9998，平均加样回收率和RSD分别为98.01％，1.16％。

4.供试品中甘草酸单铵的测定：

取本发明样品(实施例1-20)约2.5g，研细。精密称取，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，分别超声提取60分钟，冷却后用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，弃去初滤液，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，结果见表2。

                 表2  样品甘草酸单铵考察

5.结论：本发明中确保了甘草酸单铵的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。

Claims (9)

1.一种小青龙汤制剂的制备方法，其处方组成为半夏400-800份，麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜、甘草各200-500份，其特征在于，将半夏、麻黄、桂皮、五味子、芍药、细辛、干姜和甘草加水煎煮2-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.10-1.35。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为1.15-1.30。

4..根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。

5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和纳滤。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。

8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。

9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于所述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。