CN1698774A - 一种清热解毒中药软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种清热解毒中药软胶囊，采用如下原料：大黄、黄连、黄芩，采用如下制备方法：药材粉碎后分别用水煎煮，分别合并煎液，纯化，浓缩，喷雾干燥，混匀，加入辅料，混匀过胶体磨制成软胶囊。见效比颗粒剂快，疗效稳定，口感好，不易吸潮。

Description

一种清热解毒中药软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物，特别是涉及一种软胶囊及其制备方法。

背景技术

一清胶囊方解，其配方组成含有大黄、黄连、黄芩三味。

大黄味苦，性寒，有泻火通便，破积滞，行阏血作用，外敷清火解毒消肿。用于实热便秘、谵语发狂、食积痞满腹痛或泻痢里急后重、头痛、目赤、牙龈肿痛、口舌生疮、吐血、衄血、阏血经闭、产后阏阻、癥瘕积聚、黄疸、水肿、热淋、跌扑损伤、痈肿疮毒、水火烫伤。现代天然药物化学研究证明：大黄根茎含蒽醌衍生物，其中以结合状态的为主，游离状态仅占小部。药理实验证明：泻下的有效成分为结合性蒽醌衍生物。此外大黄具有抗菌、抗病毒作用，对多数革兰氏阳菌及真菌在试管内有抑制作用，抑菌的主要有效成分为蒽醌类衍生物，其中以芦荟大黄素，大黄素及大黄酸的作用最好。大黄对流感病毒也有较强的抑制作用。大黄还有止血作用：对外出血或内出血均有明显的止血作用，使血凝时间缩短，有促进血凝方面的作用。

黄连味苦，性寒。有泻火、解毒、清热、燥湿的功能。用于烦热神昏、心烦失眠、湿热痞满、呕吐、腹痛泻痢、目赤肿毒、口舌生疮、湿疹、烫伤、吐血、衄血。现代天然药物化学研究证明：黄连主要含小檗碱，又称黄连素，其它尚含黄连碱、甲基黄连碱、巴马亭、药根碱。药理实验证明：其有效部分主要是生物碱，而小檗碱又为生物碱中的最主要成分。体外抑菌试验证明：黄连或小檗碱对痢疾杆菌、霍乱菌、白日咳杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌及一些真菌(白色念珠菌)均有明显的抑制作用。黄连中其它生物碱：黄连碱、巴马亭、药根碱也均有较强的抑菌作用。在体外抑菌试验中，黄连浸出物、小檗碱、黄连碱抗革兰氏阳性菌的作用要比阴性菌强；此外小檗碱或黄连碱的体外抗金黄色葡萄球菌209P的强度与磺胺甲异恶唑(CM2)相仿。试验还证明：某些细菌如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌与福氏痢疾杆菌对单纯的小檗碱极易产生耐药性，而用黄连配成复方(如黄连解毒汤)则耐药性大大降低，这说明祖国医药用复方治疗的特点。用鸡胚试验法证明，黄连或小檗碱对许多流感病毒有明显的抑制作用。

黄芩味苦，性寒。有清热、燥湿、解毒、止血的功能。用于发热烦渴。肺热咳嗽、泻痢热淋、湿热黄疸。胎动不安、痈肿疔疮、目赤肿疼、吐衄下血。现代天然药物化学研究证明：黄芩根中含多种黄酮类衍生物：黄芩苷、汉黄芩苷、千层纸素A葡萄醛酸苷、β-谷甾醇、油菜甾醇、豆甾醇、黄苓素、汉黄苓素。可加黄苓素、黄芩黄酮。药理实验证明：黄芩对多种球菌、杆菌和耐药的金黄色葡萄球菌有抑制作用，已证明对流感病毒、皮肤真菌也有抗菌效果，体外试验有抑制阿米巴原虫生长和杀灭钩端螺旋体的作用。此外，黄芩甙及甙元有解毒作用，动物试验能防止动脉粥样硬化。抗变态反应以甙元的抑制作用最强。动物试验能抑制过敏性炎症渗出，降低毛细血管通透性，抗乙酰胆碱作用，以及抑制肠管蠕动等作用。

一清胶囊来源于张仲景的《金匮要略》，可泻火解毒，祛痰止血，化湿清热，故可泻三焦实热，是泻火剂中的代表方。具有清热泻火解毒，化瘀凉血止血功效。用于火毒血热所致的身热烦躁，目赤口疮，咽喉、牙龈肿痛，大便秘结，吐血，咯血，衄血，痔血等症；咽炎，扁桃体炎，牙龈炎见上述证候者。但是，由于处方中药材均为苦寒之药，口感极苦，且服用量大(每次7.5g)，导致了口服不方便，易吸潮，口感差，患者不易接受等缺点。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种服用方便、口感好、易于接收的中药软胶囊。

本发明的另一目的是提供一种中药软胶囊的制备方法。

本发明通过如下技术方案来实现发明目的：

取如下重量份配比的原料：大黄6份、黄连2份、黄芩3份，大黄、黄芩、黄连粉碎后分别用水煎煮两次，分别合并煎液，纯化，分别减压浓缩，分别喷雾干燥成干浸膏粉，合并上述三种浸膏粉，混匀，加入辅料，混匀过胶体磨制成软胶囊。

所述辅料为：

(1)玉米油、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、棕榈油、大豆磷脂；或

(2)大豆油、蜂蜡；或

(3)聚乙二醇；或

(4)椰子油、蜂蜡、氢化植物油、大豆油、司盘80。

作为优化，所述大黄、黄芩、黄连破碎成最粗粉，煎煮时水是药材干重的10倍重量，第1次1.5小时，第2次1小时。

作为优化：所述纯化方法是：40℃以上离心去除黄连、大黄提取液中杂质；普通筛网或粗滤布过滤黄芩提取液。

作为优化：浓缩黄芩提取液时温度控制在80℃以下。

所述喷雾干燥时进风温度为200℃、出风温度为90℃。

作为优化：所述辅料①中玉米油和浸膏粉的重量配比在1∶1.50至1∶3.0。

本发明的中药软胶囊具有清热泻火解毒、化瘀凉血止血之功效。用于火毒血热所致的身热烦躁、目赤口疮、咽喉牙龈肿痛、大便秘结、吐血、咯血、等症。

本发明的有益效果体现在如下方面：

1、药物在人体内溶出速度增加、见效比颗粒剂快，口感好、患者易于接受；

2、产品密封性好，不易吸潮，有效成分不容易氧化和挥发，外形美观，药性强，并且可以长期存放；

3、有效成分均匀，每粒胶囊装量差异较易控制，疗效稳定。

具体实施方式

【实施例1】药材提取

影响药材提取的因素一般有药材的破碎成度、水用量、提取时间和提取次数。以提取液中黄芩苷含量、游离蒽醌含量和小檗碱含量为考察指标，优选药材的破碎度、加水量。

分别取不同粒度的黄芩、大黄、黄连100g，加不同量的水煎煮提取。试验表明，药材的破碎度对提取有一定的影响，而加水量影响很小。试验中还发现，药材破碎过细，煎煮时易糊化，考滤大生产方便，将大黄、黄芩和黄连优选的提取工艺定为：将大黄、黄芩和黄连三味药材分别破碎成最粗粉，分别用10倍量水提取2次，第1次1.5小时，第2次1小时。

【实施例2】浓缩、纯化工艺研究

2.1大黄提取液纯化、浓缩工艺

由于大黄药材富含淀粉，造成大黄水提取液浓缩过程易糊化，所以有必要将提取液纯化。现阶段大生产过程中除杂工艺基本采用静置、离心过滤、醇沉、絮凝和超滤等方法。又文献报道大黄的水煎液有解热镇痛作用，可影响体温调节中枢cAMP水平使感染性发热动物体温下降。大黄的水煎液具有抗炎、抗菌和抗病毒作用。因此为了最大限度保留汤剂的特点，不采用醇沉、絮凝方法。大黄中有效成分游离恩醌虽然溶于热水，但在冷水中久置后易沉淀，静置法也不易用。通过试验发现，发现采用离心过滤法，趁热离心去除提取液中不稳定的杂质较好。

方法：取大黄药材，按上述提取工艺提取，所得提取液，趁热(40℃以上)用离心机离心，药液温度40℃，以离心前后提取液中游离蒽醌的变化和提取液的澄明度为指标，考察离心机转速对纯化工艺效果的影响，试验结果显示大黄提取液离心过滤后，其游离蒽醌含量变化不大，最终选择4000转/分的离心工艺条件处理大黄提取液。

合并上述离心过滤后的大黄提取液，等分三份，别于60℃、80℃和常压浓缩至相对密度1.25(70℃)的流浸膏，考察其流浸膏中游离蒽醌收得率。实验结果显示：浓缩温度对提取液中蒽醌含量影响较小，因此可以不必控制浓缩温度。

2.2黄连水提取液纯化、浓缩工艺

和大黄提取液纯化、浓缩工艺相同。

2.3黄芩水提取液纯化、浓缩工艺研究

方法：取黄芩药材按上述提取工艺提取，所得提取液，趁热(40℃以上)用离心机离心，以离心前后提取液中黄芩苷的变化和提取液的澄明度为指标，考察离心机转速对纯化工艺效果的影响，结果显示离心过滤后，黄芩苷含量有所降低。所以优选的方案是黄芩提取液不用离心机离心滤过，仅用普通筛网(120目)或粗滤布趁热过滤后直接浓缩，以保证黄芩苷的转移率。

浓缩温度对黄芩提取液中黄芩苷含量影响：将上述试验的提取液，合并后分成3份，分别于60℃、80℃和常压浓缩至相对密度1.25(70℃)的流浸膏，考察其流浸膏中黄芩苷收得率。其实验结果见表1。

表1

浓缩温度                60℃         80℃         常压

黄芩苷收得率(％)        92.34        93.01        81.33

从上述实验结果可以得出，浓缩温度对黄芩提取液中黄芩苷含量有一定影响，因此控制浓缩温度在80℃以下。

【实施例3】干燥工艺

用喷雾干燥实验机(范群干燥L5型)将上述各药材提取浓缩液(相对密度1.25，70℃)以不同的进风温度和出风温度，喷雾干燥。考察喷雾干粉的出粉率和各药材中有效成分的收得率，确定喷雾干燥的条件，结果见表2。从实验结果可以得出，当喷雾干燥机的进风温度为200℃、出风温度为90℃时，各药材均能得到较好的喷雾干粉。

表2

进风温度/出风温度(℃)	出粉率(％)			干燥粉中各成分收率(％)
							大黄粉	黄连粉	黄芩粉	游离恩醌	小檗碱	黄芩苷
	120/60	8.2	6.8	10.5	66.2	61.8							73.3
150/80							15.3	12.2	20.8	79.5	81.6	85.7
	180/80	25.5	20.3	26.3	89.4	90.5							95.3
200/80							25.0	24.2	28.5	94.7	90.2	95.0
	200/90	24.7	25.5	27.9	93.8	91.5							96.5

注：出粉率为出粉量/浓缩液量

【实施例4】提取工艺验证和出膏率

按处方取大黄1333g、黄连440g、黄芩667g，共3份。分别按上述确定的各药材提取、浓缩和干燥工艺条件进行试验，测定其出膏率、干粉中各有效成分的含量。结果见表3。

表3

药材	大黄			黄连			黄芩
											1	2	3	1	2	3	1	2	3
出膏率	10.20％	10.05％	10.22％	9.441％	10.21％	9.25％	17.66％	18.13％	17.85％
										平均	10.16％			9.63％			17.88％
游离蒽醌	0.83％	0.81％	0.80％	-	-	-	-	-	-
										平均	0.82％			-			-
小檗碱	-	-	-	28.67％	29.22％	28.81	-	-	-
										平均	-			28.9％			-

黄芩苷	-	-	-	-	-	-	21.22％	19.35％	20.07％
										平均	-			-			20.21％

【实施例5】成型工艺

采用提取粉和适量的大豆油、蜂蜡混合，过胶体磨制得软胶囊内容物；或者提取粉和适量聚乙二醇，如PEG400/PEG600，混合均匀，过胶体磨制得软胶囊内容物；或者将适量椰子油、蜂蜡、氢化植物油(助悬剂)以及大豆油、司盘80加热熔化、搅匀，与提取粉混合均匀，过胶体磨制得软胶囊内容物。

试验发现，本品的药材提取干粉与精制玉米油较上述基质有很好的混合效果，制成的软胶囊内容物稳定、流动性好。

中药软胶囊内容物的制备与考察：按处方比例和各药材的出膏率，取各药材喷雾干燥粉充分混合后与不同比例精制玉米油和蜂蜡混匀，过胶体磨，考察其流动性和稳定性，结果见表4。+流动，-不流动；％表示占提取粉和玉米油总重量的百分比。

表4

提取粉(g)	玉米油(g)	蜂蜡	棕榈油	单硬脂酸甘油酯	大豆磷脂	F值	流动性
								100	500	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.65	+++
150	450	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.90	++
								200	400	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.92	++
230	370	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.93	++
								240	365	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.95	++

240	360	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.95	++
								250	350	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.96	+
300	300	2.5％	5.0％	2.5％	2％	0.96	-

软胶囊内容物稳定性和流动性考察方法：取配制好的软胶囊内容物，装入直径1cm左右离心管中，装入高度5cm，然后按1000转/分离心0.5小时，计算其沉降比F(F＝离心后浊液的高度H/5)。用玻棒挑起配制好的软胶囊内容物，观察其自然下滴的情况。

实验结果显示，按1∶1.50至1∶3.0的比例取本品的药材浸膏粉和含辅料的精制玉米油混匀，过胶体磨能得到较好的软胶囊内容物。

【实施例6】服用量换算

根据一清颗粒处方，每次应服用颗粒7.5g相当于原药材7.32g，即每次服用大黄4g、黄芩2g、黄连1.32g。本品大黄平均出粉率11％左右，黄连出粉率10％左右，黄芩出粉率18％左右，每次应服用0.44g大黄提取干粉，0.132g黄连提取干粉，0.36g黄芩提取干粉，合计0.932g。按1∶1.5的比例取本品的药材浸膏粉和精制玉米油混匀可制成2.33g的软胶囊内容物，按0.78g一粒，可制成3粒。即每次服用3粒，每粒0.78g。

取中药软胶囊成型前内容物2g和一清颗粒8g。分别置100ml三角瓶中，加甲醇50ml，超声处理45分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用氯仿20ml分2次提取，合并氯仿提取液，浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加氯仿制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏至斑点显色清晰。结果显示中药软胶囊内容物和一清颗粒的簿层色谱完全一致。

取中药软胶囊成型前内容物2g和一清颗粒各8g。加甲醇50ml，超声处理45分钟使之溶解，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。结果显示中药软胶囊内容物和一清颗粒的簿层色谱完全一致。

取中药软胶囊成型前内容物2g和一清颗粒8g。加甲醇50ml，超声处理10分钟使之溶解，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。结果显示中药软胶囊内容物和一清颗粒的簿层色谱完全一致。

高效液相色谱的比较：取中药软胶囊成型前内容物0.1g和一清颗粒0.4g，分别加甲醇30ml超声处理30分钟，转移至100ml容量瓶中用甲醇稀释至刻度，再取此液离心10分钟，分取上清液。即得。分别吸取两上清液各10μl，注入液相色谱仪，应用不同的流动相和检测波长测定。

色谱条件1：色谱柱：色谱柱Irregular-H C18流动相：甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠缓冲液；柱温40℃；流速：1.0ml/min；检测波长275nm。结果显示在此色谱条件下中药软胶囊内容物和一清颗粒的液相色谱完全一致。

色谱条件2：色谱柱：色谱柱Irregular-H C18流动相：甲醇-0.1％磷酸溶液；柱温30℃；流速：1.0ml/min；检测波长254nm。结果显示在此色谱条件下中药软胶囊内容物和一清颗粒的液相色谱完全一致。

黄芩苷含量比较：精密取中药软胶囊成型前内容物和一清颗粒适量，按本品质量标准含量测定项下测定，结果见表5。

表5

样品                                黄芩苷含量(mg/g)

中药软胶囊内容物                    25.45

一清颗粒                            8.37

按每粒软胶囊0.80g计每粒含黄芩苷23.14mg，三粒含69.42mg按每袋颗粒7.5g计，含黄芩苷62.77mg，制成制剂后两者所含黄芩苷量无差别。

【实施例7】一清颗粒和中药软胶囊的溶出度比较

采用篮法，应用智能溶出试验仪对一清颗粒和中药软胶囊中的黄芩苷的溶出度进行比较。

采用篮法，取一清颗粒2份，每份2.5g；取4个批号的中药软胶囊，每个批号1粒，置1ZRS-8G智能溶出试验仪内。加入人工胃液500mL，转速100r/min，温度控制在37±0.5℃，分别在10、20、30、40、50、60min定时取样5mL(随即补加5mL同温人工胃液)，滤过。取此液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

色谱条件：色谱柱Irregular-H C18，流动相：甲醇-0.2mol/L磷酸二氢钠缓冲液，流速1.0ml/min，检测波长275nm，柱温40℃，按此条件，对对照品溶液和样品溶出溶液分别进行测定。

试验结果见表6：中药软胶囊溶出速度开始慢于一清颗粒，但胶囊破后溶出速度比颗粒剂要快得多，最终的溶出率也比颗粒剂要高。

表6

溶出累计时间(min)	一清颗粒剂及中药软胶囊中黄芩苷溶出度(％)
							颗粒剂1	颗粒剂2	颗粒剂1	软胶囊2	软胶囊3	软胶囊4
	0	0	0	0	0	0							0
10							63.41	65.39	15.68	10.88	12.49	48.75
	20	66.03	66.93	30.21	24.69	25.78							50.19
30							68.38	68.90	79.65	78.42	72.58	69.15
	40	71.12	71.87	82.97	87.29	93.25							88.17
50							73.76	78.52	90.52	91.68	94.93	89.33
	60	82.98	90.79	95.49	93.01	96.50							92.09

Claims (7)

1、一种清热解毒中药软胶囊，采用如下重量份配比的原料：大黄6份、黄连2份、黄芩3份，其特征在于采用如下制备方法：大黄、黄芩、黄连粉碎后分别用水煎煮两次，分别合并煎液，纯化，分别减压浓缩，分别喷雾干燥成干浸膏粉，合并上述三种浸膏粉，混匀，加入辅料，混匀过胶体磨制成软胶囊。

2、根据权利要求1所述的中药软胶囊，其特征在于所述辅料为：

(1)玉米油、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、棕榈油、大豆磷脂；或

(2)大豆油、蜂蜡；或

(3)聚乙二醇；或

(4)椰子油、蜂蜡、氢化植物油、大豆油、司盘80。

3、根据权利要求1所述的中药软胶囊，其特征在于所述大黄、黄芩、黄连破碎成最粗粉，煎煮时水是药材干重的10倍重量，第1次1.5小时，第2次1小时。

4、根据权利要求1所述的中药软胶囊，其特征在于所述纯化方法是：40℃以上离心去除黄连、大黄提取液中杂质；普通筛网或粗滤布过滤黄芩提取液。

5、根据权利要求1所述的中药软胶囊，其特征在于浓缩黄芩提取液时温度控制在80℃以下。

6、根据权利要求1所述的中药软胶囊，其特征在于所述喷雾干燥时进风温度为200℃、出风温度为90℃。

7、根据权利要求2所述的中药软胶囊，其特征在于所述辅料①中玉米油和浸膏粉的重量配比在1∶1.50至1∶3.0。