CN101375849B - 一种青藤碱或其盐酸盐的药物剂型及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种青藤碱或其盐酸盐的肠溶控释片，本发明制备的肠溶控释片，在人工模拟胃液中几乎不释药，而在人工模拟肠液中缓慢平稳释药，药物持续释放时间达12小时，甚至24小时；一日服用一次或两次，体内血药浓度平稳，减少了血药浓度的峰谷现象；由于本发明制备的肠溶控释片在胃中几乎不释药，药物与胃黏膜接触的浓度小，减轻了药物对胃部造成的刺激，由于在肠道中持续缓慢释药，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床发展的需要。

Description

一种青藤碱或其盐酸盐的药物剂型及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种青藤碱或其盐酸盐的药物新剂型，特别涉及一种青藤碱或其盐酸盐肠溶控释片及其制备工艺。

背景技术

青藤碱(sinomenine)是中药防已科植物青风藤、寻风藤等植物根茎中的主要有效成分，目前临床上主要应用其盐酸盐，盐酸青藤碱为长针状晶体，熔点233℃，在水和稀氢氧化钠中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿、乙醚中不溶，在水、0.1mol/L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度分别为42.57、23.73、58.84mg/ml。青藤碱具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降血压、抗心律失常、抗过敏、释放组织胺、影响胃肠活动等药理作用，临床使用青藤碱治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心律失常取得较好疗效。目前已有的青藤碱制剂主要有肠溶薄膜衣片、一日两次的青藤碱凝胶骨架缓释片以及注射液等产品上市，但以上这些青藤碱制剂的临床应用受到了诸多因素的制约，现有的剂型已经远远不能适合临床上的需要。由于青藤碱口服给药生物利用度低，半衰期较短，在临床上治疗风湿、类风湿性疾病需长时间服药，由于其较强的组胺释放作用，一次大剂量服用可使部分病人出现头面瘙痒、潮红、疼痛、肿胀加重，并伴有皮疹、出汗，偶尔有腹痛，胃部不适等现象；青藤碱的普通肠溶片服药初期一段时间内，血药浓度很低，此后快速释放，血药浓度突然升高，出现一个明显的峰值；盐酸青藤碱凝胶骨架缓释片与其他普通制剂相比具有体内血药浓度平稳、给药次数减少、药效持续时间长等特点，但临床应用发现其毒副反应也明显，主要表现为较严重的胃肠道过敏反应，尤其对胃黏膜的刺激；一般的外用制剂则难以透过皮肤进入病变部位，难以获得满意的治疗效果。

发明内容

本发明目的在于提供一种青藤碱或其盐酸盐的药物新剂型，本发明的另一目的在于提供上述药物新剂型的制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现：

本发明药物组合物骨架型肠溶控释片的原料组成为：

骨架型肠溶控释片：

1、片芯成分

青藤碱        30～120重量份        羟丙甲纤维素    80～120重量份

淀粉        10～50重量份     糊精            60～80重量份

乳糖        70～110重量份    70％乙醇溶液    20～50体积份

硬脂酸镁    1.75～7重量份

2、肠溶包衣成分

肠溶包衣预粉    52.5～70重量份    纯化水    157.5～297.5体积份；

本发明药物组合物膜控型肠溶控释片的原料组成为：

1、片芯成分

青藤碱        30～120重量份           乙基纤维素  40～60重量份

微晶纤维素    30～90重量份            乳糖        140～200重量份

3％羟丙甲纤维素水溶液    20～50体积份 硬脂酸镁    1.75～7重量份

2、肠溶膜控成分

丙烯酸树脂RS    9.0～11重量份    丙烯酸树脂RL    1～3重量份

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯    2.5～3.5重量份

邻苯二甲酸二乙酯    3～9体积份

滑石粉    1.5～6重量份    80％乙醇    150～300体积份。

本发明药物组合物的原料组成优选为：

骨架型肠溶控释片：

1、片芯成分

青藤碱     60.0重量份    羟丙甲纤维素K15M    100.0重量份

淀粉       40.0重量份    糊精                60.0重量份

乳糖       90.0重量份    70％乙醇溶液        40体积份

硬脂酸镁   3.5重量份

2、肠溶包衣成分

肠溶包衣预粉    52.5重量份    纯化水    210体积份；

膜控型肠溶控释片：

1、片芯成分

青藤碱                60.0重量份    乙基纤维素  52.1重量份

微晶纤维素            39.1重量份    乳糖        198.8重量份

3％羟丙甲纤维素水溶液 40体积份      硬脂酸镁    3.5重量份

2、肠溶膜控成分

丙烯酸树脂RS    10.16重量份    丙烯酸树脂RL     1.84重量份

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯    3.19重量份    邻苯二甲酸二乙酯    6.0体积份

滑石粉                      3重量份       80％乙醇            150体积份。

本发明药物组合物的原料组成优选为：

骨架型肠溶控释片：

1、片芯成分

青藤碱        120重量份    羟丙甲纤维素K_100M   100重量份

淀粉          10重量份     糊精                60重量份

乳糖          60重量份     70％乙醇溶液        50体积份

硬脂酸镁      5重量份

2、肠溶包衣成分

肠溶包衣预粉  60重量份     纯化水              290体积份；

膜控型肠溶液控释片：

1、片芯成分

青藤碱        120重量份            乙基纤维素  60重量份

微晶纤维素    30重量份             乳糖        140重量份

3％羟丙甲纤维素水溶液  30体积份    硬脂酸镁    6.5重量份

2、肠溶膜控成分

丙烯酸树脂RS    11重量份               丙烯酸树脂RL        1重量份

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯    2.5重量份  邻苯二甲酸二乙酯    3体积份

滑石粉          5.5重量份              80％乙醇            160体积份。

本发明药物组合物的制备工艺如下：

本发明药物组合物骨架型肠溶控释片的制备工艺如下：将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入70％乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，30～50℃干燥1～3小时，整粒，加入0.5～2％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶包衣预粉，分散于纯化水中搅拌均匀，配制成溶液中固体物的百分含量为15～25％的肠溶包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片骨架片芯置包衣锅中预热3～7min，保持包衣锅内的环境温度为30～40℃，开启空气压缩机，调节压力为4～6MPa，喷枪的喷雾速率为2-4ml/min，以肠溶包衣材料包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)10％，将包衣片放入真空干燥箱内，30～50℃干燥10～14h，即得骨架型肠溶控释片；

本发明药物组合物膜控型肠溶控释片的制备工艺如下：将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入3％羟丙甲纤维素水溶液，制软材，20目筛制粒，30～50℃干燥1～3小时，整粒，加入0.5～2％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶膜控包衣成分，分散于80％乙醇中搅拌均匀，配制成溶液中固体物的百分含量为5～10％的肠溶膜控包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热3～7min，保持包衣锅内的环境温度为30～40℃，开启空气压缩机，调节压力为4～6MPa，喷枪的喷雾速率为2-4ml/min，以肠溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)3％，将包衣片放入真空干燥箱内，30～50℃干燥10～14h，即得膜控型肠溶控释片。

本发明药物组合物的优选制备工艺如下：

本发明药物组合物骨架型肠溶控释片的制备工艺如下：将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入70％乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶包衣预粉，分散于纯化水中搅拌均匀，配制成固含量为20％的肠溶包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片骨架片芯置包衣锅中预热5min，保持包衣锅内的环境温度为45℃，开启空气压缩机，调节压力为5MPa，喷枪的喷雾速率为3ml/min，以肠溶包衣材料包衣至在原片芯基础上增重10％，将包衣片放入真空干燥箱内，40℃干燥12h，即得骨架型肠溶控释片；

本发明药物组合物膜控型肠溶控释片的制备工艺如下：将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入3％羟丙甲纤维素水溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶膜控包衣成分，分散于80％乙醇中搅拌均匀，配制成固含量为8％的肠溶膜控包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热5min，保持包衣锅内的环境温度为35℃，开启空气压缩机，调节压力为5MPa，喷枪的喷雾速率为3ml/min，以肠溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)3％，将包衣片放入真空干燥箱内，40℃干燥12h，即得膜控型肠溶控释片。

其中，上述原料中青藤碱也可以是其盐酸盐；骨架型肠溶控释片中片芯成分中的羟丙甲纤维素还可以是乙基纤维素、淀粉、糊精或乳糖，还可以是组合比例为5∶14的微晶纤维素和乳糖的混合物；70％乙醇溶液还可以是3％羟丙甲纤维素水溶液或8％淀粉浆；膜控型肠溶控释片中片芯成分中的3％羟丙甲纤维素水溶液可以是5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液或8％淀粉浆；膜控成分中的邻苯二甲酸二乙酯可以是相同体积份的柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。

上述本发明药物组合物的原料组成及制备方法中重量份/体积份的关系是g/ml。肠溶包衣预粉可以由上海卡乐康包衣有限公司提供。

附图说明

图1：含有不同阻滞剂的骨架型肠溶控释片的释放曲线；

图2：含有不同填充剂的骨架型肠溶控释片的释放曲线；

图3：含有不同量羟丙甲纤维素K_15M的骨架型肠溶控释片的释放曲线；

图4：含有不同量乳糖的骨架型肠溶控释片的释放曲线；

图5：含有不同量糊精的骨架型肠溶控释片的释放曲线；

图6：含有不同黏合剂的骨架型肠溶控释片的释放曲线；

图7：日服1次的盐酸青藤碱骨架型肠溶控释片的释放曲线

图8：含有不同填充剂的膜控型肠溶控释片的释放曲线；

图9：含有不同乙基纤维素用量的膜控型肠溶控释片的释放曲线；

图10：含有不同微晶纤维素/乳糖比例的膜控型肠溶控释片的释放曲线；

图11：含有不同丙烯酸树脂RS/RL比例的膜控型肠溶控释片的释放曲线；

图12：含有不同致孔剂用量的膜控型肠溶控释片的释放曲线；

图13：含有不同增塑剂用量的膜控型肠溶控释片的释放曲线；

图14：三批膜控型肠溶控释片的释放曲线。

图15：日服1次的盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片的释放曲线

缓控释制剂是通过制剂学手段使药物达到缓慢或恒速释放，在体内长时间保持有效药物浓度，从而达到减少血药浓度峰谷波动、延长药物作用时间和降低副作用、减少给药次数及总的治疗费用、增加病人的方便和可接受性等目标。肠溶控释制剂是在普通缓控释制剂的基础上包以肠溶衣，或者直接将肠溶型(如丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)、不溶性高分子材料(如乙基纤维素、醋酸纤维素)等进行混合作为缓控释材料包衣而制得的一类新型制剂。在选择肠溶控释材料包衣时考虑的因素是pH，在酸性大的胃液中具有较强的抵抗力，药物不释放或几乎不释放，但在高pH的肠液中肠溶衣溶解或部分溶解，缓控释片芯缓慢或恒速释放药物，因此这类制剂不但具有普通缓控释制剂的释药特点，并且保持了药物在胃中的完整性，直到肠道才释放药物，防止胃酸对药物的破坏、减少药物对胃的刺激引起的不适或有助于在肠道吸收好的药物在胃肠道的吸收；对于给药后需要迅速达到有效血药浓度的药物，可以在肠溶衣外面包上含药糖衣作为速释部分，服用后含药糖衣层在胃液中迅速释放，使血药浓度迅速达到治疗效果，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物缓慢释放，因此该类制剂在体内的滞留时间延长，能维持较长作用时间，血药浓度曲线平稳，波动范围小，疗效维持时间长，不良反应发生几率小。

本发明制备的肠溶控释片，在人工模拟胃液中几乎不释药，而在人工模拟肠液中缓慢平稳释药，药物持续释放时间达12小时，甚至24小时；一日服用一次或两次，体内血药浓度平稳，减少了血药浓度的峰谷现象；由于本发明制备的肠溶控释片在胃中几乎不释药，药物与胃黏膜接触的浓度小，减轻了药物对胃部造成的刺激，由于在肠道中持续缓慢释药，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床发展的需要。

下述实验例用于进一步说明但不限于本发明，下列材料与仪器适用于如下实验例。

实验药品：

盐酸青藤碱；乳糖；淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素；乙基纤维素、丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂RS、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、水性肠溶包衣预粉；柠檬酸三乙酯；邻苯二甲酸二乙酯；磷酸三钠；盐酸；其他试剂均为分析纯。

实验仪器：

UV2401PC紫外可见分光光度计；ZRS-8G智能溶出试验仪；pH201型pH计；THP花篮式压片机；实验室用BY100糖衣机；喷枪；电吹风；78-1磁力加热搅拌器；CS-A脆碎度测试仪。

实验例1体外释放度测定方法的建立

标准曲线方程的建立：

精密称取P₂O₅干燥至恒重的盐酸青藤碱对照品25.0mg，置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L的HCl溶解并稀释至刻度，摇匀，作为储备液备用；精密量取储备液0.25ml、0.5ml、1ml、2ml、4ml、6ml、8ml，分别置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L的HCL稀释至刻度，摇匀，浓度为2.5～80μg/mL；照紫外分光光度法在规定波长处测定吸收度A；以浓度C为横坐标，吸光度A为纵坐标，绘制标准曲线；同法绘制以pH＝6.8的磷酸盐缓冲液为介质的标准曲线，结果见表1：

表1肠溶控释片在不同介质中的回归方程表

结果表明：盐酸青藤碱在2.5～80μg/ml浓度范围内，肠溶控释片在两种介质中的线性关系良好。

释放度的测定：

根据本药物剂型的特殊要求以及中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第二法，取肠溶控释片(骨架型或膜控型)6片，置于溶出杯中，以温度为(37±0.5)℃的0.1mol/LHCL750ml为释放介质，浆转速(100±2)r/min，温度为(37±0.5)℃运转至2h时取样10ml，以0.45μm微孔滤膜滤过，收集续滤液；往溶出杯中分别补充10ml等温度的释放介质，加入已预热至(37±0.5)℃的0.2mol/LNa₃PO₄液250ml，以2mol/L的HCl或2mol/L的NaOH溶液调节，使释放介质为pH6.8，在预定的时间点(对于日服2次的分别为4、6、8、10、12h；对于日服1次的分别为4、8、12、16、24h)取样10ml，操作同前；将各释放液样品在规定波长处测定吸光度A，根据标准曲线方程计算释放液的药物浓度，再乘以换算系数1.11，求出盐酸青藤碱的含量，并按下列公式求出累积释放百分率：

$Q_2=\frac{C_2\×750\×{10}^{-3}}{M}\×100\%$ $Q_n=\frac{[C_n\×1000+(\underset{i=1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}{C}_i*10)]\×{10}^{-3}}{M}\×100\%$

C₂：2h取样时释放介质中青藤碱的浓度(μg/ml)；

C_n：2～24h中第n次取样时释放介质中青藤碱的浓度(μg/ml)；

从2h时间点到第n-1次取样的释放介质中青藤碱的浓度之和(μg/ml)；

M：标示量。

释放度标准的确立：

根据我们所设计的肠溶控释制剂目的及具体要求，该制剂在胃中应无药物释放或释药很少，而在肠道中应缓慢恒速释药。因此，参照正清风痛宁肠溶片药效学资料及缓释片释放度数据，我们拟定本制剂体外释放度标准：在0.1mol/LHCl中2h内释药应低于10％，而在pH6.8的磷酸盐缓冲液中按零级方程恒速释药，即：日服2次的盐酸青藤碱肠溶控释片在4、6、8、10、12h内累积释放度分别为25％～35％、40％～50％、55％～65％、70％～80％、＞90％；日服1次的盐酸青藤碱肠溶控释片在4、8、12、16、24h内累积释放度分别为15％～25％、30％～40％、45％～55％、60％～70％、＞90％。

实验例2骨架型肠溶控释片所需骨架辅料的选择

其他辅料用量不变，选取羟丙甲纤维素K_15M(HPMC K_15M)、羟丙甲纤维素K_100M(HPMC K_100M)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂RS Po(Eudragit Rs Po)四种骨架材料，按骨架型肠溶控释片片芯制备方法制备盐酸青藤碱骨架片芯，置包衣锅中包肠溶衣，分别测定释放度，结果见图1：

表2含有不同骨架辅料的骨架型肠溶控释片的配方表格

实验结果表明，由于盐酸青藤碱的水溶性较好，单独用乙基纤维素或丙烯酸树脂作为骨架材料难以控制药物的释放，而以羟丙甲纤维素作为骨架材料，随着其粘度的增加，可以使盐酸青藤碱肠溶骨架片的释药速率减慢；以羟丙甲纤维素K_15M为骨架材料所制备的骨架型肠溶控释片体外释放度与所定标准最接近。

实验例3骨架型肠溶控释片所需填充辅料的选择

选取淀粉∶糊精∶乳糖＝3∶7∶9和微晶纤维∶乳糖＝5∶14两种不同的填充剂，按骨架型肠溶控释片片芯制备方法制备盐酸青藤碱骨架片芯，置包衣锅中包肠溶衣，分别测定释放度，结果见图2：

表3含有不同填充剂的骨架型肠溶控释片的配方表格

结果表明以微晶纤维∶乳糖＝5∶14作为填充剂可使药物释放速度加快，其原因是由于微晶纤维素具有一定的崩解作用，使形成的凝胶层变得更加松散而使药物的释放速率加快；而以淀粉∶糊精∶乳糖＝3∶7∶9为填充剂与所定释放度标准较接近。

实验例4骨架型肠溶控释片所需羟丙甲纤维素(羟丙甲纤维素K_15M)用量的考察

固定其他辅料用量不变，分别加入80g、100g、120g的羟丙甲纤维素K_15M，用淀粉调整片重保持350g不变，按骨架型肠溶控释片片芯制备方法制备盐酸青藤碱骨架片芯，置包衣锅中包肠溶衣，分别测定释放度，结果见附图3：

表4含有不同用量羟丙甲纤维素K_15M的骨架型肠溶控释片的配方表格

由实验结果可知，随着羟丙甲纤维素K_15M用量的增加，其肠溶骨架片的释药速度减慢，是由于羟丙甲纤维素用量的增加导致骨架片的膨胀率变大，使骨架片的凝胶层增厚，延长了药物从骨架中扩散的路径，延缓了药物释放，凝胶层的增厚液使骨架溶蚀速度减慢，降低了药物的释放速率，而当羟丙甲纤维素K_15M用量为100g是所制备的骨架片与所定标准较接近。

实验例5骨架型肠溶控释片乳糖用量的考察

固定其他辅料用量不变，分别加入70g、90g、110g的乳糖，用淀粉调整片重保持350g不变，按骨架型肠溶控释片片芯制备方法制备盐酸青藤碱骨架片芯，置包衣锅中包肠溶衣，分别测定释放度，每个处方重复测定3次并求平均值，绘制累积释放度-时间曲线并计算P值，结果见附图4：

表5骨架型肠溶控释片所需乳糖用量的考察

结果表明，在一定范围内随着乳糖的用量的增加，释药速率增大，是由于乳糖溶解后在凝较层中形成一定的孔道，使药物在骨架片中的扩散途径缩短，而且释药前期比后期快；但当乳糖用量为70g时，释放度反而加快，是由于淀粉用量的增大，导致片芯可压性及硬度将低所致；而90g的乳糖用量制备的骨架型肠溶控释片与所拟订标准较为接近。

实验例6骨架型肠溶控释片糊精用量的考察

固定其他辅料用量不变，按表6处方考察60g、70g、80g的三个不同糊精用量，用淀粉调整片重保持350g不变，按骨架型肠溶控释片片芯制备方法制备盐酸青藤碱骨架片芯，置包衣锅中包肠溶衣，分别测定释放度，结果见附图5：

表6含有不同用量糊精的骨架型肠溶控释片的配方表格

实验结果表明糊精的用量对释药速率影响不大，但考虑到糊精用量的增加可能会片芯的引湿性，而且压片时易出现花斑，故选择最低用量60g。

实验例7骨架型肠溶控释片所需粘合剂的选择

考察70％乙醇、8％淀粉浆、3％羟丙甲纤维素溶液三种不同的粘合剂对盐酸青藤碱骨架型肠溶控释片释放度的影响，结果见附图6：

表7含有不同粘合剂的肠溶控释片的配方表格

结果表明，各粘合剂对药物的释放速率无显著影响，粘合剂的改变使颗粒的形状及骨架片的孔隙率发生变化，而Higuchi释药速率是水化溶胀的骨架性质的函数，羟丙甲纤维素骨架的水合效应也仅与羟丙甲纤维素的亲水基团有关，因此粘合剂的改变不会显著影响羟丙甲纤维素骨架的释药；而在过筛制粒这一环节中，8％淀粉浆粘性较大，且由于羟丙甲纤维素在有水存在的条件下也可产生很大的粘性，因此制粒较困难；70％的乙醇溶液廉价易得，且易制得均匀的颗粒，因此选择70％乙醇作为粘合剂。

实验例8骨架型肠溶控释片片芯确定

通过对骨架材料种类、用量和填充剂种类、乳糖用量、粘合剂种类等因素进行考察，将盐酸青藤碱60g、羟丙甲纤维素K_15M100g、淀粉40g、糊精60g、乳糖90g混合，以70％乙醇为粘合剂，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压制片重为350g的骨架片芯，置包衣锅中以肠溶包衣液包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)10％，干燥，即得盐酸青藤碱肠溶骨架控释片；分别测定三批肠溶骨架控释片释放度，结果表明，药物在0.1mol/LHCl中2h内的累积释放量都在10％以下，而在pH6.8磷酸盐缓冲盐中缓慢释放，10h内累积释放量达90％以上，第4、8、12h的累积释放量分别为30～40％、65～75％和90％以上，其释药行为基本符合Higuchi方程。

表8三批肠溶骨架控释片的累积释放百分率

实验例9日服1次的盐酸青藤碱骨架型肠溶控释片

根据上述骨架型肠溶控释片的制备工艺按下表中处方制备日服1次的骨架型肠溶控释片，并测定释放度，见附图7。

表9日服1次的盐酸青藤碱骨架型肠溶控释片片芯成分

表10日服1次的盐酸青藤碱骨架型肠溶控释片肠溶包衣成分

实验例10膜控型肠溶控释片所需填充辅料的选择

根据预试，按表2中处方，固定处方中其他成分的量，分别以淀粉∶糊精∶乳糖＝3∶7∶12以及微晶纤维∶乳糖＝5∶17为填充剂，按膜控型肠溶控释片片芯制备方法制备骨架片芯，并置包衣锅中包肠溶控释衣膜，分别测定释放度，结果见附图8：

表11含有不同填充剂的肠溶控释片配方表格

实验结果表明，以淀粉∶糊精∶乳糖＝3∶7∶12为填充剂不能很好的控制药物在12h内恒速释放，在8h左右药物基本上释放完全，不能满足12h或24h恒速释药的要求；而以微晶纤维∶乳糖＝5∶17作为填充剂则能够较好地控制药物在12h内恒速释放，与所定的释放度标准接近；其原因与微晶纤维素优良的可压性有关，并且还具有一定的粘合作用。

实验例11膜控型肠溶控释片所需乙基纤维素用量的考察

分别加入20g、40g、60g、80g、100g四份不同重量的乙基纤维素，以乳糖调整片重，按膜控型肠溶控释片片芯制备方法制备盐酸青藤碱骨架片芯，置包衣锅中包肠溶控释衣，分别测定释放度，结果见图9：

表12含有不同乙基纤维素用量的膜控型肠溶控释片配方表格

实验结果表明，乙基纤维素的用量对药物的释放速率有显著的影响，随着乙基纤维素用量的增加，药物释放速度减慢，而且药物后期释放不完全，其原因主要是，使用大量的水不溶性高分子材料乙基纤维素可形成致密的骨架结构，阻止溶出介质进入骨架结构内部，从而使药物释放速度减慢甚至后期释放不完全；而60g的乙基纤维素用量制备的肠溶控释片与拟订的释放度标准最接近。

实验例12膜控型肠溶控释片所需微晶纤维素/乳糖比例的考察

分别加入微晶纤维∶乳糖为3∶20、5∶18、7∶16、9∶14四个不同比例的微晶纤维和乳糖，按膜控型肠溶控释片片芯制备方法制备盐酸青藤碱骨架片芯，置包衣锅中包肠溶控释衣，分别测定释放度，结果见图10：

表13含有不同微晶纤维素/乳糖比例的肠溶控释片配方表格

实验结果表明，在一定范围内随乳糖的减少、微晶纤维用量的增加，释药速率有所减慢，但当微晶纤维与乳糖达到一定比例时，随微晶纤维用量的增加，释药速率反而加快；分析其原因，是由于水溶性较好的乳糖在片芯中有一定的渗透压促进作用，随着其用量的减少，这种促渗作用减弱，且随微晶纤维用量的增加，片芯的硬度有所增大，从而共同导致释药速率减慢；但当微晶纤维增加至一定比例时，主要体现其崩解作用，片芯通过微孔衣膜吸水后可能在衣膜内发生局部崩解，因此释药速率反而增加；而当微晶纤维素/乳糖为5∶18时，所制备的肠溶控释片释放度与拟订标准较接近。

实验例13膜控型肠溶控释片片芯处方优化

通过单因素考察，对片芯处方中影响药物释放度的因素进行了初步的筛选。在此基础上，将包衣液处方及各工艺参数固定不变，选取显著影响膜控型肠溶控释片释药速率的两个因素：微晶纤维素用量(X₁)及乙基纤维素用量(X₂)，采用均匀设计进行筛选、优化，从中得出最佳处方；因素、水平及实验安排见表14：

表14膜控型肠溶控释片片芯处方均匀设计优化实验安排

按照上述均匀设计表中各处方，分别制备片芯，并按包衣锅包衣法平行操作，进行包衣，测定各处方在规定时间点的累积释放度，并绘制累积释放百分率-时间曲线；

采用点对点差值结合相关系数综合评分法，即将12h内的累积释放度及释放曲线零级相关系数通过公式Y＝A/∑A_i进行归一化处理，从而将多项指标转化为单一指标(综合评分)，用综合评分来代表每个实验的结果；

根据中国药典对肠溶制剂的规定，以及考虑到本制剂的特殊要求，首先应保证该制剂有适当的时滞，即在0.1mol/L HCl中2h内不能释药，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中应按照零级动力学方程恒速释药，并且应保证药物12h内释放达90％以上，以确保其相对生物利用度。因此，本实验中以释放曲线零级相关系数R及释放度点对点差值P为考察指标，采用归一化处理，得综合评分Y为最终指标，对片芯处方进行均匀优化，结果见表15：

表15片芯处方均匀设计优化结果

注：P值为累积释放度点对点差值，计算公式：

P＝|Q4-30|+|Q6-45|+|Q8-60|+|Q10-75|+|Q12-90|

对上述结果进行二项式非线性拟合，得多元二次方程：

(R＝1.0000P＝0.0000)，该方程拟合度很好，回归相关性极为显著，因此，可作为进一步优化片芯处方的数学模型。

在得到较佳处方组成后，为了考察该处方的正确性，须对模型进行预测顶考察，得实验实测值Y_实测，与按数学模型预测值Y_预测进行比较，实测值与预测值的偏差(D＝(Y_实测-Y_预测)/Y_预测×100％)表示实验值偏离预测值的程度，绝对值越小，表明所建立的模型预测性能越好。

运用上述方程进行预测两因素的最佳水平为：X₁(微晶纤维素用量)为39.5g、X₂(乙基纤维素用量)为52.1g。

将X₁＝39.5、X₂＝52.1代入上述二次多项式方程，得理论预测值为：Y_预测＝132.6959；

根据优化条件压制片芯，制备青藤碱肠溶控释片，测定释放度，得实验实测值：Y_实测＝112.7701；

将Y_实测与Y_预测代入上述公式，得偏差D＝15.02％。结果表明，所建立的方程具有较好的预测性。

按照该片芯最优处方制备骨架片芯，进行重复实验，再按包衣锅法包肠溶控释衣，即得盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片，测定释放度，并求出平均值

以及片与片之间的释放度变异系数RSD％，结果见表16：

表16膜控型肠溶控释片片芯处方重复性实验结果

对上述释放度测定结果代入公式计算，得各取样时间点对点差值P＝5.0；对累积释放度-时间曲线进行零级方程拟合，得方程Q％＝8.3938T-7.0289(R²＝0.9951)，由此可以看出，按最优片芯处方制备的膜控型肠溶片体外在0.1mol/L HCl中2h内的累积释放度＜10％，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中10h内按零级方程恒速释药，且片与片之间均一性及重现性均较好，基本符合所拟订的释放度标准。

实验例14膜控型肠溶控释片包衣液处方中丙烯酸树脂RS/RL比例的考察

片芯处方、工艺参数固定，并保持包衣液中其他组分不变，按表17中处方，分别配制RS∶RL为12∶0、10∶2、8∶4的包衣液，对片芯进行包衣，测定释放度，结果见附图11：

表17含有不同丙烯酸树脂RS/RL比例的肠溶控释片配方表格

结果表明，随着丙烯酸树脂RS/RL比例的减小，药物的释放速率加快，且以丙烯酸树脂RS/RL(8∶4)为包衣材料时，膜控型肠溶控释片在0.1mol/L HCl中有明显释药，主要是由于丙烯酸树脂RS为非pH敏感型的低渗性成膜材料，而丙烯酸树脂RL为非pH敏感型的高渗性成膜材料，后者比例的加大可提高释药速度，甚至在0.1mol/LHCl中2h内有药物释放，当丙烯酸树脂RS/RL为10∶2时可较好地控制药物在12h内平稳释放。

实验例15膜控型肠溶控释片包衣液处方中致孔剂用量的考察

致孔剂的用量是影响包衣膜通透性的关键因素之一，用量过少，包衣膜的通透性较低而使药物的释放过慢；用量过多则包衣膜的通透性增加而使药物的释放过快，因此适量的致孔剂对于制备肠溶膜控型制剂至关重要。根据文献及预试，分别制备羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HP55(HPMCP-HP55)为1、2、3、4g四份不同用量的包衣液，对片芯进行包衣并考察释放度，结果见图12：

表18含有不同致孔剂用量的膜控型肠溶控释片配方表格

对HPMCP-HP55的用量考察实验结果表明，随致孔剂HPMCP用量的增加，药物的释放速度明显加快，因为HPMCP-HP55作为肠溶性很好的材料，在pH＞5.5的条件迅速溶解，在包衣膜表面形成很多细微的孔道，HPMCP-HP55用量越多，则在衣膜形成的孔道越多，药物的释放速率加快，而3g的用量能够较好地控制药物在12h内恒速释放，与拟订的释放度标准最接近。

实验例16膜控型肠溶控释片包衣液处方中增塑剂用量的考察

分别取相当于聚合物干重20％、40％、60％DEP的三个水平进行单因素实验，并以释放度为考察指标，结果见附图13：

表19含有不同增塑剂剂用量的肠溶控释片配方表格

在包衣过程中发现，含DEP20％(3ml)的包衣液所包衣的片面较粗糙，未能形成光滑致密的控释衣膜，而40％及60％两个用量的包衣液均可制备光泽宜人的包衣片；由释放度测定结果可知，增塑剂DEP的用量对药物的释放度无显著影响，但20％及60％两个用量可使释药速度稍有加快，是由于20％DEP用量未能达到理想的增塑效果，从而导致衣膜的柔韧性较差，不能形成完整致密的控释膜，药物的释放速率加快；而后者由于大量增塑剂的存在，可在释放过程中溶出，使衣膜渗透性增加，释药速率稍有所加快；因此，选择相当于聚合物重量40％的DEP为最佳用量。

实验例17膜控型肠溶控释片包衣液处方中抗粘剂用量的考察

丙烯酸树脂RS/RL溶液粘性较大，容易引起片芯之间的粘连以及片剂对包衣锅的粘着，因此考虑在控释衣膜包衣液中加入一定量的抗粘剂。在高聚合物浓度时，色淀可减弱包衣聚合物溶液的粘着性，但同时存在易使包衣膜破裂的不良作用。而滑石粉无这一副作用，而且在低聚合物浓度时仍具有降低粘性的作用，使衣膜外观光滑，因此常用作包衣液的抗粘剂。本实验选择0.5％、1％、2％三个不同的滑石粉用量对片芯进行包衣。结果发现0.5％的用量不能明显改善片芯的粘连；而2％的用量则易造成包衣液固体颗粒的快速沉降，且通过释放度测定，释药速率有所加快，可能由于衣膜过量的滑石粉在溶出的过程中易脱落，从而导致释药变快。

实验例18膜控型肠溶控释片包衣液处方的优化

根据前面单因素考察结果，选择影响肠溶膜控片质量及释放度的两个重要因素：丙烯酸RS与RL比例(X₁)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HP55用量(X₂)，以释药曲线零级相关系数R并结合释放度综合评分值P为考察指标，通过星点设计进行优化，选出最佳包衣处方。

表20星点设计因素及水平安排表

按上述两因素五水平进行星点设计安排实验，制备肠溶控释片，并测定各时间点的累积释放量，每个处方重复测定3次并求平均值，将测定结果进行归一化处理，结果如下：

表21星点设计实验结果(n＝27)

对上述结果采用SPSS11.5统计学软件包，以综合评分Y对X₁(丙烯酸树脂RS/RL比例)、X₂(羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HP55)，对上述结果用二项式进行非线性拟合，得多元二次方程：

$Y=87.936-1.777X_1+12.209X_2+0.102X_1^2-2.091X_2^2+0.204X_1{X}_2$ (R＝0.953P＝0.087)，

运用上述二次多项式方程进行预测的最佳因素水平为：X₁(丙烯酸树脂RS/RL比例)为5.52、X₂(羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HP55用量)为3.19；

由此，确定最终包衣液处方：

表22膜控型肠溶控释片包衣液最优处方

将X₁(10.16/1.84)、X₂(3.19)代入上述二次多项式方程，得理论预测值为：Y_预测＝105.8088；根据优化条件配制包衣液，制备青藤碱肠溶控释片，测定释放度，得实验实测值：Y_实测＝109.3603；从而计算得偏差D＝3.36％。结果表明，所建立的方程具有良好的预测性。

按照上述最优处方配制三批包衣液，进行重复实验，制备盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片，分别测定累积释放百分率，以时间T为横坐标，累积释放度Q为纵坐标绘制释放曲线，结果见图14：

对三批样品释放度测定结果求平均值并绘制累积释放度-时间曲线，以零级方程对该曲线进行拟合，得方程Y＝8.6313T-8.5862(R²＝0.9951)。因此，按上述最佳包衣液处方制备盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片体外释放度基本符合所拟订的标准。

实验例19日服1次的膜控型盐酸青藤碱肠溶控释片释放度

根据上述膜控型肠溶控释片的制备工艺按下表中处方制备日服1次的膜控型肠溶控释片，并测定释放度，见图15。

表23日服1次的盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片片芯成分

表24日服1次的盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片肠溶膜控成分

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

具体实施方式

实施例1：骨架型肠溶控释片的制备

1、片芯成分

青藤碱      60.0kg    羟丙甲纤维素    100.0kg

淀粉        40.0kg    糊精            60.0kg

乳糖        90.0kg    70％乙醇溶液    40L

硬脂酸镁    3.5kg

2、肠溶包衣成分

卡乐康雅克宜肠溶包衣预粉    52.5kg    纯化水        210L；

将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入70％乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的卡乐康雅克宜肠溶包衣预粉，分散于纯化水中搅拌均匀，配制成固含量为20％的肠溶包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片骨架片芯置包衣锅中预热5min，保持包衣锅内的环境温度为45℃，开启空气压缩机，调节压力为5MPa，喷枪的喷雾速率为3ml/min，以肠溶包衣材料包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)10％，将包衣片放入真空干燥箱内，40℃干燥12h，即得骨架型肠溶控释片。

实施例2：膜控型肠溶控释片的制备

1、片芯成分

青藤碱        60.0kg                  乙基纤维素    52.1kg

微晶纤维素    39.1kg                  乳糖          198.8重量份

3％羟丙甲纤维素水溶液    40L          硬脂酸镁      3.5kg

2、肠溶膜控成分

丙烯酸树脂RS    10.16kg               丙烯酸树脂RL        1.84kg

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯    3.19kg    邻苯二甲酸二乙酯    6.0L

滑石粉                      3kg 80％  乙醇                150L；

将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入3％羟丙甲纤维素水溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶膜控包衣成分，分散于80％乙醇中搅拌均匀，配制成固含量为8％的肠溶膜控包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热5min，保持包衣锅内的环境温度为35℃，开启空气压缩机，调节压力为5MPa，喷枪的喷雾速率为3ml/min，以肠溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)3％，将包衣片放入真空干燥箱内，40℃干燥12h，即得膜控型肠溶控释片。

实施例3：骨架型肠溶控释片的制备

1、片芯成分

青藤碱      120kg    羟丙甲纤维素    100kg

淀粉        10kg     糊精            60kg

乳糖        60kg     70％乙醇溶液    50L

硬脂酸镁    5kg

2、肠溶包衣成分

卡乐康雅克宜肠溶包衣预粉    60kg    纯化水    290L；

将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入70％乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的卡乐康雅克宜肠溶包衣预粉，分散于纯化水中搅拌均匀，配制成固含量为20％的肠溶包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片骨架片芯置包衣锅中预热5min，保持包衣锅内的环境温度为45℃，开启空气压缩机，调节压力为5MPa，喷枪的喷雾速率为3ml/min，以肠溶包衣材料包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)10％，将包衣片放入真空干燥箱内，40℃干燥12h，即得骨架型肠溶控释片。

实施例4：膜控型肠溶控释片的制备

1、片芯成分

青藤碱                    120kg    乙基纤维素          60kg

微晶纤维素                30kg     乳糖                140kg

3％羟丙甲纤维素水溶液     30L      硬脂酸镁            6.5kg

2、肠溶膜控成分

丙烯酸树脂RS              11kg     丙烯酸树脂RL        1kg

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯  2.5kg    邻苯二甲酸二乙酯    3L

滑石粉        5.5kg        80％乙醇        160L；

将青藤碱原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入3％羟丙甲纤维素水溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶膜控包衣成分，分散于80％乙醇中搅拌均匀，配制成固含量为8％的肠溶膜控包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热5min，保持包衣锅内的环境温度为35℃，开启空气压缩机，调节压力为5MPa，喷枪的喷雾速率为3ml/min，以肠溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基础上增重(比片芯增重)3％，将包衣片放入真空干燥箱内，40℃干燥12h，即得膜控型肠溶控释片。

Claims (5)

1.一种青藤碱盐酸盐的膜控型肠溶控释片，其特征在于该膜控型肠溶控释片的原料组成为：

青藤碱盐酸盐        30～120重量份        乙基纤维素      40～60重量份

微晶纤维素          30～90重量份         乳糖            140～200重量份

3％羟丙甲纤维素水溶液    20～50体积份    硬脂酸镁        1.75～7重量份

丙烯酸树脂RS             9.0～11重量份   丙烯酸树脂RL    1～3重量份

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 2.5～3.5重量份  邻苯二甲酸二乙酯3～9体积份

滑石粉                   1.5～6重量份80％ 乙醇           150～300体积份。

2.如权利要求1所述的膜控型肠溶控释片，其特征在于该膜控型肠溶控释片的原料组成为：

青藤碱盐酸盐             60.0重量份     乙基纤维素       52.1重量份

微晶纤维素               39.1重量份     乳糖             198.8重量份

3％羟丙甲纤维素水溶液    40体积份       硬脂酸镁         3.5重量份

丙烯酸树脂RS             10.16重量份    丙烯酸树脂RL     1.84重量份

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 3.19重量份     邻苯二甲酸二乙酯 6.0体积份

滑石粉                   3重量份80％    乙醇             150体积份。

3.如权利要求1所述的膜控型肠溶控释片，其特征在于该膜控型肠溶控释片的原料组成为：

青藤碱盐酸盐            120重量份     乙基纤维素      60重量份

微晶纤维素              30重量份      乳糖             140重量份

3％羟丙甲纤维素水溶液   30体积份      硬脂酸镁         6.5重量份

丙烯酸树脂RS            11重量份      丙烯酸树脂RL     1重量份

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯2.5重量份     邻苯二甲酸二乙酯 3体积份

滑石粉                  5.5重量份80％ 乙醇             160体积份。

4.如权利要求1-3任一所述的膜控型肠溶控释片的制备方法，其特征在于该方法为：

将青藤碱盐酸盐原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入3％羟丙甲纤维素水溶液，制软材，20目筛制粒，30～50℃干燥1～3小时，整粒，加入0.5～2％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶膜控包衣成分，分散于80％乙醇中搅拌均匀，配制成溶液中固体物的百分含量为5～10％的肠溶膜控包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热3～7min，保持包衣锅内的环境温度为30～40℃，开启空气压缩机，调节压力为4～6MPa，喷枪的喷雾速率为2-4ml/min，以肠溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基础上增重3％，将包衣片放入真空干燥箱内，30～50℃干燥10～14h，即得膜控型肠溶控释片。

5.如权利要求4所述的膜控型肠溶控释片的制备方法，其特征在于该方法为：将青藤碱盐酸盐原料过80目筛，各辅料过80目筛，按配比量混匀后加入3％羟丙甲纤维素水溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥2小时，整粒，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片即得骨架片芯；称取处方量的肠溶膜控包衣成分，分散于80％乙醇中搅拌均匀，配制成固含量为8％的肠溶膜控包衣液，备用；向洗净的包衣锅内壁铺一层包衣液，吹干，形成减轻片芯与包衣锅壁的剧烈碰撞而磨损的保护膜；取1000片片芯置包衣锅中预热5min，保持包衣锅内的环境温度为35℃，开启空气压缩机，调节压力为5MPa，喷枪的喷雾速率为3ml/min，以肠溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基础上增重3％，将包衣片放入真空干燥箱内，40℃干燥12h，即得膜控型肠溶控释片。

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