CN101129513B - 一种利用分离-制剂耦合技术制备益心酮缓释制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用分离-制剂耦合技术制备益心酮缓释制剂的方法，该制备方法包括以下步骤：山楂叶用乙醇提取得到黄酮浸膏干品；将得到的黄酮浸膏干品制成质量浓度为0.45～1.25mg/ml的黄酮浸膏干品的水溶液；以壳聚糖微球作为吸附剂，置于黄酮浸膏干品的水溶液中吸附，得到负载黄酮的壳聚糖微球，将负载黄酮的壳聚糖微球研细后制粒再压片或将负载黄酮的壳聚糖微球直接装入胶囊制得缓释制剂。本发明采用吸附分离的原理，通过制备出对中药有效成分吸附能力强、吸附选择性高的药用吸附剂，经吸附分离后，不通过洗脱就直接制剂，实现中药有效部位及成分的分离-制剂过程的耦合，此技术既能克服传统中药制剂过程中的缺点，又能获得具有一定缓释功能的产品，且简化了操作步骤，缩短了生产周期，将会大大的提高产品的收率与应用价值。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种中成药缓释制剂的制备方法，尤其是一种利用分离-制剂耦合工艺来制备益心酮缓释制剂的方法。
(二)背景技术
几千年来，中药方剂药效物质的提取用“水煎”工艺，从50年代后期起多数采用“水煎醇沉”工艺，这是根据多数药物成份在水和醇中的溶解度较大，水和醇价廉易得，使用安全而提出来的，提取物为“有效部位”，即混合物。但是，利用这种传统的浸出方法浸出的成分比较复杂，除有效成分外，杂质也较多，从而影响制剂的质量、稳定性和外观。
近年来随着现代化工业技术的发展，一些新技术不断被应用到中药研究领域中，使得中药制药技术水平上升到一个新的高度，如超临界流体萃取、超声提取法、酶法提取，大孔吸附树脂等。尤其是大孔吸附树脂，它是近年来发展较快的一种新型分离技术，能从中药复方液中由选择性地吸附有效部分，其中对单味中药提取物中的苷类、黄酮、生物碱等的分离纯化效果良好，有的已经实现工业化生产，如银杏黄酮等。与传统方法相比，现代分离新技术具有去除杂质、缩小剂量、减小产品的吸潮性等优点，但是，仍然存在着一定的局限，如纯化过程步骤较多，利用离子交换吸附分离方法还需洗脱、浓缩等过程，操作复杂，成本也高，因此延长了中药制剂的生产周期，又影响了产品的得率。
“益心酮”是山楂叶黄酮制成的中药制剂，处方来源《中国药典》2000年版一部P563所收载的“益心酮片”，原剂型为普通片剂，处方中药材仅山楂叶一味，长期应用于临床，疗效显著。益心酮片具有活血化瘀，宣通心脉，理气舒络作用，是临床上治疗心、脑血管疾病的常用中成药。
由于普通益心酮片采用的是传统的浸提浸膏，然后制剂压片的工艺，故成分复杂，杂质较多，从而一定程度上影响了制剂的质量、稳定性和外观。而且，由于其释药迅速，体内停留时间短，因此要求患者不间断的多次服药，给患者带来了一定的不方便。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种利用分离-制剂耦合工艺来制备益心酮缓释制剂的方法，采用现代分离技术，吸附分离的原理，通过制备出对中药有效成分吸附能力强、吸附选择性高的药用吸附剂，经吸附分离后，不通过洗脱就直接制剂，实现中药有效部位及成分的分离-制剂过程的耦合。
本发明所述制备益心酮缓释制剂的方法为：缓释制剂由缓释微球研细后制粒再压片或将缓释微球直接装入胶囊制得，所述的缓释微球为负载着山楂叶乙醇提取物的壳聚糖微球，所述的缓释微球的制备方法包括以下步骤：
(1)山楂叶用乙醇提取得到黄酮浸膏物，干燥得黄酮浸膏干品；
(2)将步骤(1)得到的黄酮浸膏干品制成质量浓度为0.45～1.25mg/ml的黄酮浸膏干品的水溶液；
(3)以壳聚糖微球作为吸附剂，置于步骤(2)得到的黄酮浸膏干品的水溶液中吸附，得到负载黄酮的壳聚糖微球。
所述的壳聚糖微球优选为改性的多孔壳聚糖胺基微球，粒径为200～500μm。
上述步骤(3)中以壳聚糖微球作为吸附剂，置于黄酮浸膏干品的水溶液中，在pH 5.0～8.5，温度20～50℃的条件下进行吸附，吸附时间为1～8h。
所述的黄酮浸膏物的提取步骤如下：称取山楂叶，加入2～3倍体积量70～95％的乙醇溶液，回流提取；过滤，收集滤液合并，减压蒸馏，得黄酮浸膏物。
所述的壳聚糖微球按如下方法制备：分别将壳聚糖和聚乙二醇(PEG 2000)溶于2％的乙酸溶液中，配成1～2％的壳聚糖溶液和1～5％的致孔剂溶液，按壳聚糖与聚乙二醇物质的量比为1∶0.35～0.5混合，分别加入液体石蜡和司盘-85，液体石蜡的加入量为50～100mL/g壳聚糖，所述的司盘-85的加入量为0.1～0.2mL/g壳聚糖，控制温度在30～50℃搅拌均匀后，升温到40～60℃，加入1～6％甲醛水溶液，使加入的甲醛与壳聚糖物质的量比为1∶6～8，反应10～30分钟，调pH值为9～11，继续反应10～30分钟，反应产物除去残余液体石蜡，超声10～30分钟，洗涤，过滤，滤饼在50℃真空干燥，得到多孔壳聚糖微球。所述的致孔剂可用聚乙二醇(PEG 2000)、羟丙基纤维素等。
所述改性的多孔壳聚糖胺基微球以多孔壳聚糖微球为原料，经交联、胺基化制备得到，制备步骤如下：
A.将多孔壳聚糖微球溶于去离子水中制得含量为20～30mg/ml的溶液，再加入环氧氯丙烷，在40～60℃交联反应1.5～2.5h，过滤，水洗，在室温下用酸溶液处理，碱洗，水洗至中性，得到羟丙基氯化的壳聚糖微球，所述的环氧氯丙烷与多孔壳聚糖微球质量比为1～5∶1；
B.将步骤A得到的羟丙基氯化的壳聚糖微球与胺化试剂在30～60℃，进行胺化反应4～7h，反应后的壳聚糖微球经后处理得到所述的多孔改性壳聚糖胺基微球。胺化试剂可以是三乙胺、二乙胺、乙二胺等。
上述步骤B所述的反应后的壳聚糖微球后处理是将反应后的壳聚糖微球用HAc处理，洗涤至中性，再加NaCl处理，洗至中性，抽干，备用。
本发明所述的缓释制剂可以是缓释胶囊，所述缓释胶囊的制备方法为：选取需要规格的空胶囊壳，将制得的负载黄酮的壳聚糖微球灌入胶囊内即得到所述的益心酮缓释胶囊。
本发明所述的缓释制剂也可以是缓释片剂，所述缓释片剂的制备方法为：将负载黄酮的壳聚糖微球研成细粒，加入所述缓释微球8～10％的硫酸钙，过80目筛，加PVP乙醇溶液，制成软材，18～24目制粒，干燥，加入质量含量1％硬脂酸镁，混匀，压片，即得缓释片剂。
具体地，所述缓释片剂的制备方法按照如下步骤进行：
(1)取一定量的山楂叶，置于反应容器中，加入2～3倍体积量70～95％的乙醇溶液，回流提取2～3次；提取液过滤，收集每次的滤液，合并减压蒸馏，制得黄酮浸膏物，干燥得黄酮浸膏干品；
(2)将黄酮浸膏干品溶于水中制得0.45～1.25mg/ml的黄酮浸膏干品的水溶液，在pH5～7，温度20～50℃条件下，用粒径为多孔200～500μm的改性壳聚糖胺基微球置于黄酮浸膏干品的水溶液中吸附1～8h，得到负载黄酮的壳聚糖胺基微球；
(3)将负载黄酮的壳聚糖胺基微球研成细粒，加入8～10％的硫酸钙，过80目筛，加5～10％的PVP乙醇溶液，制成软材，18～24目制粒，40～65℃干燥，24目整粒，加入1％硬脂酸镁，过筛80目混匀，调节压片机片重，压片，即得缓释片剂。
本发明方法相对于现有技术，其优点在于：既克服了传统中药制剂过程中的缺点，又能获得具有一定缓释功能的产品，且实现了中药有效部位及成分的分离过程与制剂过程的耦合，简化了操作步骤，缩短了生产周期，将会大大的提高产品的收率与应用价值。
(四)具体实施例
下面通过具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例一：改性壳聚糖胺基微球的制备1
分别将壳聚糖和聚乙二醇(PEG 2000)溶于2％的乙酸溶液中，配成1％的壳聚糖溶液和1％的致孔剂溶液，按壳聚糖与聚乙二醇物质的量比为1∶0.35混合100ml，置于250ml的三口烧瓶中，加入50ml液体石蜡，3滴司盘-85，30℃搅拌20min后，升温到40℃，滴加1％的甲醛溶液，反应10min，调pH值为9左右，反应10min，用石油醚索式抽提除去残留的液体石蜡，超声10min，洗涤。
将上述制备的壳聚糖微球放入250ml三口烧瓶中，加入100ml去离子水及环氧氯丙烷1.95ml，40℃恒温水浴，用5％的氢氧化钠调pH值至10左右，反应1.5h，过滤，水洗，最后在室温下用0.5mol/L的盐酸溶液处理过夜，水洗，碱洗，水洗至中性，湿态保存。
将羟丙基氯化的壳聚糖微球放入250ml三口烧瓶中，加入0.2mol/L NaHCO3和乙二胺溶液100ml，30℃反应4h，反应后的微球用1mol/L的HAc处理，洗涤至中性，再加1mol/L的NaCl处理，洗至中性，抽干，得到粒径为多孔200μm的改性壳聚糖胺基微球备用。
实施例二：改性壳聚糖胺基微球的制备2
分别将壳聚糖和聚乙二醇(PEG 2000)溶于2％的乙酸溶液中，配成2％的壳聚糖溶液和5％的致孔剂溶液，按壳聚糖与聚乙二醇物质的量比为1∶0.5混合100ml，置于250ml的三口烧瓶中，加入100ml液体石蜡，3滴司盘-85，50℃搅拌20min后，升温到60℃，滴加6％的甲醛溶液，反应30min，调pH值为11左右，反应30min，用石油醚索式抽提除去残留的液体石蜡，超声30min，洗涤。
将上述制备的壳聚糖微球放入250ml三口烧瓶中，加入100ml去离子水及环氧氯丙烷1.95ml，60℃恒温水浴，用5％的氢氧化钠调pH值至10左右，反应2.5h，过滤，水洗，最后在室温下用0.5mol/L的盐酸溶液处理过夜，水洗，碱洗，水洗至中性，湿态保存。
将羟丙基氯化的壳聚糖微球放入250ml三口烧瓶中，加入0.2mol/L NaHCO3和乙二胺溶液100ml，60℃反应7h，反应后的微球用1mol/L的HAc处理，洗涤至中性，再加1mol/L的NaCl处理，洗至中性，抽干，得到粒径为多孔500μm的改性壳聚糖胺基微球备用。
实施例三：益心酮缓释制剂的制备1
取100g的山楂叶，置于250ml的三口烧瓶中，按2倍的比例加入70％的乙醇溶液，70℃回流。每隔1.5h减压抽滤，收集滤液，滤渣中加入等量的乙醇溶液。收集三次抽提的滤液合并减压蒸馏，得黄酮浸膏物，干燥得黄酮浸膏干品0.225g，加水溶解，静置，过滤，定容于500ml容量瓶中，得到浓度为0.45mg/ml的黄酮浸膏干品的溶液。
实施例一制备的粒径为多孔200μm改性壳聚糖胺基微球在pH 5，温度20℃，溶液浓度0.45mg/ml条件下，吸附时间1h，壳聚糖胺基微球吸附山楂叶总黄酮量达到623.7mg/g。
将负载黄酮的壳聚糖胺基微球研成细粒，加入8％的硫酸钙，过80目筛，加5％的PVP乙醇溶液，制成软材，18目制粒，40℃干燥1h，24目整粒，加入1％硬脂酸镁，过筛80目混匀，于单冲压片机上压片，调节片重为0.4g，即得缓释片剂。
精确称取0.4g负载黄酮的壳聚糖胺基微球，灌装入自购的空胶囊壳中，得到缓释胶囊。
实施例四：益心酮缓释制剂的制备2
取100g的山楂叶，置于250ml的三口烧瓶中，按3倍的比例加入95％的乙醇溶液，70℃回流。每隔1.5h减压抽滤，收集滤液，滤渣中加入等量的乙醇溶液。收集三次抽提的滤液合并减压蒸馏，得黄酮浸膏物，干燥得黄酮浸膏干品0.625g，加水溶解，静置，过滤，定容于500ml容量瓶中，得到浓度为1.25mg/ml的黄酮浸膏干品的溶液。
实施例二制备的粒径为多孔500μm改性壳聚糖胺基微球在pH 7，温度50℃，溶液浓度4.25mg/ml条件下，吸附时间8h，壳聚糖胺基微球吸附山楂叶总黄酮量达到645.4mg/g。
将负载黄酮的壳聚糖胺基微球研成细粒，加入10％的硫酸钙，过80目筛，加10％的PVP乙醇溶液，制成软材，24目制粒，65℃干燥1h，24目整粒，加入1％硬脂酸镁，过筛80目混匀，于单冲压片机上压片，调节片重为0.4g，即得缓释片剂。
精确称取0.4g负载黄酮的壳聚糖胺基微球，灌装入自购的空胶囊壳中，得到缓释胶囊。
实施例五：含量测定和释放度的测定
分别取实施例三和实施例四的缓释片各一片/胶囊各一粒，置于索氏提取器中，加50ml的95％乙醇回流12h，收集滤液，不溶物中再加入50ml的1mol/LNaCl溶液置于100ml锥形瓶中振荡12h，将滤液合并，经0.8μm微孔滤膜滤过，进行含量测定；根据释放度测定法(《中国药典》2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置进行释放度的测定。
通过该路线测定的负载黄酮壳聚糖胺基微球吸附剂中总黄酮含量都达到了77％以上；释放度的测定，在前4个小时加30％乙醇溶液，后8个小时加0.5mol/LNaCl溶液中做作为溶出介质，转速为100r/min，12h累积释放率在片剂中74.1％，在胶囊中为71.1％。对自制负载黄酮的缓释制剂及市售的益心酮片对释放率进行比较，结果表明益心酮普通片在2h释放了79％，而自制的缓释制剂在12h分别释放率分别为片剂74.1％和胶囊71.1％，具有较明显的缓释效果。
Claims (10)
1.一种制备益心酮缓释制剂的方法，其特征在于所述的方法为：缓释制剂由缓释微球研细后制粒再压片或将缓释微球直接装入胶囊制得，所述的缓释微球为负载着山楂叶乙醇提取物的壳聚糖微球，所述的缓释微球的制备方法包括以下步骤：
(1)山楂叶用乙醇提取得到黄酮浸膏物，干燥得黄酮浸膏干品；
(2)将步骤(1)得到的黄酮浸膏干品制成质量浓度为0.45～1.25mg/ml的黄酮浸膏干品的水溶液；
(3)以壳聚糖微球作为吸附剂，置于步骤(2)得到的黄酮浸膏干品的水溶液中吸附，得到负载黄酮的壳聚糖微球。
2.如权利要求1所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的壳聚糖微球为改性的多孔壳聚糖胺基微球，粒径为200～500μm。
3.如权利要求1所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤(3)中以壳聚糖微球作为吸附剂，置于黄酮浸膏干品的水溶液中，在pH 5.0～8.5，温度20～50℃的条件下进行吸附，吸附时间为1～8h。
4.如权利要求1～3之一所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的黄酮浸膏物的提取步骤如下：称取山楂叶，加入2～3倍体积量70～95％的乙醇溶液，回流提取；过滤，收集滤液合并，减压蒸馏，得黄酮浸膏物。
5.如权利要求1所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的壳聚糖微球按如下方法制备：分别将壳聚糖和聚乙二醇溶于2％的乙酸溶液中，配成1～2％的壳聚糖溶液和1～5％的致孔剂溶液，按壳聚糖与聚乙二醇物质的量比为1∶0.35～0.5混合，分别加入液体石蜡和司盘-85，液体石蜡的加入量为50～100mL/g壳聚糖，所述的司盘-85的加入量为0.1～0.2mL/g壳聚糖，控制温度在30～50℃搅拌均匀后，升温到40～60℃，加入1～6％甲醛水溶液，使加入的甲醛与壳聚糖物质的量比为1∶6～8，反应10～30分钟，调pH值为9～11，继续反应10～30分钟，反应产物除去残余液体石蜡，超声10～30分钟，洗涤，过滤，滤饼在50℃真空干燥，得到多孔壳聚糖微球。
6.如权利要求5所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的聚乙二醇为PEG 2000。
7.如权利要求5或6所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的壳聚糖微球为改性的多孔壳聚糖胺基微球，所述改性的多孔壳聚糖胺基微球是以多孔壳聚糖微球为原料，经交联、胺基化制备得到，制备步骤如下：
A.将多孔壳聚糖微球溶于去离子水中制得含量为20～30mg/ml的溶液，再加入环氧氯丙烷，在40～60℃交联反应1.5～2.5h，过滤，水洗，在室温下用酸溶液处理，碱洗，水洗至中性，得到羟丙基氯化的壳聚糖微球，所述的环氧氯丙烷与多孔壳聚糖微球质量比为1～5∶1；
B.将步骤A得到的羟丙基氯化的壳聚糖微球与胺化试剂在30～60℃，进行胺化反应4～7h，反应后的壳聚糖微球经后处理得到所述的改性的多孔壳聚糖胺基微球。8.如权利要求7所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤B所述的反应后的壳聚糖微球后处理是将反应后的壳聚糖微球用HAc处理，洗涤至中性，再加NaCl处理，洗至中性，抽干，备用。
9.如权利要求1所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的缓释制剂为缓释胶囊，所述缓释胶囊的制备方法为：选取需要规格的空胶囊壳，将制得的负载黄酮的壳聚糖微球灌入胶囊内即得到所述的益心酮缓释胶囊。
10.如权利要求1所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的缓释制剂为缓释片剂，所述缓释片剂的制备方法为：将负载黄酮的壳聚糖微球研成细粒，加入所述缓释微球8～10％的硫酸钙，过80目筛，加PVP乙醇溶液，制成软材，18～24目制粒，干燥，加入质量含量1％硬脂酸镁，混匀，压片，即得缓释片剂。
11.如权利要求10所述的益心酮缓释制剂的制备方法，其特征在于所述缓释片剂的制备方法按照如下步骤进行：
(1)取一定量的山楂叶，置于反应容器中，加入2～3倍体积量70～95％的乙醇溶液，回流提取3次；提取液过滤，收集每次的滤液，合并减压蒸馏，制得黄酮浸膏物，干燥得黄酮浸膏干品；
(2)将黄酮浸膏干品溶于水中制得0.45～1.25mg/ml的黄酮浸膏干品的水溶液，在pH5～7，温度20～50℃条件下，用粒径为多孔200～500μm的改性壳聚糖胺基微球置于黄酮浸膏干品的水溶液中吸附1～8h，得到负载黄酮的壳聚糖胺基微球；
(3)将负载黄酮的壳聚糖胺基微球研成细粒，加入8～10％的硫酸钙，过80目筛，加5～10％的PVP乙醇溶液，制成软材，18～24目制粒，40～65℃干燥，24目整粒，加入1％硬脂酸镁，过筛80目混匀，调节压片机片重，压片，即得缓释片剂。
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