CN104940334B - 一种山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于所述缓释胶囊由固体分散体和润滑剂组成，所述固体分散体由主药山楂叶提取物与缓释辅料组成，缓释辅料包括乙基纤维素、乙基纤维素－泊洛沙姆188、乙基纤维素－聚维酮PVPK30、或乙基纤维素－卡波姆940P，优选乙基纤维素－卡波姆940P，所述润滑剂包括滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，优选微粉硅胶。本发明还提供所述固体分散体缓释胶囊的制备方法。本发明制备的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊具有良好的缓释效果。

Description

一种山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种以中药山楂叶的提取物为主药的药物组合物及其制备方法，特别是一种治疗心脑血管系统疾病的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

山楂叶为蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.或山楂Crataegus pinnatifida Bge.的干燥叶。具有活血化瘀、理气通脉、化浊降脂等功效；用于气滞血瘀、胸心痛、胸闷憋气、心悸健忘、眩晕耳鸣、高脂血症等。主要活性部位为黄酮类成分，包括槲皮素、金丝桃苷、牡荆素、牡荆素鼠李糖苷、芦丁等。

山楂叶提取物(HAWTHORN LEAVE EXTRACT,HLE)收载于2010年版《中国药典》一部，其主要成分为山楂叶总黄酮(本提取物含总黄酮90％以上，市售)。近年来，山楂叶提取物制剂作为治疗心脑血管系统疾病药物，在国内外均已广泛地应用于临床。临床使用剂型为片剂、胶囊剂和滴丸剂，目前，市场已有的制剂商品名为益心酮。这些常释制剂须通过一日3次以上给药才能达到治疗浓度，而心血管系统疾病往往需要长期用药、甚至终身用药，病人一天用几次药，顺应性差；同时，使用常释制剂之后血药浓度很快达到峰值，易产生毒副作用，之后血药浓度快速下降，达到谷值，低于有效浓度，不能起到治疗作用。

为了克服这些缺点，已有研究者将山楂叶总黄酮制备成亲水凝胶骨架片，采用黄原胶为骨架材料(艾显峰，中成药，2006,28(10):1530-1532)，该亲水凝胶骨架片存在以下缺陷：1)黄原胶工业应用受限，不适合大生产；2)将原辅料过80目筛(180um)后混合，是180um的粒子与粒子之间的混合，容易出现系统不均匀性，同时压片时片剂硬度不容易一致，致分析结果难以重现；3)粉末直接压片的工艺，因处方中含大量(60％)山楂叶总黄酮粉末，黏附性强，流动性差，容易出现片重差异超限等问题。另有研究者将山楂叶总黄酮制备成胃漂浮缓释制剂(申请公布号为CN 102247451A)，而该胃漂浮缓释制剂采用传统的湿法挤压制粒压片工艺，未能克服系统不均匀性、分析结果难以重现问题，同时胃漂浮缓释制剂是利用整个片剂密度低于胃液，从而较长时间漂浮在胃液中，达持续释放，但这种制剂要求胃中必须有大量液体，所以患者每1小时要喝200亳升左右的水，而这种要求在通常情况下很难被接受。

近来有研究者将其制备成骨架型缓释片(申请公布号为CN101085072A)，采用了亲水凝胶骨架材料是HPMC，HPMC尽管是目前国内应用最广的亲水凝胶骨架材料，但这种辅料的体外释药特征很单一，对于药物释放往往存在初期突释或释药不完全的现象，该专利2小时释放35％～55％，有突释，容易出现副反应，12小时释放约70％～85％，释药不完全；该专利使用了较大量的辅料，占处方总量的54.5％～71.4％，成本高，服用量大；采用普通的湿法挤压制粒压片工艺或粉末直接压片工艺，与现在前沿的固体分散制备技术相比，存在药物在辅料中不能达到高度分散状态，因而系统不均匀、释放结果重现性差；同时压片时片剂硬度不容易一致，不容易达到现代产品的质量要求。

本发明就心血管系统天然药物山楂叶提取物的现代缓释剂型进行前沿探索，选择良好的缓释载体材料，采用溶剂-喷雾干燥的固体分散新技术，使药物以分子或无定形状态高度分散在载体中，形成缓释固体分散体，再通过测定粉体流动性参数，绘制川北方程，优选胶囊剂的处方，将缓释固体分散体进一步制成缓释胶囊。

本发明优势在于：

1、选择了适宜本发明药物制备固体分散体的特定缓释材料，并且对选择的缓释材料进一步优选，最优选的是，卡波姆与乙基纤维素的联合应用。卡波姆能增加药物生物利用度，使用卡波姆的制剂体内外释放高度一致；药物恒速释放(零级释放动力学)；低用量支持缓慢释放(小于10％)，增加配方的选择性，能和纤维素以及其它的组分很好地配伍；在低压、低用量下仍具有很好的可压性；减少制剂服用量，节省成本；因属合成材料，故比半合成的如HPMC等纤维素衍生物或天然材料在性能上更具一致性，重现性好，为优秀的功能性控释赋形剂。

2、选择溶剂-喷雾干燥法固体分散新技术，使药物在缓释辅料中达到高度分散状态(如分子状态)，达到了最佳的释放效果，同时具以下优点：(1)避免高温操作，保护热敏性药物；(2)喷出雾滴瞬间干燥(几秒至十几秒)，速度快、效率高，药物受热时间短；(3)工艺重现性比片剂更好；(4)分散体粒子无需粉碎即可满足各类固体制剂的制备要求；(5)产量大，利于工业化大生产，是一种较理想的固体分散体的制备方法。

3.本发明的优越性还体现在减少了辅料用量，辅料占处方量的27.5％，既实现了较好的缓释效果，降低了生产成本，同时减少服用量，提高了患者顺应性。

山楂叶提取物作为一种天然植物提取物，具广泛的药理作用和低毒安全特性，目前尚未见其缓释固体分散体胶囊剂型研究的相关报道，研究其缓释固体分散体胶囊具有很好的应用前景。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种以山楂叶提取物为原料药制备的固体分散体缓释胶囊，其解决了现有技术中存在的不适合大生产、稳定性差、结果难以重现、缓释效果不明显以及患者耐受性差等多种技术问题和缺陷。

本发明的另一个目的是提供可以规模生产该缓释胶囊的制备方法，将山楂叶提取物、特定载体材料溶解后混合均匀，利用喷雾干燥的新技术制备成缓释固体分散体微粉，进而制备成缓释胶囊，保证了药物在载体材料中的高度分散性，经粉末X-射线衍射和扫描电镜分析表明药物以分子或无定形状态高度分散在载体材料中，避免了出现系统不均匀性、分析结果难以重现等问题。

为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，由缓释固体分散体和润滑剂组成，所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁，所述缓释固体分散体包括山楂叶提取物和缓释辅料，所述缓释辅料为乙基纤维素、乙基纤维素-泊洛沙姆188、乙基纤维素-聚维酮PVPK30或乙基纤维素－卡波姆940P。

优选的，所述的润滑剂为微粉硅胶。

优选的，所述的缓释辅料为乙基纤维素－卡波姆940P。

所述缓释辅料为乙基纤维素时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素的重量比为1:2、1:1、2:1、3:1、3.5:1或4:1；

所述缓释辅料为乙基纤维素-泊洛沙姆188时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-泊洛沙姆188的重量比为1:2:0.5、1:2:1、1:2:1.5、1:1.5:0.5、1:1.5:1、1.5:1.5:1、1.5:1:1、1:1:1或1:0.5:1；

所述缓释辅料为乙基纤维素-聚维酮PVPK30时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-聚维酮PVPK30的重量比为1:1.5:0.5、1:1.5:1、1:1:1、1:0.5:1或1:0.5:1.5；

所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-卡波姆940P的重量比为3.5:1:0.5、3.5:1:0.6、4:1:0.4、4:1:0.45、4:1:0.5、4:1:0.55、4:1:0.6、4:1:0.65或4:1:0.7。

进一步的，所述缓释辅料为乙基纤维素时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素的重量比为2:1；

进一步的，所述缓释辅料为乙基纤维素-泊洛沙姆188时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-泊洛沙姆188的重量比为1:1:1；

进一步的，所述缓释辅料为乙基纤维素-聚维酮PVPK30时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-聚维酮PVPK30的重量比为1:0.5:1.5；

进一步的，所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-卡波姆940P的重量比为4:1:0.5。

进一步优选的，所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-卡波姆940P的重量比为4:1:0.5。

所述润滑剂用量为总重量的0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.8％或1.0％。

优选的，所述润滑剂用量为总重量的0.3％。

一种山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备缓释固体分散体：

所述缓释辅料为乙基纤维素时，分别按比例称取山楂叶提取物和乙基纤维素，山楂叶提取物加入适量乙醇，超声1h，加入乙基纤维素乙醇溶液，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，得山楂叶提取物固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度150℃、喷雾压力600bar，喷雾速度10r/min，出风温度90℃；

所述缓释辅料为乙基纤维素-泊洛沙姆188或乙基纤维素-聚维酮PVP K30时，分别按比例称取山楂叶提取物、乙基纤维素、泊洛沙姆188或聚维酮PVP K30，山楂叶提取物加入适量乙醇，超声1h，再加入乙基纤维素乙醇溶液，然后加入泊洛沙姆188或聚维酮PVP K30乙醇溶液，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃；

所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P时，分别按比例称取山楂叶提取物、乙基纤维素和卡波姆940P，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入山楂叶提取物后超声1h，再加入乙基纤维素乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃；

(2)制备缓释胶囊：

取步骤(1)中制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

一种山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。

本发明将山楂叶提取物制备成缓释固体分散体后再制备成缓释胶囊，达到了对山楂叶提取物理想的缓释效果，其优越性体现在对缓释固体分散体的辅料进行筛选，参照了2010年版《中国药典》二部附录XIX D《缓释、控释和迟释制剂指导原则》中“缓释制剂体外药物释放度取样时间点”的选取原则，设计了以释放度为基础的综合评分值，使辅料与山楂叶提取物一起达到最好的释放效果，选择不溶性乙基纤维素和水溶性聚合物卡波姆940P为载体材料，药物以分子或无定形状态高度分散在载体材料中，一方面释放介质通过载体材料的微孔渗入，逐渐溶解药物向外扩散，另一方面水溶性聚合物本身也处于溶蚀中，一边溶蚀一边释放药物。同时通过改变乙基纤维素与卡波姆940P的比例来调节药物的释放速度，达到缓控释目的。由于药物高度分散在载体材料的微粉中，加上微粉粒径小，释放界面积大，释放更完全。

本发明将固体分散体的微粉加润滑剂后填充在胶囊内，密度轻，采用的卡波姆940P黏附性强，能够延长药物在胃上部滞留时间，促进药物在肠道吸收。

本发明的另一个优越性体现在固体分散体制备方法的选择，选择溶剂-喷雾干燥法，将药物和缓释辅料溶解后，混合均匀，使药物在缓释辅料中达到高度分散状态(如分子状态)，特别是对固体分散体的制备工艺喷雾干燥法工艺参数的特定选择，达到了最佳的释放效果。同时喷雾干燥还具有以下优点：(1)避免高温操作，保护热敏性药物；(2)喷出雾滴瞬间干燥(几秒至十几秒)，速度快、效率高，药物受热时间短；(3)工艺重现性比片剂更好；(4)分散体粒子无需粉碎即可满足各类固体制剂的制备要求；(5)产量大，利于工业化大生产，是一种较理想的固体分散体的制备方法。

本发明的优越性又体现在由于采用了溶剂-喷雾干燥的固体分散新技术，以较少的辅料(山楂叶提取物40.00g，乙基纤维素10.00g，卡波姆940P 5.00g，微粉硅胶0.16g，辅料占处方量的27.5％)，即实现了较好的缓释效果，降低了生产成本，同时减少服用量，利于提高患者顺应性。

本发明的优越性还在于缓释胶囊润滑剂的筛选采用了通过测定粉体流动性参数，绘制川北方程来优化胶囊剂的润滑剂处方，使其具有流动性好，充填性好，满足胶囊工业化大生产中填充的要求。

附图说明

图1为n/c＝5.1296n+16.728润滑剂用量筛选的川北方程曲线；

图2为n/c＝5.5485n+10.096润滑剂用量筛选的川北方程曲线；

图3为n/c＝6.1411n+6.5076润滑剂用量筛选的川北方程曲线；

图4为n/c＝5.8641n+9.2936润滑剂用量筛选的川北方程曲线；

图5为n/c＝4.9845n+8.991润滑剂用量筛选的川北方程曲线；

图6为n/c＝4.1949n+11.194润滑剂用量筛选的川北方程曲线；

图7为n/c＝3.8991n+13.186润滑剂用量筛选的川北方程曲线；

图8为HLE的扫描电镜图；

图9为EC的扫描电镜图；

图10为卡波姆的扫描电镜图；

图11为PM的扫描电镜图；

图12为SD(4:1:0.5)的扫描电镜图；

图13分别为HLE、EC、卡波姆940P、PM、SD(4:1:0.5)的粉末X-射线衍射分析图；

图14分别为HLE、EC、卡波姆、PM和SD(4:1:0.5)的红外光谱图；

图15为山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊释放度图；

图16为申请公布号CN 101085072B的山楂叶总黄酮缓释片的释放度图；

其中图13和图14中：A为HLE；B为EC；C为卡波姆；D为PM；E为SD(4:1:0.5)。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。

1、固体分散体的处方筛选

经过大量试验的初步筛选，拟选择乙基纤维素(EC)、乙基纤维素(EC)-泊洛沙姆188、乙基纤维素(EC)-聚维酮PVP K30、乙基纤维素(EC)-卡波姆940P几种辅料作为对固体分散体辅料的进一步选择。

参照2010年版《中国药典》二部附录XIX D《缓释、控释和迟释制剂指导原则》中“缓释制剂体外药物释放度取样时间点”的选取原则，以制得的缓释固体分散体2h累计释放度(Q₂)，6h累计释放度(Q₆)，12h累计释放度(Q₁₂)作为指标，设计以释放度为基础的综合评分值，考察山楂叶提取物(HLE)、乙基纤维素(EC)及释放速度调节剂用量对释放度的影响，筛选出最佳处方。

综合评分Y值，Y＝Q₁₂-[(Q₂-30)²+(Q₆-65)²]^1/2为筛选指标，在2、6、12h内的累积释放度应分别满足20％-40％，55％-75％，75％-100％，[(Q₂-30)²+(Q₆-65)2]^1/2反映了2、6h时释放度的偏差，此偏差越小越好，l2h应释放75％以上，Q₁₂应越大越好，所以Y值越大越好。

固体分散体处方筛选结果：见表1～表4。

表1 山楂叶提取物HLE-EC SD的体外累积释放度(％)

由表1可知，HLE-EC SD中随着药物比例增大，药物释放加快，由于EC为难溶性物质，增加用量，使EC过多覆盖在药物表面，增加了药物疏水性，延缓了药物释放。HLE：EC比例达4:1时，释药最完全，12h累积释放98.64％，但开始释药过快，2h时即释放80.82％，有突释效应；比例2:1时综合评分Y值最高，但释药不够完全，12h时累积释放86.53％。

表2 HLE-PVP K30-EC SD的体外累积释放度(％)

由表2可知，随药物比例增加，药物释放加快；随着PVP K30的增加，药物释放度增加，与HLE-EC固体分散体相比，加入PVP K30后，减少了开始的突释，但也延缓了药物释放，HLE:PVP K30:EC为1:1.5:0.5时综合评分Y值最高，2h、6h释放符合要求，但12h时释药不完全，仅释放66.63％。分析可能的原因在于PVP K30是一种亲水性凝胶材料，遇水形成凝胶层，药物释放要通过凝胶层扩散及凝胶材料溶蚀后释放，因此延缓了药物的释放。

表3 HLE-泊洛沙姆188-EC固体分散体的体外累积释放度(％)

由表3可知，随EC比例减少，药物释放增加；随着泊洛沙姆188的增加，药物释放加快；与HLE-EC固体分散体相比，加入泊洛沙姆188后，药物释放加快，HLE：泊洛沙姆188：EC为1:1:1时综合评分最高，但释药不完全，12h时仅释放77.13％；比例为1:1:0.5释药最多，但是突释效应也增加，2h即释放55.44％。分析可能的原因是泊洛沙姆188属于表面活性剂，可以促进药物的润湿，提高药物溶解度，从而加快药物释放。

表4 HLE-卡波姆940P-EC固体分散体的体外累积释放度(％)

结果表明，随药物比例增加，药物释放加快；加入的卡波姆量越多，开始释放越慢；最后释放度先随着卡波姆增加而增加，卡波姆增加到一定用量后，继续增加用量，释放度反而下降。最佳处方组成为：HLE：卡波姆940P：EC为4:0.5:1，Q₁₂和Y均最大(Q₁₂＝97.22％，Y＝91.32)，在2、6、12h内的累积释放度分别为27.86％、70.5％和97.22％，分别满足20％-40％，55％-75％，75％-100％的设计要求，为最佳处方组成。分析可能的原因在于卡波姆是一种水溶性聚合物，遇水膨胀，药物要通过溶胀的聚合物中扩散释放及聚合物材料溶蚀后释放，因此延缓了药物释放；在一定用量范围内增加卡波姆用量，增加药物亲水性，所以12h时释放度增加，但是当卡波姆用量增加到一定程度，继续增加用量，形成的溶胀层过厚，在12h内未能完全水化，反而降低药物释放度。

经过多次实验筛选和对比，本发明筛选得到了制备山楂叶提取物固体分散体的最优处方如下：

本发明的山楂叶提取物固体分散体，按其重量比其组成为，山楂叶提取物:乙基纤维素:卡波姆940P为4:1:0.5、4:1:0.45、4:1:0.4、3.5:1:0.6、4:1:0.55、4:1:0.6、4:1:0.65、3.5:1:0.5和4:1:0.7，其中最优组成按重量比为4:1:0.5，即山楂叶提取物4份，乙基纤维素1份，卡波姆940P 0.5份。

另一较优处方如下：山楂叶提取物：乙基纤维素：泊洛沙姆188为1:1:1、1:1.5:1和1:0.5:1，其中最优比例为：1:1:1，即山楂叶提取物1份，乙基纤维素1份，泊洛沙姆1881份。

另一较优处方如下：山楂叶提取物：乙基纤维素：PVP K30为1:0.5:1.5、和1:0.5:1，其中最优比例为：1:0.5:1.5，即山楂叶提取物1份，乙基纤维素0.5份，PVP K301.5份。

通过实验筛选，得到本发明的固体分散体的最佳处方组成为：

山楂叶提取物HLE：卡波姆940P：EC为4:0.5:1重量比。

2、本发明固体分散体缓释胶囊中润滑剂的选择：

取本发明制备的固体分散体三份，分别向其中加入1％的滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，按注入法测定，计算休止角(tanθ＝h/r)，比较不同润滑剂的助流作用，确定最佳润滑剂。

润滑剂筛选结果：

以硬脂酸镁为润滑剂时，休止角分别为：36.69°、36.74°、37.38°，平均36.94°；以滑石粉为润滑剂时，休止角分别为：36.28°、35.67°、36.19°，平均36.05°；以微粉硅胶为润滑剂时，休止角分别为：33.58°、33.53°、34.12°，平均33.64°，为最小，流动性最好，拟选择微粉硅胶作润滑剂。

3、润滑剂用量的选择：

分别向SD中加入0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.8％、1.0％的微粉硅胶，混匀，以粉末振实密度计多次轻敲后测定每次轻敲后体积，计算体积减少度C[C＝(v₀-v_n)/v₀]，代入川北方程:n/C＝n/a+1/ab，计算最终体积减少度a和充填速度常数b(a越小，振动和压缩流动越好；b：反映粉体的充填特性，越大，充填速度越大，充填越容易进行)，以a、b为指标，确定最佳微粉硅胶的量。

润滑剂用量选择的结果：见表5和图1。

表5 粉体充填性参数结果

由表5和图1可知，当微粉硅胶用量为0.3％时，斜率最大，a最小，流动性最好；b最大，充填最容易进行，故选择0.3％的微粉硅胶。

4、本发明的固体分散体缓释胶囊制备方法的筛选：

本发明选择了喷雾干燥法制备山楂叶提取物缓释固体分散体，有其独特的优势。传统溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法制得的溶液浓缩过程中黏度较高，导致溶剂难以完全挥干、干燥温度较高、干燥物结构致密、粘壁严重、收率较低。

本发明经过大量试验筛选出的喷雾干燥法具有：(1)保证药物的高度分散性；(2)喷出雾滴瞬间干燥，避免高温操作，保护热敏性药物；(3)工艺重现性好，分散体粒子无需粉碎即可满足各类固体制剂的制备要求，产量大，利于工业化大生产，是一种较理想的固体分散体的制备方法。

但喷雾干燥法中，药物在载体中的分散度及喷雾干燥的操作参数均对药物释放影响较大，本发明在反复试验基础上确定工艺参数，保证药物释放度的重现性。

最终筛选得到的本发明的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊的制备方法为：

(1)制备山楂叶提取物缓释固体分散体，

山楂叶提取物(HLE)缓释固体分散体的制备

HLE-EC缓释固体分散体(SD)的制备：分别按比例称取HLE、EC各适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，加入EC乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度150℃、喷雾压力600bar，喷雾速度10r/min，出风温度90℃)，取出，冷却，得HLE固体分散体，置干燥器中保存，备用。

HLE-EC-泊洛沙姆188、HLE-EC-PVP K30缓释SD的制备：分别按比例称取HLE、EC、泊洛沙姆及PVP K30适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，再加入EC乙醇溶液，然后加入泊洛沙姆188(或PVP K30)乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

HLE-EC-卡波姆940P缓释SD的制备：分别按比例称取HLE、EC、卡波姆940P各适量，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入HLE后超声1h，再加入EC乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，记为SD，置干燥器中保存，备用。

(2)制备缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

5、固体分散体的验证

对本发明得到的固体分散体的形成进行验证，与物理混合物区别开，并分析药物在载体中分散的状态及有无相互作用。

5.1 HLE-载体物理混合物的制备

按上述优化的最佳处方称取HLE、EC、卡波姆940P，置研钵内，轻轻搅拌使混匀，即得物理混合物，记为PM，置干燥器中保存，备用。

5.2 验证固体分散体

扫描电镜法：取HLE、EC、卡波姆940P、PM及制备的SD，分别固定于样品台上，进行电镜扫描，工作条件：加速电压20KV，工作距离20mm，素斑大小30，观察并记录样品图像。

粉末X-射线衍射分析：将HLE、EC、卡波姆、PM及制备的SD，分别进行X-射线衍射测试。工作条件：Cu-Ka，管电流40mA，高压强度40KV，衍射角2θ，扫描步距0.026°，测定范围5°～90°，连续扫描。

红外光谱分析：取HLE、EC、卡波姆、PM及制备的SD，分别进行红外光谱检测。工作条件：KBr压片，扫描次数32，分辨率4cm^-1，扫描范围4000-400cm^-1。

5.3 固体分散体的验证结果

扫描电镜分析：结果见图8-图12，扫描电镜图(×3000)。

由图8-图12可以看出，HLE呈规则球状多面体结构，EC呈不规则蜂窝状的大块状物，卡波姆呈不规则的细粒状；PM中，HLE、卡波姆、EC，三者混合在一起，互不影响；SD呈无定形物，表明HLE以喷雾干燥法制备成固体分散体后，HLE是无定形或分子状态分散。

粉末X-射线衍射分析：结果见图13。

由图13表明，HLE、EC、卡波姆940P在XRD图谱中无结晶特征衍射峰，为无定形粉末；物理混合物的图谱是HLE、EC、卡波姆三者峰的叠加，无结晶特征衍射峰；固体分散体无结晶特征衍射峰，药物以无定形或分子形式存在，因此药物溶出需要的能量少，药物释放度高。

红外光谱分析：结果见图14。

由图14可知，PM的红外光谱呈现HLE、EC和卡波姆940三个成分IR图谱的加合，不过有些吸收峰与HLE的吸收峰靠的很近，其峰体的大部分已相互重叠，故峰体变宽，吸收波长有所改变，如HLE3186cm^-1的峰、EC 3440cm^-1的峰有所重叠，峰变宽且吸收波长移至3336cm^-1。而SD的IR图谱与PM的IR图谱相比，峰形基本一致，表明无化学键的形成，但SD在2360cm^-1处的峰值明显比混合物强，2360cm^-1的峰为EC的主要强度峰，可能制成固体分散体后，EC覆盖在药物外面，表现出峰强度增加，这也可能是SD具有较强缓释效果的原因。

实施例1

山楂叶提取物40.00g，乙基纤维素10.00g，卡波姆940P 5.00g，微粉硅胶0.16g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、卡波姆940P各适量，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入HLE后超声1h，再加入EC乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例2

山楂叶提取物30.00g，乙基纤维素30.00g，泊洛沙姆18830.00g，微粉硅胶0.26g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、泊洛沙姆适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，再加入EC乙醇溶液，然后加入泊洛沙姆188乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例3

山楂叶提取物30.00g，乙基纤维素15.00g，PVP K3045.00g，微粉硅胶0.26g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、PVP K30适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，再加入EC乙醇溶液，然后加入PVP K30乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例4

山楂叶提取物30.00g，乙基纤维素15.00g，微粉硅胶0.13g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC各适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，加入EC乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度150℃、喷雾压力600bar，喷雾速度10r/min，出风温度90℃)，取出，冷却，得HLE固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例5

山楂叶提取物40.00g，乙基纤维素10.00g，卡波姆940P 4.50g，微粉硅胶0.16g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、卡波姆940P各适量，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入HLE后超声1h，再加入EC乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例6

山楂叶提取物30.00g，乙基纤维素45.00g，泊洛沙姆18830.00g，微粉硅胶0.30g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、泊洛沙姆适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，再加入EC乙醇溶液，然后加入泊洛沙姆188乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例7

山楂叶提取物30.00g，乙基纤维素15.00g，PVP K3030.00g，微粉硅胶0.21g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、PVP K30适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，再加入EC乙醇溶液，然后加入PVP K30乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例8

山楂叶提取物35.00g，乙基纤维素10.00g，微粉硅胶0.13g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC各适量，HLE加入适量乙醇，超声1h，加入EC乙醇溶液，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度150℃、喷雾压力600bar，喷雾速度10r/min，出风温度90℃)，取出，冷却，得HLE固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例9

山楂叶提取物40.00g，乙基纤维素10.00g，卡波姆940P 4.00g，微粉硅胶0.15g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、卡波姆940P各适量，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入HLE后超声1h，再加入EC乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

实施例10

山楂叶提取物40.00g，乙基纤维素10.00g，卡波姆940P 5.00g，微粉硅胶0.11g；

制备方法为：分别按比例称取HLE、EC、卡波姆940P各适量，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入HLE后超声1h，再加入EC乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥(操作参数：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃)，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用。

填充缓释胶囊：取制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

性能测试

分别对实施例1、市售普通制剂，以及申请公布号为CN 101085072A的专利进行释放度研究。

由图9、图10可知，同山楂叶提取物普通胶囊相比，本发明的山楂叶提取物缓释胶囊体外释药缓慢而持久，延长了药物的作用时间，减少了给药次数，血药浓度更加平稳，可降低药物的毒副作用，提高冶疗效果；与专利“山楂叶总黄酮缓释片”(申请公布号为CN101085072A)相比，2小时释放为27.86％，低于专利(申请公布号为CN 101085072A)的35％～55％，避免了药物因突释效应可能引起的毒副作用，12小时释放达97.22％，远远高于专利(申请公布号为CN101085072A)的约70％～85％，释药更加完全，生物利用度更高。分析原因可能在于专利(申请公布号为CN 101085072A)中使用EC和HPMC为缓释辅料，体外释药特征很单一，对于药物释放易出现初期突释或释药不完全的现象，加上药物在辅料中未高度分散，致缓释材料不能高度覆盖在药物表面，致开始释药偏快，同时又由于专利(CN101085072A)中非水溶性填充剂加入量过多(专利CN 101085072A配方：山楂叶总黄酮100份，羟丙甲纤维素25～50份，乙基纤维素15～50份，填充剂80～150份，所述的填充剂为微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、可压性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅱ号、Eudragit L100或交联聚维酮中的一种或两种以上)，增加了药物的疏水性，阻滞了药物的释放，使药物释放度偏低。

上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于：胶囊内容物由固体分散体和润滑剂组成，所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁，所述固体分散体包括山楂叶提取物和缓释辅料，所述缓释辅料为乙基纤维素、乙基纤维素-泊洛沙姆188、乙基纤维素-聚维酮PVPK30或乙基纤维素－卡波姆940P；

所述缓释辅料为乙基纤维素时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素的重量比为1:2、1:1、2:1、3:1、3.5:1或4:1；

所述缓释辅料为乙基纤维素-泊洛沙姆188时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-泊洛沙姆188的重量比为1:2:0.5、1:2:1、1:2:1.5、1:1.5:0.5、1:1.5:1、1.5:1.5:1、1.5:1:1、1:1:1或1:0.5:1；

所述缓释辅料为乙基纤维素-聚维酮PVPK30时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-聚维酮PVPK30的重量比为1:1.5:0.5、1:1.5:1、1:1:1、1:0.5:1或1:0.5:1.5；

所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-卡波姆940P的重量比为3.5:1:0.5、3.5:1:0.6、4:1:0.4、4:1:0.45、4:1:0.5、4:1:0.55、4:1:0.6、4:1:0.65或4:1:0.7；

所述山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊的制备方法包括以下步骤：

(1)制备固体分散体：

所述缓释辅料为乙基纤维素时，分别按比例称取山楂叶提取物和乙基纤维素，山楂叶提取物加入适量乙醇，超声1h，加入乙基纤维素乙醇溶液，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，得山楂叶提取物固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度150℃、喷雾压力600bar，喷雾速度10r/min，出风温度90℃；

所述缓释辅料为乙基纤维素-泊洛沙姆188或乙基纤维素-聚维酮PVP K30时，分别按比例称取山楂叶提取物、乙基纤维素、泊洛沙姆188或聚维酮PVP K30，山楂叶提取物加入适量乙醇，超声1h，再加入乙基纤维素乙醇溶液，然后加入泊洛沙姆188或聚维酮PVP K30乙醇溶液，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃；

所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P时，分别按比例称取山楂叶提取物、乙基纤维素和卡波姆940P，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入山楂叶提取物后超声1h，再加入乙基纤维素乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃；

(2)制备缓释胶囊：

取步骤(1)中制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

2.如权利要求1所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于：所述的润滑剂为微粉硅胶。

3.如权利要求1所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于：所述的缓释辅料为乙基纤维素－卡波姆940P。

4.如权利要求1-3任一权利要求所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于：

所述缓释辅料为乙基纤维素时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素的重量比为2:1；

所述缓释辅料为乙基纤维素-泊洛沙姆188时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-泊洛沙姆188的重量比为1:1:1；

所述缓释辅料为乙基纤维素-聚维酮PVPK30时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-聚维酮PVPK30的重量比为1:0.5:1.5；

所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P时，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-卡波姆940P的重量比为4:1:0.5。

5.如权利要求4所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于：所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P，所述山楂叶提取物与乙基纤维素-卡波姆940P的重量比为4:1:0.5。

6.如权利要求1-3任一权利要求所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于：所述润滑剂用量为总重量的0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.8％或1.0％。

7.如权利要求6所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊，其特征在于：所述润滑剂用量为总重量的0.3％。

8.一种如权利要求1所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)制备固体分散体：

所述缓释辅料为乙基纤维素时，分别按比例称取山楂叶提取物和乙基纤维素，山楂叶提取物加入适量乙醇，超声1h，加入乙基纤维素乙醇溶液，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，得山楂叶提取物固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度150℃、喷雾压力600bar，喷雾速度10r/min，出风温度90℃；

所述缓释辅料为乙基纤维素-泊洛沙姆188或乙基纤维素-聚维酮PVP K30时，分别按比例称取山楂叶提取物、乙基纤维素、泊洛沙姆188或聚维酮PVP K30，山楂叶提取物加入适量乙醇，超声1h，再加入乙基纤维素乙醇溶液，然后加入泊洛沙姆188或聚维酮PVP K30乙醇溶液，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度115℃、喷雾压力550bar，喷雾速度10r/min，出风温度80℃；

所述缓释辅料为乙基纤维素-卡波姆940P时，分别按比例称取山楂叶提取物、乙基纤维素和卡波姆940P，卡波姆浸泡于适量乙醇中过夜，使溶胀，加入山楂叶提取物后超声1h，再加入乙基纤维素乙醇溶液混匀，加入适量水，混匀，喷雾干燥，取出，冷却，制备得固体分散体，置干燥器中保存，备用；所述喷雾干燥的操作参数为：进风温度115℃、喷雾压力450bar，喷雾速度15r/min，出风温度75℃；

(2)制备缓释胶囊：

取步骤(1)中制备得到的固体分散体，加入润滑剂，混合均匀，取胶囊板、空心胶囊，填充胶囊。

9.一种如权利要求1所述的山楂叶提取物固体分散体缓释胶囊在制备治疗心脑血管系统疾病的药物中的应用。