CN101244202B - 一种中药口服固体制剂及其制备方法、含量测定方法和用途 - Google Patents

一种中药口服固体制剂及其制备方法、含量测定方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以中药为主要原料并采用现代制剂技术制备的中药口服固体制剂。本发明在制剂配方中加入了相当于干浸膏量0.15～4倍的微粉硅胶或微粉硅胶和淀粉或微粉硅胶和糊精，采用现代工艺技术制成了片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等制剂，并确定了含量测定的流动相等各项检测条件和参数。由于优选出了合适的辅料，制定出了严格的生产工艺条件，根据本发明的配方和工艺条件制备出来的制剂颗粒具有良好的流动性、可压性和较低的吸湿性，制剂成品的质量稳定，有效成分含量高；含量测定方法简便、可行，质量控制的准确性、重现性好；产品还特别具有改善胰岛素抵抗、治疗糖尿病及代谢综合征的作用。

Description

一种中药口服固体制剂及其制备方法、含量测定方法和用途
                              技术领域 
本发明涉及一种治疗药物组合物，具体来说涉及一种以中药为主要原料并采用现代制剂技术制备的可用于治疗糖尿病及代谢综合征的中药口服固体制剂。 
                              背景技术 
糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，表现为患者体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱，因此与高血压、高脂血症、肥胖、动脉硬化、冠心病等疾病密切相关。1999年WHO对这类疾病采用了“代谢综合征”(Metabolic Syndrome)的名称并对其内涵定义如下：有高血糖征(糖尿病，糖耐量减低或/和胰岛素抵抗)，并伴有另外二项或二项以上指标异常，如高血压、高甘油三酯血症和/或低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇血症、中心性肥胖或微量白蛋白尿。代谢综合征的中心环节是胰岛素抵抗(IR)，已有大量的研究表明胰岛素抵抗是II型糖尿病重要的发病机制之一，并贯穿糖尿病的发生、发展全过程，同时也是导致糖尿病各种并发症的“动力”根源。 
糖尿病目前尚缺乏根治的药物，临床上西药治疗存在低血糖症、胃肠反应等副作用，随着治疗时间的延长，降糖效果呈降低趋势，而以传统的中药及其组合物进行治疗是目前常用的重要治疗方法，但治疗代谢综合征的药物还很少见。 
中国专利ZL02128052.5公开了一种治疗糖尿病的口服药物组合物，由重量份比例的黄芪19-30，生地20-31，赤芍20-31，丹参19-30，牛膝11-18，麦冬11-18，葛根12-20，桑叶12-20，黄连3-6，黄精12-18，淫羊藿16-22组成，具有治疗糖尿病、高血脂、改善血液流变学指标、增强体力等作用。但该专利只初步介绍了一种固体颗粒制剂的处方及其制备方法，没有公开可供临床使用的多种中药口服固体制剂的具体配方及其制备方法，也没有公开相应药物制剂的质量控制方法和临床上的更多用途。 
                              发明内容 
本发明解决的一个技术问题是提供一种治疗糖尿病并可治疗代谢综合征的药物组合物的固体制剂配方。 
本发明解决的另一个技术问题是根据上述固体制剂配方提供一种制剂方法，从而制备出在临床上可接受的多种药用剂型的口服制剂。 
本发明解决的另一个技术问题是提供制剂的质量控制方法特别是一种含量测定方法，以保证制得制剂的质量。 
本发明解决的再一个技术问题是提供制剂在治疗代谢综合征特别是在治疗胰岛素抵抗上的新用途。 
本发明药物的具体制剂工艺是：以上十一味原料药，加水煎煮2～3次，温度控制在85～100℃，第1次的加水量为原料药重量的7～8倍，煎煮1.5～2小时，以后每次的加水量为原料药重量的5～6倍，煎煮1～1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.10～1.25(60℃～80℃热测)的浸膏。 
取适量辅料，加入浸膏，进行湿法制粒；或将浸膏喷雾干燥成浸膏粉，加入辅料进行湿法制粒，喷雾干燥的进风温度为145～175℃，出风温度为65～95℃，喷雾干燥时浸膏的相对密度控制在1.10～1.30(60～80℃)；或以辅料为底料进行一步制粒，一步制粒时浓缩液的相对密度为1.10～1.25(60～80℃)，喷雾压力为0.06～0.4Mpa，物料温度为40～90℃，进风温度为90～115℃，出风温度为75～100℃。 
制得的颗粒装袋(颗粒剂)或装胶囊(胶囊剂)，或加适量硬脂酸镁混合均匀，压片，或颗粒干燥后粉碎，制丸，包装，即得。 
为了避免长时间加热对有效成分的破坏，选择三效浓缩器对浸膏进行浓缩，浓缩的条件为：温度：一效75～95℃，二效65～85℃，三效55～75℃；真空度：一效-0.02～-0.06Mpa，二效-0.04～-0.08Mpa，三效-0.06～-0.10Mpa。 
优选的浓缩条件为：温度：一效80～90℃，二效70～80℃，三效60～70℃；真空度：一效-0.03～-0.04Mpa，二效-0.05～-0.06Mpa，三效-0.07～-0.08Mpa。 
采用常用的辅料例如加入淀粉、糊精、微晶纤维素、重量比为4～6∶6～4的糊精和淀粉、重量比为1～4∶1的淀粉和磷酸氢钙或重量比为1～4∶1的糊精和磷酸氢钙进行制粒，就可以比较容易地制出片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等中药口服固体制剂。 
经过对常用辅料进行不同方式、不同用量的搭配筛选，证明在上述原料药煎煮浓缩后加入一定量的含微粉硅胶的辅料，包括加入相当于干浸膏量0.15～4倍的微粉硅胶，或是加入相当于干浸膏量0.15～4倍、重量比为0.5～2∶1的微粉硅胶和淀粉或重量比为0.5～2∶1的微粉硅胶和糊精，可以制出质量更好的片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等中药口服固体制剂。 
优选的是，该制剂含有的微粉硅胶或微粉硅胶和淀粉或微粉硅胶和糊精相当于原料药煎煮浓缩后的干浸膏量的0.3～0.7倍。 
还优选出，所述微粉硅胶和淀粉或微粉硅胶和糊精的重量比为1～1.5∶1。 
本发明所述的口服固体制剂包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。 
为了保证采用不同的制剂手段制得的本发明药物的质量，本发明在制备过程中采用了与现有技术不同的方法对制剂进行检验控制，并经过反复摸索和筛选，确定了含量测定的色谱柱填充剂、流动相、检测波长、供试品溶液的制备方法、含量限度等各项检测 条件和参数，包括： 
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-(0.04％～0.8％)磷酸溶液(16～32∶84～68)为流动相；检测波长为232±2nm； 
对照溶液的制备：精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥的芍药苷对照品适量，加乙醇制成对照品溶液； 
供试品溶液的制备：取本发明药物，研细，混匀，取适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入乙醇，称定重量，超声处理后放冷，加乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，高速离心，取上清液即得； 
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得； 
本品含赤芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于所含赤芍的0.40％。 
优选的流动相为乙腈-(0.1％～0.2％)磷酸溶液(16～18∶84～82)。 
由于优选出了合适的辅料，制定出了严格的工艺路线，根据本发明的配方和生产工艺条件制备出来的上述中药口服固体制剂的颗粒具有良好的流动性、可压性和较低的吸湿性，制剂成品的质量稳定，有效成分含量高；含量测定方法简便、可行，质量控制的准确性、重现性好，能够很好地达到控制产品质量的目的；产品还具有改善胰岛素抵抗、治疗糖尿病及代谢综合征的作用。 
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。 
图1为制剂颗粒的临界相对湿度； 
图2为芍药苷对照品在进样量范围内峰面积与浓度的线性关系； 
图3为实验药物在高胰岛素正常血糖钳夹试验中稳态阶段(90分钟)的作用[纵坐标为葡萄糖灌输注率(微升/公斤·分钟)]，图中：*P＜0.02(较对照组)； 
图4为血浆胰岛素水平在钳夹试验前后的变化[纵坐标为胰岛素水平(纳克/毫升)]，图中：*P＜0.05(较钳夹试验前)。 
以下通过实施例和实验例来进一步阐述本发明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施例和实验例，凡是基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明要求保护的范围。 
实施例1：片剂制备及含量测定 
取黄芪230g，生地270g，赤芍270g，丹参230g，牛膝150g，麦冬150g，葛根160g，桑叶160g，黄连40g，黄精150g，淫羊藿190g，以上十一味，加水煎煮两次，温度控制在95±5℃，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液在三效浓缩器的温度为一效80～85℃、二效70～75℃、三效60～65℃，真空度为一效-0.04Mpa、二效-0.06Mpa、三效-0.08Mpa的条件下减压浓缩至相对密度为 1.15～1.20(70℃热测)，以约0.6倍量的微粉硅胶或重量比为1∶1的微粉硅胶和糊精为辅料，加入浸膏，在喷雾压力为0.12Mpa、物料温度为70～80℃、进风温度为105～115℃、出风温度为75～85℃的条件下一步制粒，颗粒加0.3％的硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，包衣，即得。每日服用3次，每次5片。 
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。 
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸溶液(16∶84)为流动相；检测波长为232nm。理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于4000。 
对照品溶液的制备  精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的芍药苷对照品适量，加50％乙醇制成每1ml含0.06mg的溶液，作为对照品溶液。 
供试品溶液的制备  取本品10片，除去薄膜衣，精密称定，研细，混匀，取约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率50KHz)20分钟，放冷，加50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，高速离心，取上清液即得。 
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。 
本品每片含赤芍以芍药苷(C23H28O11)计，平均为1.71mg，药材中芍药苷含量的转移率达到40％以上。 
实施例2：胶囊剂制备及含量测定 
取黄芪240g，生地260g，赤芍260g，丹参240g，牛膝150g，麦冬150g，葛根150g，桑叶150g，黄连50g，黄精150g，淫羊藿200g，以上十一味，加水煎煮三次，温度控制在95±5℃，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，第三次加5倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏。在进风温度为155～165℃、出风温度为75～85℃的条件下喷雾干燥，加入约0.5倍量的微粉硅胶或重量比为4∶3的微粉硅胶和淀粉，湿法制粒，颗粒装入胶囊，制成1000粒，即得。每日服用3次，每次5粒。 
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。 
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.12％磷酸溶液(18∶82)为流动相；检测波长为230nm。理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于5000。 
对照品溶液的制备  精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的芍药苷对照品适量，加50％乙醇制成每1ml含0.06mg的溶液，作为对照品溶液。 
供试品溶液的制备  取胶囊中的内容物，研细，混匀，取约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率50KHz)20分钟，放冷，加50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，高速离心，取上清液即得。 
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定， 即得。 
本品每粒含赤芍以芍药苷(C23H28O11)计，平均为1.67mg，药材中芍药苷含量的转移率达到40％以上。 
实施例3：颗粒剂制备及含量测定 
取黄芪260g，生地240g，赤芍240g，丹参260g，牛膝140g，麦冬140g，葛根160g，桑叶160g，黄连40g，黄精160g，淫羊藿200g，以上十一味，加水煎煮两次，温度控制在90±5℃，第一次加7倍量水煎煮1.5小时，第二次加5倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液在三效浓缩器的温度为一效90～95℃、二效80～85℃、三效70～75℃，真空度为一效-0.05Mpa、二效-0.07Mpa、三效-0.09Mpa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(80℃热测)，以1～1.5倍量的淀粉、糊精(5∶5)为辅料，加入浸膏，在喷雾压力为0.2Mpa，物料温度为50～60℃、进风温度为95～100℃、出风温度为80～90℃的条件下一步制粒1000g，分装，即得。每日服用3次，每次5g。 
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。 
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.15％磷酸溶液(17∶83)为流动相；检测波长为232nm。理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于3000。 
对照品溶液的制备  精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的芍药苷对照品适量，加50％乙醇制成每1ml含0.06mg的溶液，作为对照品溶液。 
供试品溶液的制备  取本品，研细，混匀，取约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率50KHz)20分钟，放冷，加50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，高速离心，取上清液即得。 
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。 
本品每g含赤芍以芍药苷(C23H28O11)计，平均为1.65mg，药材中芍药苷含量的转移率达到40％以上。 
实施例4：丸剂制备及含量测定 
取黄芪250g，生地250g，赤芍250g，丹参250g，牛膝160g，麦冬160g，葛根140g，桑叶140g，黄连40g，黄精150g，淫羊藿210g，以上十一味，加水煎煮三次，温度控制在95±5℃，第一次加7倍量水煎煮1.5小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，第三次加5倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(70℃热测)的清膏。在进风温度为165～175℃、出风温度为85～95℃的条件下喷雾干燥，加入约0.2倍量的微粉硅胶或重量比为4∶3的微粉硅胶和糊精，湿法制粒，颗粒干燥后粉碎，水泛制丸2000粒，即得。每日服用3次，每次10粒。 
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。 
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸溶液(20∶80)为流动相；检测波长为233nm。理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于4000。 
对照品溶液的制备  精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的芍药苷对照品适量，加50％乙醇制成每1ml含0.06mg的溶液，作为对照品溶液。 
供试品溶液的制备取丸剂，研细，混匀，取约0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％乙醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率50KHz)20分钟，放冷，加50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，高速离心，取上清液即得。 
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。 
本品每粒含赤芍以芍药苷(C23H28O11)计，平均为0.8mg，药材中芍药苷含量的转移率达到40％以上。 
实验例1：配方的筛选 
根据初步筛选的结果，优选出下列几种辅料或辅料组合进行进一步的实验： 
       表1  辅料的搭配 
  序号   辅料及配比
  1   2  3  4  5  6  7  8   淀粉   糊精  微粉硅胶  微晶纤维素  淀粉∶磷酸氢钙＝5∶2  糊精∶磷酸氢钙＝5∶2  淀粉∶微粉硅胶＝3∶4  糊精∶微粉硅胶＝3∶4
具体方法为：取定量的上述8组辅料混匀，按以上顺序各加入定量的本发明浸膏粉，浸膏粉与辅料按2∶1混匀，以50％乙醇为润湿剂制软材，20目筛制粒，干燥，压片，以颗粒的吸湿性、流动性和可压性为考察指标进行考察。 
吸湿性考察：将制成的颗粒平铺在纸上，在室温、RH75％的环境中放置12小时，观察颗粒外观。颗粒溶化变形且粘连在一起的定为易吸湿(+++)；颗粒潮湿、不溶化变形的定为较吸湿(++)；颗粒微潮的定为(+)；颗粒看不出变化的定为(-)。 
流动性考察：以颗粒流速的大小、休止角的小大确定流动性的好差。 
(1)休止角测定：采用固定漏斗法，将漏斗固定于铁架台上，漏斗下平铺一张坐标纸，漏斗下口正对坐标“0”点，其垂直距离为(h)；颗粒从漏斗中流出，直至堆积至漏斗口，形成一圆锥形，圆锥半径为(r)，通过垂直距离(h)和圆锥半径(r)计算出休止角(a)，每个样品重复3次，取均值。 
(2)流速测定：将漏斗固定在铁架台上，漏斗下端放置一个100ml量筒，将药粉全部倒入漏斗中，5秒种后立即移开量筒，观察量筒中药粉体积，每个样品重复3次，取 均值。 
可压性考察：将各颗粒分别压片，考察其可压性。 
结果见表2。 
          表2  颗粒吸湿性、可压性考察结果 
  编号   吸湿性考察结果   流动性   可压性
  1  2  3  4  5  6  7  8   +++  +++  +  ++  +++  +++  ++  ++   较差  较差  好  较好  较差  较差  较好  好   一般  较好  一般  一般  一般  一般  好  较好
根据上表，从吸湿性、流动性和可压性三方面综合考虑，3、7、8号辅料最好，即选用微粉硅胶或淀粉加微粉硅胶或糊精加微粉硅胶作为本品的制剂辅料。 
实验例2：制剂辅料的用量筛选 
具体方法为：按处方分别取100次服用量的浸膏，分别加制剂辅料50g、75g，100g、125g、150g制软材，制粒，烘干，压片，以颗粒的吸湿性、流动性和可压性为考察指标进行考察，结果见表3。 
             表3  颗粒吸湿性、流动性和可压性考察结果 
  实验号   R1   R2   R3   R4   R5
  制剂辅料(g)  吸湿性  流动性  可压性   50  +++  较差  好   75  ++  较好  好   100  +  好  较好   125  +  好  较好   150  -  好  差
依据以上实验结果，从吸湿性、可压性和减少服用量等方面综合考虑，选择100次服用量的浸膏(干浸膏约200g)加制剂辅料75～125g，即1次服用量的浸膏加制剂辅料0.75～1.25g。 
实验例3：一步制粒技术参数的确定 
方法：各取1000次服用量、相对密度为1.15～1.25(60～80℃)的浸膏，分别以1000g制剂辅料为底料，在以下三组不同的技术参数条件下，将浸膏喷入进行一步制粒，其结果见表4。 
                  表4  一步制粒不同的技术参数对制粒的影响 
  技术参数   A   B   C
  喷雾频率  压力(MPa)  物料温度(℃)  进风温度(℃)  出风温度(℃)  制粒情况   4HZ  0.08～0.16  20～40  85  65  成粒性较差，较难制粒   4HZ  0.2～0.4  40～60  95  75  可制粒，制粒时间较长   4HZ  0.08～0.16  60～80  105  85  易制粒，颗粒均匀
由表4可见，在浸膏相对密度为1.15～1.25(60～80℃)、喷雾频率4HZ、喷雾压力0.06～0.4Mpa、制粒物料温度40～90℃、进风温度90～115℃、出风温度75～100℃的条件下，比较容易制粒，颗粒均匀。 
实验例4：制成颗粒的临界相对湿度测定 
为了考察制成的颗粒受环境湿度的影响，进行了吸湿性试验，方法如下： 
取称瓶7个分别放置在7个不同相对湿度的干燥器中，平衡24小时，称定重量。称取制得的颗粒7份，每份约1g置称瓶中，精密称定，分别敞口放置在7个不同相对湿度的干燥器中，在25℃培养箱中放置48小时，取出称瓶加盖后迅速称定重量，计算吸湿百分率。结果见表5及附图1：制剂颗粒的临界相对湿度。 
            表5  各种相对湿度条件下颗粒的吸湿结果 
  H2SO4∶H2O(V∶V)   相对湿度(％)   吸湿百分率(％)
  79.6∶100  69.4∶100  59.2∶100  49.1∶100  38.9∶100  28.7∶100  18.5∶100   20  30  40  50  60  70  80   1.83  2.72  3.59  5.18  8.46  15.97  25.13
试验结果表明：颗粒的临界相对湿度约为56％，故本品在相对湿度56％以下生产，不会影响产品质量。 
实验例5：压片配方的确定 
本品颗粒具有一定的粘附性，为克服压片时的粘冲现象，实验以硬脂酸镁和滑石粉为抗粘着剂加入颗粒中进行压片，考察各配方的抗粘附性。实验结果见表6。 
                       表6  压片配方考查表 
  实验号   辅料种类  辅料加量(以占颗粒总重量的  百分率表示)   抗粘着性能   可压性
  1  2  3  4  5  6   硬脂酸镁  硬脂酸镁  硬脂酸镁  滑石粉  滑石粉  滑石粉  0.1％ 0.3％ 0.5％ 1％ 3％ 5％   较差  一般  较好  较差  一般  较好   较好  较好  较好  较好  较好  较好
根据表6可知，按3号、6号试验配方压片较好，但6号配方对片重影响较大，故选择2、3号配方，即压片配方确定为：分别以颗粒总重量0.3％～0.5％的硬脂酸镁与颗粒混匀进行压片。 
实验例6：含量测定流动相的确定 
在前期初步选出流动相为乙腈-(0.04％～0.8％)磷酸溶液(16～32∶84～68)有较好测定效果的基础上，选用流动相(1)甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(40∶65)、(2)甲醇-异丙醇-冰乙酸-水(25∶2∶2∶71)、(3)乙腈-0.1％磷酸溶液(16∶84)、(4)乙腈-0.2％磷酸溶液(18∶82)、(5)乙腈-0.1％磷酸溶液(14∶86)按本发明方法进行试验。 
结果流动相(1)的芍药苷峰的保留时间只有5.5分钟，峰形也较差，供试品色谱中芍药苷峰与相邻的杂质峰未达基线分离。流动相(2)为现有技术的含量测定中使用的流动相，芍药苷的保留时间为7.1分钟，供试品色谱中芍药苷峰与杂质峰也未达到基线分离。流动相(3)、(4)的保留时间为12.5分钟左右，峰形较好，且供试品色谱中芍药苷峰与杂质峰达到基线分离，(5)的分离效果不如(3)、(4)。故选择流动相(3)或(4)作为芍药苷含量测定的流动相。 
最后确定色谱条件为：色谱柱C18；流动相为乙腈-(0.04％～0.8％)磷酸溶液(16～32∶84～68)，优选为乙腈-(0.1％～0.2％)磷酸溶液(16～18∶84～82)；检测波长为232±2nm。 
实验例7：线性关系试验 
取浓度为(1)0.01957mg/ml、(2)0.03914mg/ml、(3)0.07828mg/ml、(4)0.15656mg/ml的芍药苷对照品溶液，按本发明方法各精密进样10μl，(4)号对照品溶液再进样20μl，测得峰面积，以峰面积A对浓度C进行直线回归。结果见表7及附图2：芍药苷对照品在进样量范围内峰面积与浓度的线性关系。 
                    表7  芍药苷不同浓度对照品测得的峰面积 
 进样量(μg)   0.1957   0.3914   0.7828   1.5656   3.1312
 峰面积   139215   273987   535036   1109295   2190186
结果表明芍药苷在进样量0.1957μg～3.1312μg范围内，峰面积与浓度的线性关系良好，回归方程为Y＝700848X-823.33，r＝0.9999。 
实验例8：芍药苷对照品溶液精密度及稳定性试验 
取芍药苷对照品溶液，分别于0、2、4、6、8小时，各进样10μl，记录峰面积，结果表明精密度及稳定性良好。结果见表8。 
                  表8  芍药苷对照品溶液精密度及稳定性试验 
  时间   0小时   2小时   4小时   6小时   8小时   RSD％
  峰面积   572370   578441   582754   572689   581903   0.85
实验例9：重复性试验 
取本品颗粒5份，按本发明方法制备供试品溶液，分别测定其含量，结果见表9。 
                                表9  重复性试验 
  编号   1   2   3   4   5   平均   RSD％
  芍药苷含量   (mg/g)   2.79   2.81   2.77   2.83   2.79   2.80   0.85
结果表明本含量测定方法的重复性良好。 
实验例10：加样回收试验 
精密量取芍药苷对照品10.84mg，置25ml量瓶中，加50％乙醇溶液溶解并稀释至刻度配成对照品溶液(0.4336mg/ml)，精密量取对照品溶液(0.4336mg/ml)1ml，共5份，分别置具塞锥形瓶中，水浴上蒸干溶剂，再取本品颗粒(含量：2.80mg/g)的粉末约0.15g，5份，精密称定，分别置上具塞述锥形瓶中，按拟订的方法制备供试品溶液；精密量取对照品溶液(0.4336mg/ml)1ml，置10ml量瓶中，加50％乙醇溶液溶解并稀释至刻度配成对照品溶液(0.04336mg/ml)，吸取上述二种溶液，进样测定，结果见表10。 
Figure S2008100453186D00101
                                 表10  加样回收测定结果 
  编  号   样品中含芍  药苷量(mg)   加入芍药  苷量(mg)   测得总量  (mg)   测得量  (mg)   回收率  (％)   平均回收率  (％)   RSD  (％)
  1  2  3  4  5   0.4021  0.4068  0.4007  0.3993  0.3928   0.4336  0.4336  0.4336  0.4336  0.4336   0.8177  0.8286  0.8208  0.8215  0.8097   0.4156  0.4218  0.4202  0.4222  0.4169   95.86  97.28  96.90  97.37  96.14     96.71     0.70
以上结果表明本方法回收率良好。 
实验例11：药理学实验 
给予36只雄性APOE*3莱登转基因小鼠(3月龄)高脂高热量饮食10周，诱导其产生高血脂、高血糖和胰岛素抵抗。将小鼠分为3组，每组12只，组间血糖和胰岛素水平无显著差异。采集小鼠尾部血样进行测定。组1继续给予高脂肪饮食至实验结束(对照组)；组2和组3在给予同样高脂肪饮食基础上添加实施例2制得的药物，剂量分别为1％(w/w)和2％(w/w)，(下称1％组和2％组)。分别在实验第0周、第4周和第7周采集血样，测定分析下述指标：胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、血糖、胰岛素，并随机采3只小鼠之血样测定ALAT以检测肝脏功能。第8周，采用高胰岛素正常血糖钳夹试验评价实验动物胰岛素抵抗整体水平。完成测定后，收集并保存实验血样和实验动物肝脏进行形态学检查(-80℃低温保存)。结果说明，本发明药物有较好的改善胰岛素抵抗、降糖、降脂、治疗动脉粥样硬化等作用。 
其中胰岛素钳夹试验的方法是：实验小鼠头天晚上禁食，麻醉后取血样(早9点)，检测基础血糖(TheraSense便携式血糖监测器)和胰岛素(ELISA超敏胰岛素检测仪)水平。先按3.5mU/m·kg(毫单位/分钟·公斤体重)速度输注胰岛素，然后按照确定的程序进行高胰岛素正常血糖钳夹试验(输注胰岛素和葡萄糖)。实验开始后每10至15分钟检测血糖，当血糖浓度达到稳态，葡萄糖输注速率可视为小鼠胰岛素敏感程度的衡量指标，检测采集的血样中的血浆胰岛素和游离脂肪酸水平(实验前后)。实验药物在高胰岛素正常血糖钳夹实验中的结果见表11、附图3及附图4(对照组n＝8，1％组n＝8，2％组n＝7)。 
表11  相关时间点上葡萄糖灌输速率分析(单位：微升/公斤.分钟) 
  分钟   对照组   1％组   2％组
  70  80  90   84.5±13.6  87.5±15.9  87.5±15.9   105.2±16.3  104.7±23.8  104.7±23.8   114.6±29.5  116.0±31.3  116.0±31.3
实验结果说明，2％治疗组的葡萄糖输注速率(GIR)在时间点t＝70、t＝80和t＝90分钟(即试验达到稳态)时，明显高于对照组。在钳夹试验开始初期(时间点t＝20分钟)时，1％治疗组GIR明显高于对照组。 
结论：2％治疗组能显著改善实验小鼠的胰岛素抵抗，提高实验小鼠在高胰岛素状态下的糖耐量水平；1％治疗组的上述指标有改善，但无统计学意义。 

Claims (10)

1.一种中药口服固体制剂，该制剂含有下列重量份的原料药：黄芪19～30，生地20～31，赤芍20～31，丹参19～30，牛膝11～18，麦冬11～18，葛根12～20，桑叶12～20，黄连3～6，黄精12～18，淫羊藿16～22，其特征在于：该制剂还含有总量相当于上述原料药煎煮浓缩后的干浸膏量的0.15～4倍的含微粉硅胶的辅料，所述含微粉硅胶的辅料为微粉硅胶或重量比为1～1.5∶1的微粉硅胶和淀粉或重量比为1～1.5∶1的微粉硅胶和糊精。
2.根据权利要求1所述的中药口服固体制剂，其特征在于：所述含微粉硅胶的辅料相当于上述原料药煎煮浓缩后的干浸膏量的0.3～0.7倍。
3.一种如权利要求1～2所述的中药口服固体制剂的制备方法，包括原料药提取精制后浓缩，制成制剂，其特征在于：在制剂过程中加入上述含微粉硅胶的辅料进行制粒。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述制粒为以辅料为底料进行一步制粒，其特征在于：一步制粒时浓缩液在60～80℃的相对密度为1.10～1.25，喷雾压力为0.06～0.4Mpa，物料温度为40～90℃，进风温度为90～115℃，出风温度为75～100℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制粒为：取黄芪230g，生地270g，赤芍270g，丹参230g，牛膝150g，麦冬150g，葛根160g，桑叶160g，黄连40g，黄精150g，淫羊藿190g，以上十一味，加水煎煮两次，温度控制在95±5℃，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液在三效浓缩器的温度为一效80～85℃、二效70～75℃、三效60～65℃，真空度为一效-0.04Mpa、二效-0.06Mpa、三效-0.08Mpa的条件下减压浓缩至70℃热测相对密度为1.15～1.20，以0.6倍量的微粉硅胶或重量比为1∶1的微粉硅胶和糊精为辅料，加入浸膏，在喷雾压力为0.12Mpa、物料温度为70～80℃、进风温度为105～115℃、出风温度为75～85℃的条件下一步制粒。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制粒为：取黄芪240g，生地260g，赤芍260g，丹参240g，牛膝150g，麦冬150g，葛根150g，桑叶150g，黄连50g，黄精150g，淫羊藿200g，以上十一味，加水煎煮三次，温度控制在95±5℃，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，第三次加5倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃热测相对密度为1.20～1.25的清膏，在进风温度为155～165℃、出风温度为75～85℃的条件下喷雾干燥，加入0.5倍量的微粉硅胶或重量比为4∶3的微粉硅胶和淀粉，湿法制粒。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制粒为：取黄芪250g，生地250g，赤芍250g，丹参250g，牛膝160g，麦冬160g，葛根140g，桑叶140g，黄连40g，黄精150g，淫羊藿210g，以上十一味，加水煎煮三次，温度控制在95±5℃，第一次加7倍量水煎煮1.5小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，第三次加5倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃热测相对密度为1.20～1.25的清膏，在进风温度为165～175℃、出风温度为85～95℃的条件下喷雾干燥，加入0.2倍量的微粉硅胶或重量比为4∶3的微粉硅胶和糊精，湿法制粒。
8.一种如权利要求1～2所述的中药口服固体制剂含量测定的高效液相色谱法，包括采用C18色谱柱，检测波长为232±2nm，芍药苷为对照品，乙醇超声处理制备供试品溶液，其特征在于：流动相为16～18∶84～82的乙腈-0.1％～0.2％磷酸溶液。
9.如权利要求1～2所述的药物在制备治疗代谢综合征的制剂中的用途。
10.如权利要求1～2所述的药物在制备改善胰岛素抵抗的制剂中的用途。
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