CN113827570A - 一种基于药物载体技术制备中药微丸制剂的方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种以介孔二氧化硅作为药物载体制备中药微丸的制备方法及其应用。微丸一般是指直径约为1mm的小球状口服剂型，服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠道表面分布面积达，吸收均匀，药物生物利用度高，并且其制备工艺可实现程序化，可控化。但是传统微丸存在高吸湿性与高黏性，使得传统中药微丸载药量低，制备困难。利用介孔二氧化硅具有多孔道及粒、比表面积大、安全、吸附力强的性质，将其选作为吸附剂对中药浸膏进行吸附抗黏，以改善中药浸膏黏性和流动性，从而利于挤出滚圆造粒。该项技术具有广阔的制剂制备和临床应用前景。

Description

一种基于药物载体技术制备中药微丸制剂的方法及其应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种以介孔二氧化硅作为药物载体制备中药微丸的制备方法及其应用。

背景技术

传统中药合剂是用多种药材一起煎煮浓缩制成服用量大，口感不佳，不便携带，且开封后容易变质，需要低温储存。又因日服用量大、中间体量较大，故制成片剂或胶囊剂困难，且片剂和胶囊剂不利于儿童吞服。

微丸一般是指直径约为1mm的小球状口服剂型，其多用于中药制剂中，服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠道表面分布面积达，吸收均匀，药物生物利用度高，个体间生物利用度差异小，微丸载药范围宽，适合复方制剂的配伍，并且其制备工艺可实现程序化，可控化。但是传统微丸存在高吸湿性与高黏性，使得传统中药微丸载药量低，制备困难。

介孔二氧化硅微球制备生化试剂，Sio₂粒子是一种吸附剂和吸附剂载体，可屏蔽磁性粒子之间的偶极相互作用，阻止粒子团聚，具有良好的生物相容性和亲水性。介孔二氧化硅具有多孔道及粒径小，比表面积大，安全，吸附力强的性质，将其选作为吸附剂对中药浸膏进行吸附抗黏，以改善中药浸膏黏性和流动性，从而利于挤出滚圆造粒。目前介孔二氧化硅主要用于药物和基因的载体，还用作催化剂的载体等。中药复方物质构成复杂，多存在吸湿性强与黏性大的特性，其对中药微丸的制备产生了决定性影响作用，将介孔二氧化硅用于中药制剂制备微丸，可以改善中药浸膏粉难以干燥，吸湿性强与流动性差等性质，从而改善微丸成型与提高载药量。目前尚未发现将其用于中药制备成微丸制剂。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种以介孔二氧化硅作为吸附剂的中药微丸制剂技术及其应用。利用介孔二氧化硅具有多孔道及粒径小，比表面积大，安全，吸附力强的性质，将制剂以干浸膏投料，借助介孔二氧化硅吸附浸膏以改善浸膏性质，将其选作为吸附剂对中药浸膏进行吸附抗黏，以改善中药浸膏黏性和流动性，从而利于挤出滚圆造粒。具有广阔的临床应用前景。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案.

本发明提供一种基于药物载体技术制备中药微丸制剂的方法，其特征在于，所述药物载体包括介孔二氧化硅。

进一步地，所述方法包括以下具体步骤：

步骤1制备浸膏：采用常规方法制备浸膏；

步骤2制备中间体：将步骤1中所述浸膏，按照每95-105g置于托盘干燥，干燥后按照介孔二氧化硅与稠浸膏固形物质量比称取，然后将稠浸膏置于研钵中，缓慢加入介孔二氧化硅，边加边搅拌，搅拌均匀，使其充分吸附，干燥，备用；

步骤3制备软材：将上述中间体取10-20g，入辅料制软材，挤出滚圆制粒；

步骤4制备微丸：取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠和中间体，混匀，得混合粉；将处方量的三氯蔗糖和巧克力香精溶于适量75%乙醇作粘合剂，加入混合粉中制备软材；挤出，滚圆，经干燥，筛取目，即得微丸。

更进一步地，所述制备方法步骤1中浸膏的密度为1.13g/mL~1.23g/mL。

更进一步地，所述制备方法步骤2中干燥条件为：温度40-50℃，真空度-0.1Mpa。

更进一步地，所述制备方法步骤3中介孔二氧化硅与稠浸膏固形物质量比是1:2.5-2.8。

更进一步地，所述制备方法步骤3中敷料包括微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠；

更进一步地，所述制备方法步骤4中微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠的量为处方量；干燥条件为40℃，真空度-0.1Mpa；筛目数为40-80。

进一步地，所述方法用于中药制剂制备微丸颗粒。

与现有技术相比本发明的有益效果。

（1）本发明利用介孔二氧化硅具有多孔道及高比表面积性质，将其选作为吸附剂对中药浸膏进行吸附抗黏，以改善中药浸流动性和膏黏性，从而利于挤出滚圆造粒。全浸膏粉休止角54.918±0.415°，流动性差，不能用于生产。用介孔二氧化硅固化后，休止角为43.425±0.574°，流动性有所改善。黏性表现在其吸湿性上，全浸膏粉平衡吸湿率为18.50%，介孔二氧化硅吸附固化后平衡吸湿率为15.67%，吸湿率降低，且介孔二氧化硅为多孔道结构，吸湿后水分在其孔道里，减少了药物吸湿且阻隔药物间发生吸湿而黏性增大的几率。为增大颗粒剂溶出，达到速释效果，采用挤出滚圆法制粒，增大颗粒比表面积，微晶纤维素作为挤出滚圆技术中最重要的一种辅料，它与介孔二氧化硅的应用决定了该药物将制作为混悬颗粒。

（2）本发明经过大量实验，克服了介孔二氧化硅用于中药制剂制备微丸存在制剂中间体的制备过程复杂、挤出方式以及滚圆参数都对制剂的成型以及质量起着决定性影响作用等技术难点。

（3）本发明改进了原有技术剂型服用量大，口感不佳，不便携带，且开封后容易变质，需要低温储存的缺点。原合剂开盖后在常温存放，一周内观察到长毛发霉现象。

（4）介孔硅微丸型中药颗粒剂实现了与合剂疗效相当，可即冲即服，经溶解后易被机体吸收，具有起效快、服用量小的特点，口感较中药合剂好，儿童易于吞服，且其储存时间长，质量稳定的客观效果。如图2所示，左侧为介孔硅微丸型中药颗粒剂，右侧为常规微丸，可见介孔硅微丸型中药颗粒剂的直径小，流动性好。

附图说明

图1制备工艺流程图。

图2介孔硅微丸与常规微丸的对比图。

图3微丸形态图。

图4各指标成分的溶出曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做详细的说明。以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。在实施例中的操作方法均为本技术领域常规操作方法。

具体实施方式

实施例1。

1.原料药材选择：生地黄75g、玄参75g、牡丹皮50g、麦冬50g、金银花125g、白芍75g、桔梗37.5g、重楼（小毒）37.5g、连翘50g、大青叶75g。

2.制备工艺。

1.1浸膏的制备

将上述中药组合物，冷浸20分钟后，加水煎煮两次（微沸），第一次加10倍量水，煎煮1小时，滤过，滤液备用；第二次加8倍量水，煎煮50分钟，滤过，合并两次滤液，离心（30000rpm）过滤，滤液减压浓缩（50℃，-0.1Mpa）成相对密度为1.21-1.23（20℃），得流浸膏，浸膏含水量在38%-41%。

1.2中间体制备

按照上述提取浓缩工艺制备密度为1.13g/mL~1.23g/mL的浸膏，分成6份，每份100g，其中1份置于托盘，温度40-50℃，真空度-0.1Mpa干燥，备用，批号为G-1；其余5份按照介孔硅固化与稠浸膏固形物质量比为1:2.60、1:2.66、1:2.72、1:2.78：1:2.84、1.2.90称取，然后分别将稠浸膏置于研钵中，缓慢加入介孔硅固化边加边搅拌，搅拌均匀，使其充分吸附，水浴加热控制温度40-50℃，真空度-0.1Mpa干燥，备用，批号分别为G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7。

1.3软材制备

上述7个样品分别取10g，各自加入辅料（微晶纤维素5g、甘露醇3g、羧甲淀粉钠2g）制软材，挤出滚圆制粒，记录其外观形态，结果见表1及图3。

表1不同介孔硅与药物比例微丸形态

。

从上表及图3中可以看出，不加介孔硅制粒为长棒状，说明浸膏粉太黏，滚圆时切不断，而加介孔硅固化的，当介孔硅与药物固形物质量比达到1:2.66时，既能使微丸圆整度好，且有较高载药量，因此固化比例定为介孔硅与药物固形物质量比为1:2.66。

1.4颗粒制备：

取处方量的微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠和中间体，混匀，得混合粉。将处方量的三氯蔗糖和巧克力香精溶于适量75%乙醇作粘合剂，加入混合粉中制备软材。挤出（500r/min），滚圆（1300r/min），得微丸，经40℃干燥，筛取40-80目，即得。

实施例2溶出度测定。

2.1材料：

养阴清肺颗粒：按照实施例1中原料配方及方法制备成养阴清肺颗粒。养阴清肺干浸膏制备：按照实施例1中原料配方及方法制备成浸膏。介孔硅固化浸膏粉固形物制备：按照实施例1中原料配方及方法制备成介孔硅固化浸膏粉固形物。

2.2实验方法：量取经脱气后的蒸馏水500mL，分别置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37.0℃士0.5℃后，调整转速至75r/min，称取养阴清肺颗粒15.00g、养阴清肺干浸膏5.34g、和介孔硅固化浸膏粉固形物7.36g各2份。称量结果见表2。自接触溶出介质时，开始计时，分别于5、10、15、20、30、45、60、120min时取样5mL，同时补液5mL。在规定取样点吸取溶液，在12000rpm/min离心10min，用0.22μm的微孔滤膜过滤，即得。采用高效液相法测定含量，并绘制各指标成分的溶出曲线。结果见图4。

表2称量结果

。

以含量测定方法中各指标成分的含量作为参比，得到各指标成分的溶出曲线。

从以上结果可以看出，介孔二氧化硅固化浸膏粉以及颗粒溶出均达85%以上，溶出效果好，可以认为达到速释制剂的要求。

实施例3粒度检查。

实验方法：根据中国药典2020年版四部粒度测定法（通则0982第二法双筛分法）。取单剂量包装的5袋，称定质量，置一号筛中下放五号筛，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟。取不能通过大孔径和能通过小孔径的颗粒及粉末，称定质量，计算其所占比例（%）。所占百分比不得超过15%。实验结果见表3。

表3粒度检查结果

。

根据药典要求，颗粒筛分后收率应在85%以上，根据以上工艺所制得颗粒收率在90%左右，因此符合要求。

实施例4药理学研究。

观察受试物对甲型流感病毒鼠肺适应株H1N1（A/PR/8/34）的体内保护试验。

试验方法：用Balbc小鼠，按体重随机分为正常对照组、模型对照组、阳性对照药组（达菲）、养阴清肺合剂组、养阴清肺颗粒低、中、高剂量组，每组6只动物。各组小鼠经鼻给予适量的病毒株（具体视病毒毒力而定，采用能诱导小鼠形成肺炎但不大量致死的病毒量），各组小鼠连续给药7天，其中首次给药于染毒后2h前进行。

检测指标。

1. 病原学：分别于首次给药后7天，各组取出只6动物，取肺组织匀浆，各组动物肺内病毒数量和毒力（血凝滴度）。

2. 临床症状：取肺泡灌洗液，进行白细胞计数和分类。

结果：见表4、5。

。

实施例5 养阴清肺颗粒的止咳实验。

试验方法：用Balbc小鼠50只，按体重随机分为模型对照组、养阴清肺颗粒1组、养阴清肺颗粒2组、养阴清肺颗粒3组、养阴清肺颗粒4组，每组10只动物。采用辣椒素进行诱咳刺激（诱咳引喘仪），考察咳嗽次数和咳嗽潜伏期。

结果：见表6。

表6 养阴清肺浸膏止咳作用

注：与模型对照组比较^*P≤0.05，^**P≤0.01。

实施例6组方具体用量，及制备方法。

所述治疗感染诱导咳嗽的中药微丸制剂的用法用量：生地黄75g、玄参75g、牡丹皮50g、麦冬50g、金银花125g、白芍75g、桔梗37.5g、重楼（小毒）37.5g、连翘50g、大青叶75g，共计650克，制成1000毫升，人用量每次50毫升，3次/日。现制成颗粒，中药：辅料为3.5:6.5，每次30g（相当于50毫升）。本处方中不含有《中国药典》2020版法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，不含有十八反、十九畏配伍禁忌。

制备方法的步骤：取地黄75g、玄参75g、牡丹皮50g、麦冬50g、金银花125g、白芍75g、桔梗37.5g、连翘50g、大青叶75g、重楼37.5g，浸泡20min,加水煎煮。第一次加10倍量水，煎煮1小时，滤过，滤液备用；第二次加8倍量水，煎煮50min，滤过，弃去药渣，合并两次滤液，静置3小时取上清液，浓缩至浸膏含水量在38%-41%，用介孔硅固化（介孔硅与药物固含量比例为1：2.66），烘干至含水量5%以下，粉碎，过100目筛，备用；取固化药粉8.000g，微晶纤维素3.593g,甘露醇2.500g,羧甲基淀粉钠1.875g,过80目筛，混匀，用60%乙醇制软材，挤出滚圆制粒，干燥过筛，即得。

用途：用于感染所致的干咳少痰、咽喉干燥及支气管炎、肺炎见上述症状者。中医治法属养阴清热、润肺止咳。

用量：口服，成人，一次2袋（15克/袋），一日3次计97.5g生药/天。

Claims (8)

1.一种基于药物载体技术制备中药微丸制剂的方法，其特征在于，所述药物载体包括介孔二氧化硅。

2.如权利要求1所述的一种基于药物载体技术制备中药微丸制剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下具体步骤：

步骤1制备浸膏：采用常规方法制备浸膏；

步骤2制备中间体：将步骤1中所述浸膏，按照每95-105g置于托盘干燥，干燥后按照介孔二氧化硅与稠浸膏固形物质量比称取，然后将稠浸膏置于研钵中，缓慢加入介孔二氧化硅，边加边搅拌，搅拌均匀，使其充分吸附，干燥，备用；

步骤3制备软材：将上述中间体取10-20g，入辅料制软材，挤出滚圆制粒；

步骤4制备微丸：取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠和中间体，混匀，得混合粉；将处方量的三氯蔗糖和巧克力香精溶于适量75%乙醇作粘合剂，加入混合粉中制备软材；挤出，滚圆，经干燥，筛取目，即得微丸。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤1中浸膏的密度为1.13g/mL~1.23g/mL。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤2中干燥条件为：温度40-50℃，真空度-0.1Mpa。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤3中介孔二氧化硅与稠浸膏固形物质量比是1:2.5-2.8。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤3中敷料包括微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤4中微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠的量为处方量；干燥条件为40℃，真空度-0.1Mpa；筛目数为40-80。

8.如权利要求1所述的一种基于药物载体技术制备中药微丸制剂的方法其，特征在于所述方法用于中药制剂制备微丸颗粒。

Images