CN101015646B - 治疗高脂血症的制剂及其制法 - Google Patents
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Abstract
治疗高脂血症的制剂及其制法和质控方法本发明公开了一种治疗高脂血症的制剂及其制法和质控方法，属于中药的技术领域。它主要由大黄、西洋参、麦冬或三者的提取物制作成软胶囊剂、微囊剂、微丸、滴丸剂等口服制剂和各种注射制剂，同时提供了本制剂的含量测定和鉴别方法，主要用于治疗高脂血症等病症，同时工艺合理，质量可控，可直接指导生产；服用方便，外观美洁，生物利用度高，易于患者接受。
Description
技术领域
本发明是一种治疗高脂血症的制剂及其制法和质控方法，属于中药的技术领域。
背景技术
“心血管”是人体的生命之河，但是，随着生活水平不断提高，人们的饮食结构也逐渐提升，人们血脂的″河床″也″颇为无奈″地抬高。血脂主要是指血清中的胆固醇和甘油三酯。无论是胆固醇含量增高，还是甘油三脂的含量增高，或是两者皆增高，统称为高脂血症。调查显示，高血脂已成为中老年人的常见病，而由此引发的各种心脑血管病已成为威胁中老年人生命的主要的祸首。于是医药工作者一直在对治疗高脂血症的制剂进行研究，也提供了一些产品，如：排毒降脂胶囊；但是该产品胶囊剂内容物易吸潮粘结，影响产品的质量和疗效，并且剂型品种单一，不能满足广大患者的不同需要。鉴于这些情况，需要寻找一种治疗效果理想、质量可靠、剂型合理的有效治疗药物制剂来丰富剂型品种、满足市场需要。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术，提供治疗高脂血症的制剂及其制备方法和它的质量控制方法；特别是提供具有掩盖苦味、携带方便、口感良好、吸收快、质量稳定等特点的软胶囊、滴丸剂、微丸等新剂型；本发明所提供的制备方法能够有效制备需要的制剂、保证得到的制剂生产工艺科学合理；所提供的质量控制方法，能够向相关的生产、检测机构提供了检测的指标、检测的手段、技术方法等，以便更好的控制该制剂的质量，保证用药的安全性，能够更好的指导生产，使生产工艺控制更加严格合理，使消费者能全面认识产品质地。
本发明是这样构成的：它主要用大黄270g、西洋参45g、麦冬180g或用相应重量份的提取物制作成注射液、粉针、小容量注射液、注射用浓溶液、无菌粉末、凝胶剂、分散片、泡腾片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、微丸、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂或膜剂。准确的说：所述制剂为软胶囊、微丸、滴丸。
本发明所述的软胶囊是这样制备的：西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物量∶大豆油＝1∶1.7-1∶2加入大豆油，加入用量为8-11％的蜂蜡，混匀，压制成软胶囊，即得。准确的说，本发明所述的软胶囊是这样制备的：西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物量∶大豆油＝1∶1.9加入大豆油、加入用量为10％的蜂蜡，混匀，压制成软胶囊，即得。准确的说，西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物量∶大豆油＝1∶1.9加入大豆油、加入用量为10％的蜂蜡，混匀，胶皮配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g，压制成软胶囊，干燥，即得。本发明所述的软胶囊是这样压丸的：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％。本发明所述的软胶囊是这样干燥的：干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃
所述的治疗高脂血症的制剂的质控方法：鉴别方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中大黄药材、大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中一种或几种的薄层色谱法鉴别
取本品内容物或粉末适量，加甲醇或乙醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加水使溶解，再加强酸适量，加热回流，冷却，用乙醚振摇提取，乙醚液蒸干，残渣加三氯甲烷或乙酸乙酯使溶解，作为供试品溶液；另取大黄对照药材，参照供试品溶液制法，制成对照药材溶液；再取大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中的一种或几种，加甲醇或乙醇制成对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液、对照药材溶液中的一种或两种及供试品溶液适量，分别点于同一硅胶薄层板上，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸＝13～17∶4～6∶0.8～1.2的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，再置氨蒸气中熏后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点或荧光斑点；
b.制剂中西洋参药材、人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中一种或几种的薄层色谱法鉴别
取本品内容物或粉末适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加水使溶解，用乙醚振摇提取，弃去乙醚液，用水饱和的正丁醇振摇提取，正丁醇液用碱性溶液洗涤，弃去洗液，再用水洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取西洋参对照药材，同法制成对照药材溶液；再取人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品中的一种或几种，加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液、对照药材溶液中的一种或两种及供试品溶液适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水＝13～17∶36～44∶20～24∶9～11在10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，应分别显相同颜色的斑点或荧光斑点；
c.制剂中麦冬药材的薄层色谱法鉴别
取本品内容物或粉末适量，加水，再加强酸少量，加热回流，放冷，加乙醚振摇提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷或乙酸乙酯使溶解，作为供试品溶液；另取麦冬对照药材，加水煎煮，滤过，滤液浓缩，再加强酸少量，加热回流，参照供试品溶液制法，制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮＝3～5∶0.8～1.2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
准确的说：鉴别方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中大黄药材、大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中一种或几种的薄层色谱法鉴别
取本品内容物或粉末适量，加甲醇或乙醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加水使溶解，再加盐酸适量，加热回流，立即冷却，用乙醚振摇提取，乙醚液蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取大黄对照药材，参照供试品溶液制法，制成对照药材溶液；再取大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中的一种或几种，加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液、对照药材溶液中的一种或两种及供试品溶液适量，分别点于同一硅胶H薄层板上，以30～60℃石油醚-甲酸乙酯-甲酸＝15∶5∶1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，再置氨蒸气中熏后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点或荧光斑点；
b.制剂中西洋参药材、人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中一种或几种的薄层色谱法鉴别
取本品内容物或粉末适量，加甲醇提取，滤过，滤液蒸干，残渣加水使溶解，用乙醚振摇提取，弃去乙醚液，用水饱和的正丁醇振摇提取，正丁醇液用5％碳酸钠溶液洗涤，弃去洗液，再用水洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取西洋参对照药材，同法制成对照药材溶液；再取人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品中的一种或几种，加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取对照品溶液、对照药材溶液中的一种或两种及供试品溶液适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水＝15∶40∶22∶10在10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，应分别显相同颜色的斑点或荧光斑点；
c.制剂中麦冬药材的薄层色谱法鉴别
取本品内容物或粉末适量，加水，再加盐酸少量，加热回流，放冷，加乙醚振摇提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取麦冬对照药材，加水煎煮，滤过，滤液浓缩，再加盐酸少量，加热回流，参照供试品溶液制法，制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮＝4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中一种或几种的高效液相色谱法含量测定
取本品内容物或粉末适量，精密称定，精密加入甲醇，加热回流，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液，挥去甲醇，加硫酸溶液适量，混匀，再加三氯甲烷，加热回流，冷却，移置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷液，酸液用三氯甲烷振摇再提取2次，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，三氯甲烷液移至锥形瓶中，挥去三氯甲烷，残渣用甲醇溶解并定容，作为供试品溶液；精密称取大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中的一种或几种适量，加甲醇或乙醇制成对照品溶液；照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.05～0.4％磷酸溶液＝73～81∶27～19为流动相；检测波长为251～257nm；精密吸取对照品溶液与供试品溶液适量，分别注入液相色谱仪，测定，以外标一点法或标准曲线法计算；本品每日用剂量含大黄素、大黄酚的总量不得少于1.6mg，或含大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚的总量不得少于3.0mg；或含大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中一种或几种的总量不得少于0.3mg；
b.制剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中一种或几种的高效液相色谱法含量测定
取本品内容物或粉末适量，精密称定，精密加入水饱和的正丁醇，加热回流，放冷，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，蒸干，残渣加40～100％甲醇溶解并定容，作为供试品溶液；精密称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中的一种或几种适量，加40～100％甲醇制成对照品溶液；照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1～0.4％的磷酸为流动相B，梯度洗脱，0～100分钟内，流动相A的比例由15～20％升至55～70％；检测波长为200～206nm；精密吸取对照品溶液与供试品溶液适量，分别注入液相色谱仪，测定，以外标一点法或标准曲线未予计算；本品每日用剂量含人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总量不得少于1.5mg，或含人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中一种或两种的总量不得少于0.15mg。
准确的说：含量测定方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中一种或几种的高效液相色谱法含量测定
取本品内容物或粉末适量，精密称定，精密加入甲醇，加热回流，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液，挥去甲醇，加硫酸溶液适量，混匀，再加三氯甲烷，加热回流，冷却，移置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷液，酸液用三氯甲烷振摇再提取2次，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，三氯甲烷液移至锥形瓶中，挥去三氯甲烷，残渣精密加甲醇，称定重量，微热使溶解，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；精密称取大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中的一种或几种适量，加甲醇制成对照品溶液；照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸溶液＝77∶23为流动相；检测波长为254nm；精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，以外标一点法计算；本品每日用剂量含大黄素、大黄酚的总量不得少于3.2mg，或含大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚的总量不得少于6.0mg，或含大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚中一种或几种的总量不得少于0.6mg；
b.制剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中一种或几种的高效液相色谱法含量测定
取本品内容物或粉末适量，精密称定，精密加入水饱和的正丁醇，加热回流，放冷，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，蒸干，残渣加50％甲醇溶解并定容，作为供试品溶液；精密称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中的一种或几种适量，加甲醇制成对照品溶液；照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％的磷酸为流动相B，梯度洗脱，0～25分钟，流动相A的比例由18％升至20％，25～60分钟，流动相A的比例由20％升至40％，60～90分钟，流动相A的比例由40％升至55％，90～100分钟，流动相A的比例由55％升至62％；检测波长为203nm；精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，以外标一点法计算；本品每日用剂量含人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总量不得少于3.0mg，或含人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1中一种或两种的总量不得少于0.3mg。
与现有技术相比，本发明提供了治疗高脂血症的制剂及其制备方法和它的质量控制方法；特别是提供具有掩盖苦味、携带方便、口感良好、吸收快、质量稳定等特点的软胶囊剂以及生产过程中需要的质量控制方法。其软胶囊、滴丸、微丸、具有携带方便、掩盖苦味、吸收快能好、抗潮性好等特点；所提供的制备方法能够有效制备需要的制剂、保证得到的制剂品种效果显著，生产工艺科学合理，克服了现有产品存在的问题；所提供的质量控制方法，能够更全面的控制该制剂的质量；达到了本发明的目的。
本申请人在研制过程中发现，为保证产品质量，辅料、工艺条件的筛选，以及质量控制方法诸条件的筛选至关重要。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量与比例、质量控制的方法与参数等；以保证发明的科学性、合理性、可行性。
实验例1：提取等工艺筛选
1.1药材粉碎工艺的考察
药材净选加工：主要采用挑选的方法去除杂屑，备用。
大黄、麦冬粉碎工艺研究：大黄、麦冬粉碎成粗粉，过20目，备用。粉碎工艺见下表。
表1 粉碎工艺考察结果
由表试验结果可见：六批样品的出粉率均在95％以上，表明粉碎方法稳定、可行。
1.2.提取条件的筛选
现有技术对加醇量没有明确，因此采用单因素试验方法，以大黄素和大黄酚含量之和为考察指标进行优选，试验方法及结果如下：
称取大黄135g，麦冬90g，混在一块，共5份，加70％乙醇回流提取3次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩、干燥，以大黄素和大黄酚含量之和为考察指标，实验设计及结果见下表。
表2 大黄、麦冬加醇量考察结果表
由上表可知，加醇量为8、6、6倍与加醇量为8、8、6倍的浸膏收得率与大黄素和大黄酚含量之和差别不大，从节约能源和成本来考虑，加醇量的最佳工艺为加醇提取三次，加醇量为8、6、6倍。
1.3提取条件的验证实验
为了验证所确定的制备工艺的可行性，我们对此工艺条件进行了三次验证实验。
试验方法：称取大黄270g、麦冬180g，共3份，加70％乙醇回流提取3次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩、干燥，称定膏重，并测定浸膏中大黄素和大黄酚含量，试验结果见下表。
表3 大黄、麦冬提取验证实验结果
由验证实验的结果可见：所制定的提取工艺重复性较好，说明提取工艺是稳定的、可行的。
1.4分离、浓缩及干燥工艺研究
分离工艺研究：为了便于生产操作控制，提取液采用200目滤布滤过，合并提取液。
浓缩工艺研究：浓缩采用三效浓缩罐浓缩，提取液浓缩至相对密度为1.31～1.35(60℃)的清膏，浓缩条件为：温度为一效84℃、二效80℃、三效70℃，真空度为一效-0.025Mpa、二效-0.045Mpa、三效-0.065Mpa。
干燥工艺研究：真空干燥条件为：60～70℃，-0.08Mpa。
实验例2：成型工艺筛选
2.1滴丸
2.1.1药物与基质的配比
表4 药物与基质(聚乙二醇4000)配比
2.1.2滴距、滴速、温度的选择
评价指标：丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求：符合±7.5％之内。
表5 滴距、滴速、温度的选择
结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件：以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶1.5的重量比例加入聚乙二醇4000，混匀，采用内径为4.0mm、外径为6.0mm的滴管，滴制温度80℃、滴速为30～35d/min、滴距为5cm，滴入100cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，冷却，即得。
2.2微丸
表6 微丸工艺筛选
结果表明，本发明制备微丸采用挤出-滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，，滚圆5min，滚圆转速600r·min-1，，。
2.3软胶囊
2.3.1辅料种类及用量选择
(1)分散介质(或称基质)选择：一般填充固体浸膏粉，需加入分散介质，制成混悬状(或称“牙膏状”)，利于填充压丸。软胶囊的分散基质，主要选用油类如大豆油、大豆油、麻油及色拉油。针对油类基质品种的选择，根据文献报道，选择大豆油作为主要基质，在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶大豆油(g)＝1∶1.9为宜，实验结果见下表。
表7 基质用量考察
由上表可见药物量(g)∶大豆油(g)＝1∶1.9药液质量较好
为了增加分散介质的稠度，使内容物均匀混悬而不沉降，在大豆油内加入适量的蜂蜡，并对蜂蜡用量进行了考察结果见下表。
表8 蜂蜡用量考察
由上表可见加入10％的蜂蜡较好。
关于规格的确定：根据实验室实验所得浸膏收得率约23.33％，故总药材可得浸膏约105g，浸膏量+药粉量(g)∶基质量(g)∶蜂蜡量(g)＝1∶1.9∶0.1，浸膏量+药粉量+基质量+蜂蜡量＝填充物料量。浸膏量以105g计，西洋参药材粉以45g计，需加入基质量285g，需加入蜂蜡量15g，则填充物料量为450g，压制成1000粒，每粒软胶囊装0.45g。
(2)胶囊壳配方筛选：按表9配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示，结果见下表。
表9 胶皮配料筛选结果
经以上筛选，综合评价，配方2，4，7，11，16所制得的胶皮质量好，考虑到填充物料的特点，选择配方2，即明胶100g∶甘油45g∶水100g。
(3)遮光剂选择：透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。
经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g为宜，且对胶皮质量影响不大，见表下。
表10 遮光剂用量选择
2.3.2成型工艺条件考察
(1)浸膏粉碎粒度考察：将西洋参药材、浸膏粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按药粉∶基质∶蜂蜡＝1∶1.9∶0.1经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见下表。
表11 浸膏、药材粉碎粒度考察
由上表可见，浸膏、药材粉碎过80目筛就能混匀，因此，选择浸膏、药材粉碎过80目筛。
西洋参粉碎工艺研究：西洋参粉碎成细粉，过80目筛，备用。粉碎工艺见下表。
表12 粉碎工艺考察结果
由表9试验结果可见：三批样品的出粉率均在95％以上，表明粉碎方法稳定、可行。
(2)填充物料混合：实验室取浸膏、西洋参粉碎过80目筛，按主药∶基质∶蜂蜡＝1∶1.9∶0.1，加入大豆油和蜂蜡，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。
(3)配料化胶考察：按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g称量配料，以不同温度化胶，结果见下表。
表13 化胶温度考察
由表提示，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
(4)压丸：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为450mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
(5)干燥：定型干燥 经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。
托盘干燥 经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。
干燥注意点：干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24～48小时左右，以控制水分在10％以下即可。
实验例3：治疗家兔实验性高脂血症的药理研究
3.1实验方法
3.1.1动物分组与造模方法
家兔适应性喂养1周后，随机挑取7只作正常对照组，供给普通饲料。其余动物制作高脂血症模型，喂以高脂饲料，(96普通饲料+1胆固醇+3猪油)，3周后，禁食12h，检测空腹血脂，证实高脂血症模型已制作成功，并按血清TC水平将过高或过低的动物除外，其余动物随机分为模型组，阳性药组，本发明制剂组，每组各7只，改喂普通饲料。
3.1.2给药方法
动物每日ig10mL，正常组和模型组用蒸馏水ig，阳性药组以3倍成人量排毒清脂胶囊+0.2阿拉伯树胶溶于10mL蒸馏水ig，本发明制剂各组分别以成人量6倍(1.728g·kg-1)，3倍(0.8641g·kg-1)，1倍(0.288g·kg-1)，加阿拉伯树胶溶于10mL蒸馏水ig，连续ig1个月后，禁食12h。
3.2实验结果
3.2.1对高脂血症家兔血脂代谢的影响
经过3周高脂饮食后家兔的血清TC、TG及LDLC明显升高，证明本实验造成的高脂血症模型是成功的。停喂高脂饮食后，再用普通饲料喂养1个月，模型组各指标仍高于正常对照组，不能自然恢复到正常水平，而阿拉伯树胶对各指标也没有影响。经过1个月的治疗，本发明制剂均能降低高脂血症家兔血清TC和LDLC，作用优与阳性药相当，能明显降低TC和LDLC，对TG有降低趋势，结果见下表。
表14 对高脂血症家兔血脂代谢的影响结果
3.2.2对高脂血症家兔肝脏TC含量的影响
结果说明在食饵性高脂血症家兔模型中，血液中TC可以在大量沉积在肝组织中，本发明制剂均可以抑制TC在肝脏中沉积。
表15 对高脂血症家兔肝脏TC含量的影响结果
实验例4软胶囊剂中大黄药材、大黄素、大黄酸的薄层色谱鉴别方法研究：
为了突出大黄的特征，选择了以大黄素、大黄酸作为特征成分斑点，但是由于制剂其它药材中存在较多与大黄素、大黄酸结构相近或极性相似的成分，例如西洋参、麦冬中的皂苷类成分水解后的苷元。只有排除这些成分的干扰，才能获得理想的色谱效果。薄层色谱法效果优劣的关键因素为展开条件，因此，试验筛选了多种展开条件，部分展开条件与结果如下：
表16 软胶囊剂中大黄药材、大黄素、大黄酸的薄层色谱鉴别方法研究
经过筛选，确定了最佳薄层条件：以硅胶H薄层板为固定相，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸＝15∶5∶1的上层溶液为展开剂，在此条件下，大黄素、大黄酸特征斑点的Rf值适中，和其它斑点分离最清晰，阴性无干扰。
实验例5软胶囊剂西洋参药材、人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的薄层色谱鉴别方法研究：
为了突出西洋参的特征，选择了以人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1作为特征成分斑点，但是由于制剂其它药材中存在较多与人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1结构相近或极性相似的成分，例如大黄中的蒽醌苷类、麦冬中的皂苷类成分。只有排除这些成分的干扰，才能获得理想的色谱效果。薄层色谱法效果优劣的关键因素为展开条件，因此，试验以硅胶G薄层板为固定相，筛选了多种展开剂，部分展开条件与结果如下：
表17 人参皂苷Rg1的薄层色谱鉴别方法研究
经过筛选，确定了最佳薄层条件：以硅胶G薄层板为固定相，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水＝15∶40∶22∶10在10℃以下放置的下层溶液为展开剂，在此条件下，人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1特征斑点的Rf值适中，分离最清晰，阴性无干扰。
实验例6滴丸剂中麦冬药材的薄层色谱鉴别方法研究：
为了突出麦冬的特征，选择了以麦冬药材中的特征成分斑点为对照，但是由于制剂其它药材中存在较多与麦冬药材中的特征成分斑点结构相近或极性相似的成分，例如大黄中的蒽醌苷类、西洋参中的皂苷类。只有排除这些成分的干扰，才能获得理想的色谱效果。薄层色谱法效果优劣的关键因素为展开条件，因此，试验在硅胶G薄层板为固定相的基础上筛选了多种展开剂，部分展开剂与结果如下：
表18 滴丸剂中麦冬药材的薄层色谱鉴别方法研究
经过筛选，确定了最佳薄层条件：以硅胶G薄层板为固定相，以三氯甲烷-丙酮＝4∶1为展开剂，在此条件下，麦冬药材的特征斑点的Rf值适中，和其它斑点分离最清晰，阴性无干扰。
实验例7软胶囊剂中大黄素、大黄酚的高效液相色谱法含量测定
1仪器与试药
1.1主要仪器
紫外/可见分光光度仪 TU-1810SPC 北京普析通用仪器有限责任公司
电子分析天平 BP211D SARTORIUS
超声波清洗机 KQ250B 昆山市超声仪器有限公司
1.2试药
大黄素 含量测定用 中国药品生物制品检定所
大黄酚 含量测定用 中国药品生物制品检定所
乙醇 分析纯 北京化工厂
三氯甲烷 分析纯 北京化工厂
硫酸 分析纯 天津市化学试剂三厂
硫酸钠 分析纯 天津市化学试剂三厂
磷酸 分析纯 北京化工厂
2检测波长的选择精密称取大黄素、大黄酚对照品适量，分别加甲醇制成每1ml各含5μg的溶液，分别在200～400nm波长范围内扫描。结果表明，大黄素在221nm、289nm处有最大吸收，大黄酚在254nm处有最大吸收，因此选择254nm作为检测波长。
3色谱条件
色谱仪：SHIMADZU LC-10AVP；
色谱柱：Diamonsil ODS 250mm×4.6mm 5μm；
流动相：甲醇-0.1％磷酸(77∶23)；
流速：1.0ml/min；
试验选择了大黄素、大黄酚作为其指标成分，但是由于制剂中存在较多与大黄素、大黄酚结构相近或极性相似的成分，例如西洋参、麦冬中的皂苷类成分水解后的苷元。只有排除这些成分的干扰，才能获得理想的色谱效果。高效液相色谱法效果优劣的关键因素为洗脱条件，特别是流动相的组成。因此，试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，筛选了多种流动相，部分流动相与结果如下：
表19 色谱条件的考察
经过筛选，确定了以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以甲醇-0.1％磷酸溶液＝77∶23为流动相，在此条件下，大黄素、大黄酚保留时间适中，峰行尖锐，对称，与相邻峰分离最清晰，阴性无干扰。
4测定法
对照品溶液的制备 精密称取大黄素、大黄酚对照品各5mg，分别置50ml量瓶中，加甲醇超声处理(250W，33KHz)使溶解，取出，放至室温，加甲醇至刻度，摇匀。分别精密量取大黄素对照品溶液1ml、大黄酚对照品溶液4ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(大黄素每1ml含4μg，大黄酚每1ml含16μg)。
供试品溶液的制备 取装量差异项下本品内容物，混匀，取1.4g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加甲醇25ml，称定重量，加热回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml圆底烧瓶中，挥去甲醇，加2.5mol/L硫酸溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，冷却，移置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷液，酸液用三氯甲烷振摇提取2次，每次10ml，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，三氯甲烷液移至100ml锥形瓶中，挥去三氯甲烷，残渣精密加甲醇10ml，称定重量，微热使溶解，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
5线性关系的考察 精密量取大黄素对照品溶液(0.1286mg/ml)0.2ml、0.6ml、1.0ml、1.4ml、1.8ml，分置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，分别制成0.0010288mg/ml、0.0030864mg/ml、0.0051440mg/ml、0.0072016mg/ml、0.0092592mg/ml的对照品稀释溶液。精密量取大黄酚对照品溶液(0.1344mg/ml)2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml，分置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，分别制成0.010752mg/ml、0.015432mg/ml、0.020576mg/ml、0.025720mg/ml、0.30864mg/ml的对照品稀释溶液。分别从中精密吸取10μl，注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定。分别以峰面积为横坐标，大黄素、大黄酚的进样量(μg)为纵坐标做图，分别绘制标准曲线。结果如下：
表20 大黄素线性关系
回归方程：Y＝0.0000005X-0.0000551
相关系数：γ＝0.9999
结果表明，大黄素在0.010288μg～0.092592μg之间线性关系良好。
经过计算，大黄素标准曲线为一过原点的直线，因此选择外标一点法测定排毒清脂软胶囊中大黄素的含量。
表21 大黄酚线性关系
回归方程：Y＝0.0000004X+0.000357
相关系数：γ＝0.9999
结果表明，大黄酚在0.10752μg～0.30864μg之间线性关系良好。
经过计算，大黄酚标准曲线为一过原点的直线，因此选择外标一点法测定排毒清脂软胶囊中大黄酚的含量。
6精密度试验 精密吸取同一份大黄素、大黄酚混合对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，重复测定5次，考察对照品溶液精密度，测定结果如下：
表22 精密度试验
结果表明，对照品溶液精密度良好。
7稳定性试验
7.1对照品稳定性试验 精密吸取同一份大黄素、大黄酚混合对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，分别在0、2、6、8、24小时进样测定，测定结果如下：
表23 对照品溶液稳定性试验
结果表明，对照品溶液稳定性良好。
7.2供试品溶液稳定性试验 精密吸取同一份供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，分别在0、2、6、8、24小时进样测定，测定结果如下：
表24 供试品溶液稳定性试验结果
结果表明，供试品溶液在24小时内稳定性良好。
8重复性试验 取同一批号本品，取内容物，混匀，精密称从中取约1.4g(共5份)，按色谱条件与测定法项下进行操作。结果如下：
表25 重复性试验
结果表明，重复性良好。
9加样回收率试验 采用加样回收法，取同一批号的本品，取内容物，混匀，从中取约0.7g，精密称定，分置50ml锥形瓶中，分别精密加入大黄素对照品溶液(0.1084mg/ml)1.0ml、大黄酚对照品溶液(0.5424mg/ml)1.0ml(共6份)，按色谱条件与测定法项下进行操作。本批样品中大黄素含量：0.0176％；大黄酚的含量：0.0753％。测定结果如下：
表26 大黄素加样回收率试验
大黄素平均回收率＝99.91％，RSD＝1.68％；大黄酚平均回收率＝97.50％，RSD＝1.41％。结果表明，回收率良好。
10样品含量测定 按色谱条件与测定法项下进行操作，测定十批样品，结果如下：
表27 十批样品含量测定结果
实验例8滴丸剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的高效液相色谱法含量测定
1仪器与试药
1.1主要仪器
紫外/可见分光光度仪 TU-1810SPC 北京普析通用仪器有限责任公司
电子分析天平 BP211D SARTORIUS
超声波清洗机 KQ250B 昆山市超声仪器有限公司
1.2试药
人参皂苷Rb1 含量测定用 中国药品生物制品检定所
人参皂苷Re 含量测定用 中国药品生物制品检定所
人参皂苷Rg1 含量测定用 中国药品生物制品检定所
甲醇 分析纯 北京化工厂
正丁醇 分析纯 北京化工厂
乙腈 分析纯 Fisher
磷酸 分析纯 北京化工厂
2检测波长的选择取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品的混合甲醇溶液，分别在200～400nm波长范围内扫描。结果表明，在203nm处三者均有较大吸收，因此选择203nm作为检测波长。
3色谱条件
色谱仪：Agilent1100；
色谱柱：Diamonsil ODS 250mm×4.6mm 5μm；
流动相：A为乙腈，B为0.1％磷酸，梯度洗脱；
流速：1.0ml/min；
试验选择了人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1作为其指标成分，但是由于制剂中存在较多与人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1结构相近或极性相似的成分，例如大黄中的蒽醌苷类、麦冬中的皂苷类。只有排除这些成分的干扰，才能获得理想的色谱效果。高效液相色谱法效果优劣的关键因素为洗脱条件，特别是流动相的组成。因此，试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，筛选了多种流动相，部分流动相与结果如下：
表28 色谱条件的考察
经过筛选，确定了以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以乙腈为流动相A，0.1％的磷酸为流动相B，梯度洗脱，0～25分钟，流动相A的比例由18％升至20％，25～60分钟，流动相A的比例由20％升至40％，60～90分钟，流动相A的比例由40％升至55％，90～100分钟，流动相A的比例由55％升至62％；在此条件下，人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1保留时间适中，峰行尖锐，对称，与相邻峰分离最清晰，阴性无干扰。
4测定法
对照品溶液的制备 精密称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品，加甲醇分别制成每ml分别含500μg、200μg、50μg的对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品，研细，取粉末2g，精密称定，精密加入水饱和的正丁醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加50％甲醇溶解并定容至5ml，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定。
5线性关系的考察 精密量取不同浓度的人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品的混合溶液10μl，分别注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定。分别以人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1进样量为横坐标，峰面积纵坐标做图，分别绘制标准曲线。结果如下：
表29 人参皂苷Rb1线性关系
回归方程：y＝881.97x-7.0813
相关系数：γ＝0.9999
结果表明，人参皂苷Rb1在2.599μg～7.798μg之间线性关系良好。
表30 人参皂苷Re线性关系
回归方程：y＝990.41x-5.5156
相关系数：γ＝0.9999
结果表明，人参皂苷Re在0.989μg～2.966μg之间线性关系良好。
表31 人参皂苷Rg1线性关系
回归方程：y＝850.66x-0.7828
相关系数：γ＝0.9999
结果表明，人参皂苷Re在0.2767μg～0.8302μg之间线性关系良好。
经过计算，人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1标准曲线均为一过原点的直线，因此选择外标一点法计算。
6精密度试验 精密吸取同一份人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1混合对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，重复测定5次，考察对照品溶液精密度，测定结果如下：
表32 精密度试验
结果表明，精密度良好。
7稳定性试验
7.1对照品稳定性试验 精密吸取同一份人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1混合对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，分别在0、2、6、8、24小时进样测定，测定结果如下：
表33 对照品溶液稳定性试验
结果表明，对照品溶液24小时内稳定性良好。
7.2供试品溶液稳定性试验 精密吸取同一份供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，分别在0、2、6、8、24小时进样测定，测定结果如下：
表34 供试品溶液稳定性试验结果
结果表明，供试品溶液在24小时内稳定性良好。
8重复性试验 取同一批号本品，研细，精密称从中取约1.0g(共5份)，按色谱条件与测定法项下进行操作。结果如下：
表35 重复性试验
结果表明，重复性良好。
9加样回收率试验 采用加样回收法，取同一批号的本品，研细，从中取约1.0g，精密称定，加入与样品中实际所含量相当的人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品(通过溶液方式加入)，精密加入水饱和的正丁醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加50％甲醇溶解并定容至5ml，摇匀，滤过，取续滤液，供试品溶液。按色谱条件与测定法项下进行操作。结果如下：
人参皂苷Rb1平均回收率＝99.3％，RSD＝1.92％；
人参皂苷Re平均回收率＝99.8％，RSD＝2.37％；
人参皂苷Rg1平均回收率＝98.5％，RSD＝1.65％。
结果表明，人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1回收率均良好。
10样品含量测定按色谱条件与测定法项下进行操作，测定十批样品，结果如下：
表36 十批样品含量测定结果
具体的实施方式
本发明的实施例1：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物量∶大豆油＝1∶1.9加入大豆油、加入用量为10％的蜂蜡，混匀，压制成软胶囊，即得软胶囊，口服，一次2粒，一日2-3次。
本发明的实施例2：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶1.5的重量比例加入聚乙二醇4000，混匀，采用内径为4.0mm、外径为6.0mm的滴管，滴制温度80℃、滴速为30～35d/min、滴距为5cm，滴入100cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，冷却，制丸，即得滴丸。
本发明的实施例3：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，按药粉∶辅料＝1∶2的比例加入微晶纤维素；按药粉∶辅料＝1∶1的比例加入乳糖，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出-滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，，滚圆5min，滚圆转速600r·min-1，，喷入上述挥发油，包衣，即得微丸。
本发明的实施例4：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物量∶大豆油＝1∶1.7加入大豆油，加入用量为8％的蜂蜡，混匀，将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％，压制成软胶囊，即得。
本发明的实施例5：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物量∶大豆油＝1∶1∶2加入大豆油，加入用量为11％的蜂蜡，混匀，压制成软胶囊，将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％，干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，即得软胶囊。
本发明的实施例6：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，加入上述细粉，混匀，取CMC-Na∶PVPP∶甘露醇＝1∶2∶1加适量色素混匀作为制剂辅料，取2/5制剂辅料与约相当于CMC-Na 10倍量的药粉混合均匀，用2％的PVP-K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余3/5制剂辅料与适量的焦糖色素混匀，外加于制好的粒子中，压片，即得分散片。
本发明的实施例7：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，加入适量乙醇、糊精，混合搅拌成软材，制粒，干燥，整粒，得颗粒剂。
本发明的实施例8：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g
西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，加入适量乙醇、糊精，混合搅拌成软材，制粒，压片、包衣，2％80W型欧巴代为包衣材料，包衣液喷入速度为240g/min，进风温度为控制在85℃之间，锅体转速控制在8r/min，即得。
实施例9软胶囊剂中大黄药材、大黄素的薄层色谱法鉴别
取本品内容物3g，加甲醇20ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加盐酸2ml，加热回流30分钟，立即冷却，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄对照药材0.1g，加乙醇20ml，浸渍1小时，滤过，取滤液5ml，蒸干，残渣加水10ml，同法制成对照药材溶液。再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法，吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl、对照药材溶液20μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，应显相同的五个橙黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，应显相同的橙黄色的荧光斑点，置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。
实施例10分散片剂中大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚的薄层色谱法鉴别。
取本品粉末2g，加乙醇20ml超声15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10mml使溶解，加硫酸1ml，加热回流30分钟，立即冷却，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法，吸取供试品溶液、对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以石油醚(60～90℃)-甲酸乙酯-甲酸(17∶4∶0.8)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，再置氨蒸气中熏后，日光下检视。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点或荧光斑点。
实施例11滴丸剂中大黄药材、大黄素、大黄酸的薄层色谱法鉴别。
取本品粉末2g，加甲醇20ml超声15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加盐酸2ml，加热回流30分钟，立即冷却，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄对照药材0.1g，加甲醇20ml超声15分钟，滤过，取滤液5ml，蒸干，残渣加水10ml，同法制成对照药材溶液。再取大黄素、大黄酸对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法，吸取供试品溶液、对照品溶液、对照药材溶液各5μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(13∶6∶1.2)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，应显相同的五个橙黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，应显相同的橙黄色的荧光斑点，置氨蒸气中熏后，日光下检视，斑点应变为红色。
实施例12软胶囊剂中西洋参药材、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的薄层色谱法鉴别
取本品内容物40g，加甲醇60ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，弃去乙醚液，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用5％碳酸钠溶液洗涤2次，弃去洗液，再用水洗涤2次，每次10ml，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取西洋参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，应分别显相同颜色的斑点或荧光斑点。
实施例13滴丸剂中西洋参药材、人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的薄层色谱法鉴别
取本品粉末3g，加甲醇30ml超声20分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，用乙醚10ml振摇提取，弃去乙醚液，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用10％碳酸氢钠溶液洗涤，弃去洗液，再用水10ml洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取西洋参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取人参皂苷F11、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(13∶44∶20∶11)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以20％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，应分别显相同颜色的斑点或荧光斑点。
实施例14微丸剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的薄层色谱法鉴别
取本品粉末2g，加甲醇60ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，弃去乙醚液，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用5％碳酸钠溶液洗涤2次，弃去洗液，再用水洗涤2次，每次10ml，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。再取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(17∶36∶24∶9)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应分别显相同颜色的斑点或荧光斑点。
实施例15微囊剂中麦冬药材的薄层色谱法鉴别
取本品粉末2g，加水20ml，再加盐酸3ml，加热回流1小时，放冷，加乙醚振摇20ml提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液；另取麦冬对照药材0.5g，加水煎煮50ml，滤过，滤液浓缩至20ml，再加盐酸3ml，加热回流1小时，放冷，加乙醚振摇20ml提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮＝4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例16微丸剂中麦冬药材的薄层色谱法鉴别
取本品粉末2g，加水20ml，再加盐酸3ml，加热回流1小时，放冷，加乙醚振摇20ml提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，作为供试品溶液；另取麦冬对照药材0.5g，加水煎煮50ml，滤过，滤液浓缩至20ml，再加盐酸3ml，加热回流1小时，放冷，加乙醚振摇20ml提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮＝5∶0.8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例17滴丸剂中麦冬药材的薄层色谱法鉴别
取本品粉末3g，加水20ml，再加硫酸2ml，加热回流1小时，放冷，加乙醚振摇20ml提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取麦冬对照药材0.5g，加水煎煮50ml，滤过，滤液浓缩至20ml，再加硫酸2ml，加热回流1小时，放冷，加乙醚振摇20ml提取，分取乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1ml使溶解，对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮＝3∶1.2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例18软胶囊剂中大黄素、大黄酸的高效液相色谱法含量测定
取本品装量差异项下的内容物，混匀，取1.4g，精密称定，置50ml锥形瓶中，精密加甲醇25ml，称定重量，加热回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml圆底烧瓶中，挥去甲醇，加2.5mol/L硫酸溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，冷却，移置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷液，酸液用三氯甲烷振摇提取2次，每次10ml，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，三氯甲烷液移至100ml锥形瓶中，挥去三氯甲烷，残渣精密加甲醇10ml，称定重量，微热使溶解，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。精密称取大黄素、大黄酚对照品各5mg，分置50ml量瓶中，加甲醇超声处理(250W，33KHz)使溶解，取出，放至室温，加甲醇至刻度，摇匀。分别精密量取大黄素对照品溶液1ml、大黄酚对照品溶液4ml，共置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(大黄素每1ml含4μg，大黄酚每1ml含16μg)。采用高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸溶液(77∶23)为流动相；检测波长为254nm。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，以外标一点法计算。本品每日用剂量含大黄素、大黄酚的总量不得少于3.2mg。
实施例19滴丸剂中大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚的高效液相色谱法含量测定
取本品粉末1.0g，精密称定，精密加甲醇30ml超声提取20分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，蒸干，加5mol/L盐酸溶液10ml，混匀，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，冷却，分取三氯甲烷液，酸液用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，三氯甲烷液蒸干，残渣精密加甲醇溶解并定容至10ml，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。精密称取大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚对照品适量，甲醇制成每ml各含大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄酚12μg，每1ml含大黄素甲醚4μg的混合对照品溶液。采用高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.05％磷酸溶液(73∶27)为流动相；检测波长为251nm。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪，测定，以外标一点法计算。本品每日用剂量含大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚的总量不得少于6.0mg。
实施例20分散片剂中大黄酚的高效液相色谱法含量测定
取本品粉末3.0g，精密称定，精密加甲醇30ml超声提取20分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，蒸干，加5mol/L盐酸溶液10ml，混匀，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，冷却，分取三氯甲烷液，酸液用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，以无水硫酸钠脱水，三氯甲烷液蒸干，残渣精密加甲醇溶解并定容至10ml，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。精密称取大黄酚对照品适量，甲醇制成每ml含15μg的混合对照品溶液。采用高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4％磷酸溶液(81∶19)为流动相；检测波长为257nm。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，以标准曲线法计算。本品每日用剂量含大黄酚不得少于0.8mg。
实施例21滴丸剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的高效液相色谱法含量测定
取本品，研细，取粉末2g，精密称定，精密加入水饱和的正丁醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加50％甲醇溶解并定容至5ml，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。精密称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1对照品，加甲醇分别制成每ml分别含500μg、200μg、50μg的对照品溶液。照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％的磷酸为流动相B，梯度洗脱，0～25分钟，流动相A的比例由18％升至20％，25～60分钟，流动相A的比例由20％升至40％，60～90分钟，流动相A的比例由40％升至55％，90～100分钟，流动相A的比例由55％升至62％；检测波长为203nm；精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，以外标一点法计算；本品每日用剂量含人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1的总量不得少于3.0mg。
实施例22分散片剂中人参皂苷Rb1、人参皂苷Re的高效液相色谱法含量测定
取本品，研细，取粉末4g，精密称定，精密加入水饱和的正丁醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加40％甲醇溶解并定容至5ml，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。精密称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Re对照品，加甲醇分别制成每ml分别含400μg、200μg的对照品溶液。照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％的磷酸为流动相B，梯度洗脱，0～25分钟，流动相A的比例由15％升至20％，25～60分钟，流动相A的比例由20％升至40％，60～90分钟，流动相A的比例由40％升至55％，90～100分钟，流动相A的比例由55％升至70％；检测波长为200nm；精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，以外标一点法计算；本品每日用剂量含人参皂苷Rb1、人参皂苷Re总量不得少于2.0mg。
实施例23微丸剂中人参皂苷Rb1的高效液相色谱法含量测定
取本品，研细，取粉末4g，精密称定，精密加入水饱和的正丁醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加40％甲醇溶解并定容至5ml，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。精密称取人参皂苷Rb1对照品，加甲醇分别制成每ml含400μg的对照品溶液。照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％的磷酸为流动相B，梯度洗脱，0～25分钟，流动相A的比例由18％升至22％，25～60分钟，流动相A的比例由22％升至41％，60～90分钟，流动相A的比例由41％升至55％，90～100分钟，流动相A的比例由55％升至70％；检测波长为206m；精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，测定，以标准曲线法计算；本品每日用剂量含人参皂苷Rb1不得少于0.3mg。
Claims (4)
1.治疗高脂血症的软胶囊制剂，它由以下有效药物原料制作而成：大黄270g、西洋参45g、麦冬180g或用相应重量份的提取物，其特征在于：所述的软胶囊是这样制备的：西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物的质量∶大豆油的质量＝1∶1.7-1∶2加入大豆油，加入用量为8-11％的蜂蜡，混匀，胶皮配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g，压制成软胶囊，干燥，即得。
2.按照权利要求1所述的治疗高脂血症的软胶囊制剂，其特征在于：所述的软胶囊是这样制备的：西洋参粉碎成细粉；大黄、麦冬粉碎成粗粉，加70％乙醇，加热回流提取三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次30分钟，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度60℃时为1.31～1.35的稠膏，干燥，粉碎，过80目筛，加入上述细粉，混匀，按药物量∶大豆油＝1∶1.9加入大豆油、加入用量为10％的蜂蜡，混匀，胶皮配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶1g，压制成软胶囊，干燥，即得。
3.按照权利要求1或2所述的治疗高脂血症的软胶囊制剂，其特征在于：所述的软胶囊是这样压丸的：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％。
4.按照权利要求1或2所述的治疗高脂血症的软胶囊制剂，其特征在于：所述的软胶囊是这样干燥的：干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃。
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Owner name: BEIJING LIUSHENGHE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., Free format text: FORMER NAME: QIYUANYIDE MEDICINES INST., BEIJING |
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| CP03 | Change of name, title or address |
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Effective date of registration: 20170417 Address after: 550007 Nanming District, Guiyang, Guangdong Province, Lane No. 5 lane Patentee after: GUIZHOU YIBAI WOMAN BIG PHARMACEUTICAL FACTORY Address before: 100070 Fengtai science and Technology Park, Fengtai District, Feng Feng Road, room 8, No. 317 (Park), No. Patentee before: Beijing Liushenghe Medical Technology Co.,Ltd. |