CN1803180B - 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗儿童多动症的药物组合物，该药物组合物是由熟地黄、山药、茯苓、牡丹皮、泽泻、远志、龙骨、女贞子、黄柏、知母、五味子、石菖蒲等原料药制成，对儿童多动症有较好治疗效果。同时，本发明还公开了该药物组合物的制备方法和质量控制方法。

Description

一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明涉及一种治疗儿童多动综合征的中药组合物及其制备方法和质量控制，属中药领域。

背景技术

儿童多动综合征由称为注意力缺陷多动性疾病(ADHD)、轻微脑功能障碍综合征，以多动、注意力不集中、参与事件的能力差，但智力基本正常等表现为其特点。部分患儿由此而造成学习困难。1％～3％的学龄儿童有典型的ADHD而没有其他疾病的症状；5％～10％的学龄儿童表现部分ADHD症状或伴有焦虑和压抑等问题；15％～20％学龄儿童可表现短暂、亚临床，或难以辨别的ADHD症状。14岁儿童的患病率约为7％～9％，半数患儿＜4岁起病，男：女比例为4～6∶1。1/3以上患儿伴有学习困难及心理异常。一般ADHD症状随着年龄增大而减轻，但伴有特征的症状和有关疾病则随着年龄而加重，30％～50％的患儿直至成年仍有ADHD症状。这一疾病已引起儿科、精神科医师及心理学家们的重视。目前西医治疗本病主要是应用中枢神经兴奋药，常用的药物有哌甲酯、匹莫林等，但毒副作用较大。

本发明目的旨在克服现有药物的不足，提供一种有效治疗儿童多动综合征的中药组合物及其制备方法；本发明目的还在于提供一种中药组合物的质量控制方法。

发明内容

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

本发明所述的药物是由下列组份的原料药制成的(用量为重量份)：

熟地黄450～550份、山药200～250份、茯苓120～160份、牡丹皮120～160份、泽泻120～160份、远志120～160份、龙骨350～400份、女贞子200～250份、黄柏120～160份、知母60～80份、五味子60～80g、石菖蒲200～250份

实验优选后的最佳配比为：

熟地黄500份、山药225份、茯苓150份、牡丹皮150份、泽泻150份、远志150份、龙骨375份、女贞子225份、黄柏150份、知母75份、五味子75份、石菖蒲225份。

为了方便临床使用，发明人针对该原料药做了进一步研究，以制定其提取制备工艺，将其制成临床或药学所需的各种剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂等。研究过程如下：

首先为前提取工艺的研究：

1.处方得膏率考察

试验方法：取龙骨75g，砸成小块，加10倍量水，煮沸1小时后，再加入熟地黄100g、山药45g、茯苓30g、牡丹皮30g、泽泻30g、远志30g、女贞子45g、黄柏30g、知母(盐)15g、五味子15g、石菖蒲45g，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(65～75℃，-0.08MPa)，水浴蒸干，并置烘箱中烘至恒重，称量干膏的重量。

按此方法，各取二份药材，分别按以上方法制备，测定，结果见下表。

水提取药材得膏量的测定

编号	第一份	第二份
			得膏量(g)	118.0781	124.1289
得膏率(％)	24.10	25.33

2.浓缩及干燥工艺研究

(1)浓缩工艺

水煎液浓缩，通常有两种方法浓缩，常压加热浓缩和减压浓缩，根据生产条件，为了尽量多的保留有效成分，减少浓缩时间，降低浓缩时药液温度，采用减压浓缩，真空度为-0.08MPa，温度为65～75℃。

(2)干燥工艺

在工业中常用的干燥工艺有常压干燥、减压干燥、喷雾干燥。试验对常压干燥、减压干燥及喷雾干燥三种干燥方式进行了比较，对所得药粉的色泽及干燥时间作了考察，以此对干燥方式进行了优选，结果见下表。

不同干燥方式考察表

方式	色泽	干燥时间
			常压干燥	深	时间较长
减压干燥	浅	时间较长
			喷雾干燥	浅	时间较短

根据以上试验结果，最终确定采用喷雾干燥。

喷雾干燥的喷干系数经过试验，确定为：先将药液预热至80℃，再喷干(进风温度190±5℃，出风温度90±5℃)。

应用以上提取及前处理工艺得到的细粉，配以相应的辅料，就可以制成临床所需的剂型，发明人重点研究了颗粒剂：

1、稀释剂的选择

为调整药粉至总量，增加颗粒的流动性，减少颗粒的吸湿性，根据颗粒所选辅料的要求，对乳糖、糊精进行考察，结果见下表。

不同辅料考察表

辅料种类	性状	流动性
			乳糖	不易吸湿，易制粒	流动性好，休止角33°
糊精	易吸湿，不易制粒	流动性一般，休止角43°

根据以上考察结果，以乳糖为辅料制作的颗粒的吸湿性及流动性均优于糊精，综合考虑选用乳糖为稀释剂。

2、甜味剂的考察

本品为小儿制剂，针对小儿喜食甜食的特点，为改善颗粒的味道，本品加入甜味剂。现对甜味剂蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷进行考察，结果见下表。

甜味剂的考察

甜味剂	加入量(％)	成品性状
			蔗糖	10％	甜味较淡，略带苦味
阿司帕坦	0.2％	较甜
			甜菊苷	0.2％	较甜，但有异味

根据以上试验结果，阿司帕坦及甜菊苷的效果较好，且用量及效果基本相当，但由于甜菊苷有特殊的异味，故最后确定以阿司帕坦为甜味剂。

3、吸湿性考察

取本品，精密称定，置于不同的恒湿的环境中(室温下)，放置1小时后，称重，计算其吸湿量。结果见下表。

吸湿性考察

环境湿度(％)	取样量(g)	吸水量(g)	吸湿率(％)
				42	2.0024	0.0621	3.1
58	2.0103	0.0965	4.8
				65	2.1031	0.1872	8.9
72	2.0009	0.2741	13.7

结果表明，本品在RH 58％以下时吸湿性较弱，吸湿率小于5％，产品含水量合格。在生产中，均控制环境相对湿度在42％以下，则含水量不会超标。

4、样品成型性考察

将喷雾干燥所得干粉，拌入阿司帕坦，加乳糖至规定量，混合均匀，在RH＜42％条件下，干压制粒机调节压力为2.0～2.5MPa，干压制粒，所得的颗粒过60目筛，细粉再经二次干压制粒，粒度即可合格。

5、颗粒流动性的考察

为保证装量差异在限度内，对颗粒流动性进行测定，结果见下表。

颗粒流动性测量结果

试验次数	1	2
			休止角	32°	33°

根据以上测定结果，本品颗粒的流动性满足要求。

6、颗粒单剂量装量的选择

按以上工艺制得的颗粒，结合临床用药剂量，进行分剂量包装。原口服液以原药材490g，制成成品口服液1000ml，包装为10ml一瓶，服用量为：3～5岁，一次半瓶(5ml)，一日2次；6～14岁，一次一瓶(10ml)，一日2次；14岁以上，一次一瓶(10ml)，一日3次。本颗粒剂以原药材2450g，制成颗粒1000g，每1g颗粒相当于原口服液5ml。为保证本颗粒剂与原口服液日服生药量应一致，本颗粒剂包装为2g一袋，服用量为：3～5岁，一次半袋(1g)，一日2次；6～14岁，一次一袋(2g)，一日2次；14岁以上，一次一袋(2g)，一日3次。根据服药剂量，结合生产的要求，确定本品包装剂量为2g/袋。

同颗粒剂的技术，技术人员很容易再将其制成其他剂型，发明人也做过一些实验，比如片剂，只要喷雾干粉加阿司帕坦，以乳糖调整至总量，混合均匀，装入胶囊，就可以了。所以由喷雾干燥制成的各种剂型均在本发明的保护范围之内。

为了有效控制本发明产品的质量，发明人还制定了其质量控制方法，包括含量测定部分和定性鉴别部分。(顺序应与权利要求书一致)含量测定方法如下：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/ml磷酸二氢钾(用磷酸调pH值至3)-乙腈(75∶25)为流动相，检测波长265nm，流速1.0ml/min，柱温25℃，理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000。

对照品溶液精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加流动相使溶解，制成每1ml含15μg的溶液，即得。

供试品溶液取本发明产品，研细，称取2g，精密称定，精密加甲醇50ml，称定重量，超声(250W，40kHz)处理30分钟，待冷至室温，称定重量，以甲醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，水浴蒸至约5ml，定量加在中性氧化铝柱(120目，5g，内径1.5cm，甲醇湿法装柱)上，用甲醇洗脱(洗脱速度每分钟约为3ml)，收集洗脱液100ml，水浴蒸干，残渣加流动相溶解并定量转移至5ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，以微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法精密吸取对照品溶液及供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

定性鉴别方法可以包含以下中的一种或者几种：

(1)取本发明产品，研细，称取2g，加乙醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取5羟甲基糠醛对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶GF₂₅₄薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的暗斑。

(2)取本发明产品，研细，称取4g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以乙醚提取二次(20、20ml)，弃去乙醚液，水液以水饱和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以氨试液洗涤二次，每次40ml，弃去氨液，正丁醇液水浴蒸干，残渣加水20ml溶解并转移至烧瓶中，加浓盐酸2ml，沸水浴水解2小时，放冷，以氯仿萃取三次，每次25ml，合并氯仿液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取菝葜皂苷元对照品适量，加甲醇溶解制成每1ml含0.5mg的对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取本发明产品，研细，称取2g，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以水饱和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以正丁醇饱和水洗涤二次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液水浴蒸干，残渣加50％甲醇10ml使溶解，加在中性氧化铝柱(120目，5g，内径1.5cm，50％甲醇湿法装柱)上，用50％甲醇洗脱，收集洗脱液50ml，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加甲醇溶解制成每1ml含1mg的对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇水(10∶3∶1)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％的硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(4)取本发明产品，研细，称取2g，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加甲醇10ml使溶解，加在中性氧化铝柱(120目，5g，内径约1.5cm，甲醇湿法装柱)上，用甲醇洗脱，收集洗脱液50ml，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇溶解制成每1ml含0.1mg的对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-异丙醇-甲醇-浓氨试液(6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

经发明人证明，以上质量控制方法可以应用于本发明技术方案能够制成的各种剂型。

具体实施方式：

下面以药效学进一步说明本发明的有益效果：

实验材料

实验药品：静灵颗粒(按本发明最佳技术方案制得)、甲状腺素片、氢溴酸东莨菪碱、亚硝酸钠、生理盐水。

实验动物：小鼠，昆明种。

2、实验方法与结果

2.1对东莨菪碱所致阴虚模型小鼠记忆获得性障碍的影响

取两前掌电阻在150～300KΩ间的小鼠60只，体重20～22g，雄性，随即均匀分成5组，其中4组造阴虚模型，另一组为完全空白对照组，造阴虚模型4组，上午均灌甲状腺素片混悬液300mg/kg，下午分别灌大小剂量的静灵颗粒混悬液及同体积的生理盐水(2组)，完全空白对照组给生理盐水。连续给药7天，于第6天下午给药后1h，造阴虚模型3组，每鼠腹腔给东莨菪碱5mg/kg，有1组给生理盐水的阴虚模型组仅给生理盐水，完全空白对照组给生理盐水。于给东莨菪碱或生理盐水后10min，将小鼠放入跳台仪适应3min，通电训练5min，第7天下午给药后1h，再次测试小鼠记忆情况，记录首次跳下的潜伏期及5min内错误次数，结果见下表。

静灵颗粒对阴虚模型小鼠记忆获得性障碍的影响

组别	剂量(g/kg)	首次跳下的潜伏期(秒)	5分钟内错误次数(次)
				完全空白对照组		182±65	1.1±0.9
阴虚模型组		129±73	1.9±1.6
				记忆障碍模型组		13±7	3.6±1.0
静灵颗粒组	4	24±16	2.4±1.6
				静灵颗粒组	8	55±28	1.6±0.5

由上表可看出，记忆障碍模型组比阴虚模型组及空白对照组潜伏期明显缩短，错误次数明显增多，说明造记忆障碍模型成功。与记忆障碍模型组比，大剂量静灵颗粒可明显延长潜伏期，明显或显著减少错误次数，小剂量组可显著延长潜伏期及减少错误次数。

对亚硝酸钠所致阴虚模型小鼠的记忆巩固性障碍的影响

取两前掌电阻在150～300KΩ间的小鼠60只，体重20～22g，雄性，随即均匀分成5组，其中4组造阴虚模型，另一组为完全空白对照组，造阴虚模型4组，上午均灌甲状腺素片混悬液300mg/kg，下午分别灌大小剂量的静灵颗粒混悬液及同体积的生理盐水(2组)，完全空白对照组给生理盐水。连续给药7天，于第6天下午给药后1h，将小鼠放入跳台仪适应3min，通电训练5min，取出后立即腹腔注射亚硝酸钠120mg/kg，其中有1组给生理盐水的阴虚模型组仅给生理盐水，完全空白对照组给生理盐水，第7天下午给药后1h，再次测试小鼠记忆情况，记录首次跳下的潜伏期及5min内错误次数，结果见下表。

静灵颗粒对阴虚模型小鼠记忆获得性障碍的影响

组别	剂量(g/kg)	首次跳下的潜伏期(秒)	5分钟内错误次数(次)
				完全空白对照组		177±98	1.2±0.8
阴虚模型组		111±86	2.1±1.4
				记忆障碍模型组		10±5	6.0±1.8
静灵颗粒组	4	39±37	1.7±0.8
				静灵颗粒组	8	63±25	1.4±0.7

由上表可看出，记忆障碍模型组比阴虚模型组及空白对照组潜伏期明显缩短，错误次数明显增多，说明造记忆障碍模型成功。与记忆障碍模型组比，大、小剂量组均可显著延长潜伏期及减少错误次数。

以下通过实施例来详细说明本发明的技术方案：

实施例1：

【处方】熟地黄500g    山药225g    茯苓150g    牡丹皮150g

泽泻150g  远志150g    龙骨375g    女贞子225g

黄柏150g  知母75g    五味子75g    石菖蒲225g

制法：1.以上十二味，取龙骨砸成小块，加10倍量水，煮沸1小时后，再加入山药等十一味，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩(65～75℃，-0.08MPa)至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏。

2.取1中所得清膏，预热至80℃，混入糊精100g，喷雾干燥(进风温度190±5℃，出风温度90±5℃)，喷雾干粉加入阿司帕坦2g，并补加乳糖调整至总量1000g，混合均匀，干压制粒，分剂量包装，即得。

实施例2：

【处方】熟地黄500g    山药225g    茯苓150g     牡丹皮150g

        泽泻150g      远志150g    龙骨375g     女贞子225g

        黄柏150g      知母75g     五味子75g    石菖蒲225g

【制法】以上十二味，取龙骨砸成小块，加10倍量水，煮沸1小时后，再加入山药等十一味，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，混入适量糊精喷雾干燥，喷雾干粉加阿司帕坦，以乳糖调整至总量1000g，混合均匀，干压制粒，分剂量包装，即得。

【性状】本品为棕褐色颗粒，味甜，微苦。

【鉴别】(1)取本品2袋，研细，称取2g，加乙醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取5-羟甲基糠醛对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶GF₂₅₄薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的暗斑。

(2)取本品3袋，研细，称取4g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以乙醚提取二次(20、20ml)，弃去乙醚液，水液以水饱和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以氨试液洗涤二次，每次40ml，弃去氨液，正丁醇液水浴蒸干，残渣加水20ml溶解并转移至烧瓶中，加浓盐酸2ml，沸水浴水解2小时，放冷，以氯仿萃取三次，每次25ml，合并氯仿液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取菝葜皂苷元对照品适量，加甲醇溶解制成每1ml含0.5mg的对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取本品2袋，研细，称取2g，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，以水饱和正丁醇提取三次，每次25ml，合并正丁醇液，以正丁醇饱和水洗涤二次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液水浴蒸干，残渣加50％甲醇10ml使溶解，加在中性氧化铝柱(120目，5g，内径1.5cm，50％甲醇湿法装柱)上，用50％甲醇洗脱，收集洗脱液50ml，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加甲醇溶解制成每1ml含1mg的对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯甲醇水(10∶3∶1)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的10％的硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(4)取本品2袋，研细，称取2g，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加甲醇10ml使溶解，加在中性氧化铝柱(120目，5g，内径约1.5cm，甲醇湿法装柱)上，用甲醇洗脱，收集洗脱液50ml，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇溶解制成每1ml含0.1mg的对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-异丙醇-甲醇-浓氨试液(6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

【检查】应符合颗粒剂项下有关规定(中国药典2000年版一部附录I C)。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/ml磷酸二氢钾(用磷酸调pH值至3)-乙腈(75∶25)为流动相，检测波长265nm，流速1.0ml/min，柱温25℃，理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000。

对照品溶液：精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加流动相使溶解，制成每1ml含15μg的溶液，即得。

供试品溶液取装量差异项下的本品，研细，称取2g，精密称定，精密加甲醇50ml，称定重量，超声(250W，40kHz)处理30分钟，待冷至室温，称定重量，以甲醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，水浴蒸至约5ml，定量加在中性氧化铝柱(120目，5g，内径1.5cm，甲醇湿法装柱)上，用甲醇洗脱(洗脱速度每分钟约为3ml)，收集洗脱液100ml，水浴蒸干，残渣加流动相溶解并定量转移至5ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，以微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法精密吸取对照品溶液及供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每袋含黄柏以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ClNO₄)计算，不得少于0.10mg。

Claims (4)

1.一种用于治疗儿童多动症的药物组合物，其特征在于该药物组合物是按如下方法制成的：

原料药的重量比：熟地黄450～550份、山药200～250份、茯苓120～160份、牡丹皮120～160份、泽泻120～160份、远志120～160份、龙骨350～400份、女贞子200～250份、黄柏120～160份、知母60～80份、五味子60～80g、石菖蒲200～250份；

制备工艺：取上述12味原料药，将其中的龙骨砸成小块，加10倍量水，煮沸1小时后，再加入山药等其它十一味，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.15的清膏，混入适量糊精喷雾干燥，得到喷雾干粉，将得到的喷雾干粉，加阿司帕坦，以乳糖调整至制剂所需总量，混合均匀，干压制粒，制成颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于各原料的重量比为：熟地黄500份、山药225份、茯苓150份、牡丹皮150份、泽泻150份、远志150份、龙骨375份、女贞子225份、黄柏150份、知母75份、五味子75份、石菖蒲225份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于原料中的知母为盐知母。

4.权利要求3所述药物组合物的有效成分检测方法，含有含量测定方法和定性鉴别方法，其特征在于含量测定方法为：

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；75∶25的0.05mol/ml磷酸二氢钾-乙腈为流动相，检测波长265nm，流速1.0ml/min，柱温25℃，理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000；

对照品溶液 精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加流动相使溶解，制成每1ml含15μg的溶液，即得；

供试品溶液 取本发明产品，研细，称取2g，精密称定，精密加甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，待冷至室温，称定重量，以甲醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤